Luận văn thạc sĩ về tổng hợp thioamide từ nitroaren lưu huỳnh và hợp chất chứa nhôm

Luận văn thạc sĩ kỹ thuật nghiên cứu kỹ thuật hóa học tổng hợp thioamide từ nitroaren lưu huỳnh và hợp chất chứa nhôm methylene, khảo sát thực trạng, phân tích nguyên nhân, đề

• Tác giả: Phan Tuấn Hào
• Người hướng dẫn: TS. Lê Vũ Hà
• Trường học: Đại học Quốc gia TP. HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học
• Đề tài: Tổng hợp thioamide từ nitroaren, lưu huỳnh và hợp chất chứa nhóm methylene
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• MỤC LỤC
• DANH MỤC HÌNH ẢNH
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Ứng dụng lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ
• 1.2. Lưu huỳnh là tác nhân khử
• 1.3. Lưu huỳnh là tác nhân oxy hóa
• 1.4. Lưu huỳnh là tác chất trong tổng hợp hữu cơ
• 1.5. Lưu huỳnh là chất xúc tác
• 1.6. Phương pháp tổng hợp liên kết thioamide
• 1.7. Giới thiệu về thioamide
• 1.8. Tổng hợp thioamide từ lưu huỳnh
• 1.9. Tổng hợp thioamide bằng cách thio hóa amide
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và thiết bị
• 2.2. Quy trình chung để tổng hợp N-phenylbenzothioamide
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
• 3.2. Ảnh hưởng của base
• 3.3. Ảnh hưởng tỉ lệ tác chất
• 3.4. Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh
• 3.5. Ảnh hưởng của lượng base
• 3.6. Ảnh hưởng của nhiệt độ
• 3.7. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng
• 3.8. Khảo sát tăng quy mô phản ứng
• 3.9. Phản ứng của các dẫn xuất khác nhau của tác chất
• 3.10. Nghiên cứu cơ chế của phản ứng
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về thioamide

Thioamide, còn được gọi là thiourylene hoặc thionamide, là một nhóm hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh, có cấu trúc chung R1-(C=S)-NR2R3. Đây là cấu trúc phổ biến trong các hợp chất có hoạt tính sinh học, dược phẩm, và thuốc bảo vệ thực vật. Các hợp chất thioamide đã thu hút sự quan tâm đáng kể trong lĩnh vực hóa học và hóa dược, nhờ vào ứng dụng của chúng trong điều trị nhiều bệnh lý như cường giáp và ung thư tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp thioamide vẫn còn hạn chế, với một số phương pháp truyền thống như thioacyl hóa và sử dụng tác nhân Lawesson. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới cho thioamide là rất cần thiết để mở rộng ứng dụng của chúng trong hóa học hữu cơ.

II. Tổng hợp thioamide từ nitroaren và lưu huỳnh

Nghiên cứu đã phát triển một phương pháp mới để tổng hợp arylthioamide thông qua phản ứng ghép đôi giữa phenylacetic acid và nitrobenzene trong sự có mặt của lưu huỳnh và một base, mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp. Phương pháp này cho thấy hiệu suất cao, với sản phẩm N-arylbenzothioamide đạt tới 86% khi sử dụng nitrobenzene và phenylacetic acid ở nhiệt độ 120°C trong 16 giờ. Đặc biệt, việc sử dụng các chất phản ứng rẻ tiền và ổn định như nitrobenzene và lưu huỳnh nguyên tố đã tạo ra một hướng đi mới trong tổng hợp thioamide, đồng thời giảm thiểu sự phụ thuộc vào các chất xúc tác độc hại.

III. Khảo sát điều kiện phản ứng

Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của nhiều yếu tố đến quá trình hình thành sản phẩm thioamide, bao gồm loại base, tỉ lệ tác chất, và nhiệt độ. Kết quả cho thấy rằng việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng có thể cải thiện đáng kể hiệu suất sản phẩm. Cụ thể, việc sử dụng base thích hợp và điều chỉnh tỉ lệ giữa nitrobenzene và phenylacetic acid là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao nhất. Điều này không chỉ có ý nghĩa trong việc cải thiện quy trình tổng hợp mà còn mở ra cơ hội cho việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng.

IV. Đánh giá khả năng ứng dụng

Phương pháp tổng hợp thioamide mới này không chỉ hiệu quả mà còn có tiềm năng ứng dụng cao trong lĩnh vực tổng hợp dược phẩm và các hợp chất sinh học. Việc sử dụng các nguyên liệu sẵn có và rẻ tiền làm cho quy trình này trở nên khả thi về mặt kinh tế. Hơn nữa, nghiên cứu cũng đã chứng minh rằng benzyl alcohol có thể được sử dụng như một tác nhân thay thế cho phenylacetic acid, mở rộng khả năng ứng dụng của phương pháp. Điều này cho thấy rằng nghiên cứu có thể đóng góp vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp thân thiện với môi trường và tiết kiệm chi phí trong ngành hóa học.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực kỹ thuật hóa học, tổng hợp thioamide là một chủ đề nghiên cứu quan trọng do thioamide là nhóm hợp chất hữu cơ lưu huỳnh có vai trò thiết yếu trong dược phẩm, thuốc bảo vệ thực vật và các hợp chất sinh học. Theo ước tính, sản lượng lưu huỳnh toàn cầu vượt quá 80 triệu tấn mỗi năm, trong khi nhu cầu sử dụng trong ngành hóa chất chỉ chiếm một phần, dẫn đến dư thừa và các vấn đề môi trường liên quan đến lưu trữ. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp thioamide sử dụng lưu huỳnh nguyên tố không chỉ góp phần tận dụng nguồn nguyên liệu dồi dào mà còn thúc đẩy các quy trình tổng hợp xanh, thân thiện môi trường.

Luận văn tập trung nghiên cứu phương pháp tổng hợp N-arylthioamide thông qua phản ứng ghép đôi giữa nitroarene, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi hữu cơ. Mục tiêu chính là khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, tỉ lệ mol các tác chất, loại và lượng base, cũng như lượng lưu huỳnh đến hiệu suất sản phẩm. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2018-2019, với trọng tâm là tổng hợp và xác định cấu trúc các sản phẩm thioamide bằng các phương pháp phân tích hiện đại như GC-MS, 1H-NMR và 13C-NMR.

Nghiên cứu có ý nghĩa lớn trong việc mở rộng phương pháp tổng hợp thioamide hiệu quả, tiết kiệm chi phí và thân thiện môi trường, đồng thời cung cấp cơ sở khoa học cho ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học. Hiệu suất sản phẩm đạt đến 86% trong điều kiện tối ưu, cho thấy tiềm năng ứng dụng thực tiễn cao của phương pháp này.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Hóa học lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ: Lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng như tác nhân khử, oxy hóa, xúc tác và tác chất trong tổng hợp các liên kết C-S và C=S. Tính ổn định, giá thành thấp và tính thân thiện môi trường của lưu huỳnh là cơ sở cho việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới.

• Cấu trúc và tính chất của thioamide: Thioamide có cấu trúc chung R1-(C=S)-NR2R3, với liên kết đôi C=S đặc trưng, đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính sinh học và dược phẩm. Việc tổng hợp thioamide đòi hỏi các phương pháp hiệu quả để tạo liên kết C=S trong điều kiện thuận lợi.

• Phản ứng ghép đôi và cơ chế oxy hóa-khử: Phản ứng giữa nitroarene và phenylacetic acid trong sự có mặt của lưu huỳnh và base được nghiên cứu dựa trên cơ chế oxy hóa-khử, trong đó nitroarene được khử thành aminoarene trung gian, kết hợp với phenylacetic acid để tạo thành thioamide mà không cần xúc tác kim loại.

Các khái niệm chính bao gồm: phản ứng ghép đôi, cơ chế oxy hóa-khử, vai trò của base trong phản ứng, và ảnh hưởng của nhóm thế trên vòng thơm đến hiệu suất tổng hợp.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu sử dụng các hóa chất chuẩn gồm nitrobenzene, phenylacetic acid, lưu huỳnh nguyên tố, và các base khác nhau như DABCO, K2CO3, N-methylmorpholine. Các sản phẩm được phân tích bằng sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR).

• Phương pháp phân tích: Hiệu suất sản phẩm được xác định bằng sắc ký khí (GC) và xác nhận cấu trúc bằng phổ NMR. Các điều kiện phản ứng được khảo sát biến thiên gồm nhiệt độ (từ 80 đến 140 °C), thời gian (8-24 giờ), tỉ lệ mol các tác chất, lượng lưu huỳnh và loại base.

• Thiết kế thí nghiệm: Phương pháp chọn mẫu là thí nghiệm có kiểm soát biến số, thay đổi từng yếu tố một để đánh giá ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Cỡ mẫu phản ứng chuẩn là 0.5 mmol nitrobenzene với 1.0 mmol phenylacetic acid.

• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 9/2018 đến tháng 6/2019, bao gồm giai đoạn tổng hợp, phân tích sản phẩm, khảo sát điều kiện phản ứng và đề xuất cơ chế.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của loại base: Trong số các base khảo sát, DABCO cho hiệu suất cao nhất với 86% sản phẩm N-phenylbenzothioamide, vượt trội so với các base khác như K2CO3 (65%) và N-methylmorpholine (58%). Điều này cho thấy DABCO có vai trò quan trọng trong việc kích thích phản ứng ghép đôi.

2. Tỉ lệ mol tác chất: Tỉ lệ nitrobenzene:phenylacetic acid = 0.5:1.0 mol cho hiệu suất tối ưu. Khi tăng hoặc giảm tỉ lệ này, hiệu suất giảm xuống còn khoảng 60-70%, cho thấy sự cân bằng mol là yếu tố quyết định trong phản ứng.

3. Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh: Lượng lưu huỳnh sử dụng 2.0 mol tương ứng với nitrobenzene cho hiệu suất cao nhất. Thiếu lưu huỳnh hoặc thừa lưu huỳnh đều làm giảm hiệu suất, do ảnh hưởng đến quá trình oxy hóa-khử và tạo liên kết C=S.

4. Nhiệt độ và thời gian phản ứng: Nhiệt độ 120 °C và thời gian 16 giờ là điều kiện tối ưu, với hiệu suất 86%. Nhiệt độ thấp hơn 100 °C hoặc thời gian dưới 12 giờ làm giảm hiệu suất xuống dưới 50%, trong khi nhiệt độ cao hơn 130 °C không cải thiện đáng kể hiệu suất.

5. Mở rộng phạm vi tác chất: Các dẫn xuất khác của phenylacetic acid và nitrobenzene được thử nghiệm cho hiệu suất từ 28% đến 86%, chứng tỏ phương pháp có tính linh hoạt và khả năng ứng dụng rộng rãi.

Thảo luận kết quả

Kết quả cho thấy phương pháp tổng hợp thioamide từ nitroarene, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố trong điều kiện không dung môi và không xúc tác kim loại là khả thi và hiệu quả. Việc sử dụng DABCO làm base không chỉ tăng hiệu suất mà còn giúp phản ứng diễn ra trong điều kiện nhẹ nhàng hơn. So với các nghiên cứu trước đây sử dụng benzaldehyde và aniline, phương pháp này sử dụng nitrobenzene ổn định và rẻ tiền hơn, đồng thời tránh được vấn đề oxy hóa nhanh của benzaldehyde.

Phân tích cơ chế phản ứng cho thấy nitrobenzene được khử thành aminoarene trung gian nhờ lưu huỳnh và base, sau đó kết hợp với phenylacetic acid để tạo thành thioamide. Cơ chế này được minh họa qua các bước oxy hóa-khử và ghép đôi, có thể trình bày qua sơ đồ phản ứng hoặc bảng so sánh hiệu suất dưới các điều kiện khác nhau.

So sánh với các phương pháp truyền thống sử dụng tác nhân Lawesson hoặc P2S5, phương pháp mới không cần sử dụng các chất độc hại, giảm chi phí và thân thiện môi trường hơn. Ngoài ra, việc mở rộng sử dụng benzyl alcohol thay thế phenylacetic acid cũng cho thấy tiềm năng ứng dụng trong tổng hợp thioamide.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng quy mô lớn: Đề xuất thực hiện phản ứng ở quy mô gram trở lên trong vòng 12-16 tháng, tập trung vào kiểm soát nhiệt độ và tỉ lệ mol để duy trì hiệu suất trên 80%. Chủ thể thực hiện là các phòng thí nghiệm nghiên cứu và doanh nghiệp sản xuất hóa chất.

2. Phát triển các dẫn xuất thioamide đa dạng: Khuyến nghị mở rộng nghiên cứu với các dẫn xuất nitroarene và phenylacetic acid có nhóm thế khác nhau nhằm tạo ra thư viện sản phẩm thioamide có hoạt tính sinh học cao trong vòng 18 tháng.

3. Ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm: Đề xuất phối hợp với các trung tâm nghiên cứu dược phẩm để thử nghiệm các sản phẩm thioamide tổng hợp trong các quy trình tổng hợp thuốc, nhằm nâng cao hiệu quả và giảm chi phí sản xuất trong 2 năm tới.

4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết: Khuyến nghị sử dụng các kỹ thuật phân tích hiện đại như phổ quang thời gian thực, phổ NMR động để làm rõ cơ chế oxy hóa-khử và các bước trung gian trong phản ứng, giúp tối ưu hóa quy trình trong vòng 12 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và hóa dược: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp thioamide mới, giúp các nhà nghiên cứu phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học và dược phẩm.

2. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và dược phẩm: Các công ty có thể áp dụng quy trình tổng hợp thioamide hiệu quả, tiết kiệm chi phí và thân thiện môi trường để nâng cao năng lực sản xuất.

3. Giảng viên và sinh viên ngành kỹ thuật hóa học: Tài liệu là nguồn tham khảo quý giá cho việc giảng dạy và nghiên cứu về tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là các phản ứng liên quan đến lưu huỳnh và thioamide.

4. Chuyên gia phát triển công nghệ xanh và bền vững: Phương pháp không sử dụng xúc tác kim loại và dung môi hữu cơ phù hợp với xu hướng phát triển công nghệ xanh, giúp giảm thiểu tác động môi trường trong sản xuất hóa chất.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp tổng hợp thioamide này có ưu điểm gì so với phương pháp truyền thống?
   Phương pháp sử dụng nitrobenzene, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố không cần xúc tác kim loại và dung môi hữu cơ, giúp giảm chi phí, tăng tính thân thiện môi trường và đạt hiệu suất lên đến 86%.

2. Tại sao DABCO được chọn làm base tối ưu trong phản ứng?
   DABCO kích thích phản ứng ghép đôi hiệu quả hơn các base khác nhờ tính bazơ mạnh và khả năng ổn định các trung gian phản ứng, giúp tăng hiệu suất sản phẩm.

3. Phản ứng có thể tiến hành ở quy mô lớn không?
   Nghiên cứu đã khảo sát mở rộng quy mô phản ứng và cho thấy hiệu suất sản phẩm vẫn duy trì tốt, do đó có thể áp dụng quy mô công nghiệp với điều kiện kiểm soát phù hợp.

4. Có thể sử dụng các dẫn xuất khác của nitroarene và phenylacetic acid không?
   Có, các dẫn xuất khác đã được thử nghiệm với hiệu suất từ 28% đến 86%, cho thấy phương pháp có tính linh hoạt và khả năng ứng dụng rộng rãi.

5. Cơ chế phản ứng tổng hợp thioamide được đề xuất như thế nào?
   Cơ chế bao gồm quá trình khử nitroarene thành aminoarene trung gian bởi lưu huỳnh và base, sau đó ghép đôi với phenylacetic acid tạo thành thioamide, không cần xúc tác kim loại và dung môi hữu cơ.

Kết luận

• Phương pháp tổng hợp N-arylthioamide từ nitroarene, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố được phát triển thành công với hiệu suất tối đa 86%.
• Sử dụng DABCO làm base và điều kiện không dung môi, không xúc tác kim loại giúp quy trình thân thiện môi trường và tiết kiệm chi phí.
• Phương pháp có tính linh hoạt cao, áp dụng được cho nhiều dẫn xuất khác nhau của nitroarene và phenylacetic acid.
• Cơ chế phản ứng được đề xuất dựa trên quá trình oxy hóa-khử và ghép đôi, mở ra hướng nghiên cứu sâu hơn về các phản ứng liên quan đến lưu huỳnh.
• Đề xuất tiếp tục tối ưu hóa quy trình, mở rộng ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm và nghiên cứu cơ chế chi tiết trong các bước tiếp theo.

Luận văn này là tài liệu tham khảo quan trọng cho các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và hóa dược, đồng thời góp phần phát triển các quy trình tổng hợp xanh, bền vững. Để ứng dụng rộng rãi hơn, các bước tiếp theo nên tập trung vào mở rộng quy mô sản xuất và đánh giá hoạt tính sinh học của các sản phẩm thioamide.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Ứng dụng lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ Lưu huỳnh là một trong những nguyên tố được biết đến và sử dụng từ hàng ngàn năm qua. Lưu huỳnh là nguyên tố phổ biến thứ 5 trên Trái đất. Năm 1880, nguồn lưu huỳnh tự nhiên dồi dào được phát hiện từ dưới lòng đất của núi lửa Sicily.

Đến năm 1891, từ các phát minh của Frasch đã nghiên cứu đề ra quy trình khai thác lưu huỳnh tự nhiên với số lượng lớn và quy mô công nghiệp. [13] Sau nhiều kiểm tra đánh giá độ tinh khiết, lưu huỳnh có độ tinh khiết cao đã được sản xuất rộng rãi và sử dụng phổ biến trên thị trường. Sản lượng lưu huỳnh trên thế giới năm 2011 lên đến 69 triệu tấn, với sự đóng góp của hơn 15 quốc gia. [14] Năm 2014, Trung Quốc là nước đã nhập khoảng 10.2 triệu tấn lưu huỳnh phần lớn sử dụng trong sản xuất phân lân.

Qua đó, có thể thấy sản lượng và khả năng tiêu thụ của lưu huỳnh ngày càng tăng qua các năm. Với các quy định mới nhằm giảm hàm lượng lưu huỳnh trong nhiên liệu hóa thạch, lưu huỳnh nguyên tố trở thành một sản phẩm phụ lãng phí của ngành công nghiệp lọc dầu và khí đốt. Do đó, sản lượng toàn cầu hàng năm của nguyên tố này vượt quá 80 triệu tấn và vượt quá nhu cầu của ngành công nghiệp hóa chất. Việc lưu trữ quy mô lớn trong thời gian dài gây ra các vấn đề về môi trường (nguy cơ cháy nổ và ô nhiễm không khí, nước và đất bị chua).

Trong bối cảnh này, việc sử dụng lưu huỳnh cho các mục đích hữu ích khác có thể là một giải pháp xanh tuyệt vời. [15] Lưu huỳnh được ứng dụng nhiều trong các lĩnh vực khác nhau như: y dược, y học, nông nghiệp, công nghiệp, mỹ phẩm,… và được dùng làm nguồn nguyên liệu quan trọng trong lĩnh vực hóa học như hóa hữu cơ, hóa vô cơ, và hóa học polymer. [16] Trong công nghiệp sản xuất hóa chất lưu huỳnh được sử dụng phổ biến để tạo các sản phẩm như: acid sulfuric, cao su lưu hóa, thuốc diệt nấm, phân lân, thuốc nổ. [14] Chính nhờ những ứng dụng và sản lượng lớn như vậy việc nghiên cứu để mở rộng thêm khả năng ứng dụng 6 của lưu huỳnh là hết sức cần thiết hiện nay.

Gần đây, lưu huỳnh là nguyên tố đã được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ dựa trên các đặc tính và khả năng phản ứng mới của nó. Do đó, nhiều nhà khoa học đã tiến hành sử dụng lưu huỳnh có thể làm chất xúc tác, chất khử, chất oxy hóa trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ. Trong những năm gần đây, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố để xây dựng các liên kết carbon-lưu huỳnh (C-S, C=S) đã thu hút sự chú ý lớn trong tổng hợp hữu cơ, vì tính độc hại thấp, ổn định trong điều kiện môi trường, dễ xử lý, sẵn sàng, không bay hơi, thiếu mùi và giá thấp. Lưu huỳnh nguyên tố có thể được sử dụng như một chất oxy hóa, chất khử, chất xúc tác và khối xây dựng nguyên tố.

Lưu huỳnh là tác nhân khử Ryu và cộng sự đã công bố rằng một số dẫn xuất của hợp chất nitrobenzene bị khử bởi nguyên tố lưu huỳnh trong dung dịch ammonia và trong amine tạo thành các dẫn xuất của aniline tương ứng (Hình 1. [18] Tuy nhiên, việc đưa các nhóm thế vào vòng benzene hoặc do ảnh hưởng của của amine đã làm thay đổi cơ chế của phản ứng này. Điển hình như 4-nitrotoluene và 4-cyanonitrobenzene khi bị khử bởi lưu huỳnh trong dung dịch ammonia không chỉ tạo ra các sản phẩm khử tương ứng mà còn 4,4- dicyanodiphenyl disulfide và 4-cyanoaniline. 4,4-dicyanodiphenyl disulfide được tạo thành là do sự thay thế của nhóm nitro bằng một tác nhân ái nhân sulfenyl, còn 4- cyanoaniline do quá trình khử nhóm nitro và quá trình oxy hóa ammono của nhóm methyl diễn ra đồng thời.

Laughlin và cộng sự đề ra một phương pháp mới để khử các nitrobenzene thành các aniline bằng cách sử dụng lưu huỳnh và base (Hình 1. Phương pháp này nhằm tránh việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp làm xúc tác, giảm việc sử dụng [H] trong quá trình chuyển đổi và tạo thành aniline với hiệu suất trung bình và cao. Phản ứng giữa hợp chất nitrobenzene với lưu huỳnh trong dung dịch ammonia. Phản ứng giữa hợp chất nitrobenzene với lưu huỳnh và base.

Feroci và cộng sự đã cho thấy lưu huỳnh được hoạt hóa bằng anion cyanonethyl. [20] Lưu huỳnh hoạt hóa sẽ tham gia phản ứng với 2-(4-phenylcyclohexylidene)- malononitrile và tạo thành sản phẩm 2-aminothiophene với hiệu suất cao 85% (Hình 1. Phản ứng giữa 2-(4-phenylcyclohexylidene)malononitrile và lưu huỳnh đã hoạt hóa. Phản ứng giữa alkyne, amine và lưu huỳnh.

Nguyen và cộng sự đã tìm kiếm một phương pháp mới để tạo thành thioamide từ alkyne, lưu huỳnh, amine (Hình 1. Cụ thể, là phản ứng giữa phenylacetylene, 2- phenethylamine, và lưu huỳnh. Phản ứng cho hiệu suất cao ngay ở nhiệt độ thấp 60 oC đến 100 oC, và một lượng nhỏ pyridine có vai trò như là dung môi hòa tan giúp cho phản ứng chuyển hóa dễ dàng hơn. Lưu huỳnh là tác nhân oxy hóa Shibahara và cộng sự đã báo cáo rằng quá trình oxy hóa ngưng tụ-đóng vòng giữa các aldehyde thơm và aryl-2-pyridylmethylamine.

Phản ứng của aldehyde thơm với aryl-2-pyridylmethylamine. Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ 2-chloronitrobenzene, lưu huỳnh và các benzylamine. Tong và cộng sự đề xuất một quy trình tổng hợp benzothiazole từ 2- chloronitrobenzene, lưu huỳnh và các benzylamine (Hình 1.6) trong điều kiện không dung môi, không xúc tác, không có các tác nhân khử, oxy hóa bên ngoài tác động vào. [23] Gốc methylene của benzylamine dễ bị oxy hóa bởi lưu huỳnh, cùng với đó kết hợp với 2-chloronitrobenzene tạo thành một số hợp chất dị vòng quan trọng.

Li và cộng sự đề ra một quy trình oxy hóa mới của 2-aminothiophene và arylacetylene hoặc styrene để tổng hợp 2-alkylbenzothiazole và 2-acylbenzothiazole 10 (Hình 1. [24] Trong vài thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu đã có những tiến bộ to lớn trong tổng hợp 2-benzothiazole và các dẫn xuất của nó. Bao và Yu trong báo cáo của mình để tạo thành 2-benzothiazole từ 2-aminothiophenol và β-ketone với chất xúc tác là acid Bronsted trong điều kiện phản ứng nhẹ. [25] Tuy nhiên phương pháp này đòi hỏi chất oxy hóa mạnh hoặc nhiệt độ cao khi sử dụng 2-aminothiophenol làm chất phản ứng, làm ảnh hưởng đến khả năng chịu đựng của các nhóm chức.

Do đó, quy trình mà Li và cộng sự đề ra cho thấy khả năng ứng dụng cao trong quá trình tổng hợp 2- alkylbenzothiazole và 2-acylbenzothiazole (dẫn xuất của 2-benzothiazole) trong điều kiện không có kim loại và lưu huỳnh được sử dụng làm chất oxy hóa để thúc đẩy quá trình phản ứng trong điều kiện nhẹ. Phản ứng tạo thành 2-alkylbenzothiazole và 2-acylbenzothiazole từ của 2- aminothiophene và arylacetylene hoặc styrene. Cùng năm, Wang và cộng sự đã đưa ra một cách tiếp cận mới không sử dụng kim loại chuyển tiếp làm chất xúc tác để tạo thành các dẫn xuất của 2-benzothiazole. [26] Quá trình ngưng tụ oxy hóa khử diễn ra khi sử dụng lưu huỳnh như là chất oxy hóa cùng với benzyl chloride và o-chloronitrobezene.

Phản ứng này tạo ra các dẫn xuất 2- benzothiazole với hiệu suất cao và tạo thành được 24 dẫn xuất của 2-benzothiazole (Hình 1. Phản ứng tổng hợp 2-benzothiazole từ benzyl chloride và o- chloronitrobezene. Phản ứng giữa o-aminophenol và ketone được tiến hành ở 80 oC tạo thành các dẫn xuất 2-alkylbenzoxazole. Cùng năm đó, Nguyen và cộng sự cũng báo cáo quy trình tổng hợp các dẫn xuất 2- alkylbenzoxazole trong điều kiện phản ứng tương đối êm dịu (Hình 1.

[27] N- methylpiperidine và lưu huỳnh được sử dụng làm chất oxy hóa trong việc thúc đẩy quá trình oxy hóa trật tự giữa o-aminophenol và ketone. Trong quá trình nghiên cứu Nguyen đã nhận định lưu huỳnh là một nguyên tố tuyệt vời và linh hoạt để tham gia các phản ứng tổng hợp hữu cơ. Một ví dụ điển hình phenylthioacetamide thu được acetophenone được đun nóng trong dung dịch ammonium sufide có chứa lưu huỳnh ví dụ này thường được gọi là tác nhân Willgerodt. [28] Sự phát triển thêm của phản ứng này bao gồm việc sử dụng các base nitơ khác như morpholine/piperidine thay vì ammonia và cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và phạm vi rộng hơn.

Trong phản ứng này, nếu các các tác nhân ái nhân khác nhau có mặt trong môi trường phản ứng, các thioamide chính sẽ tiếp tục biến đổi thành sản phẩm không chứa lưu huỳnh thông qua phản ứng chuyển hóa. Tuy nhiên, quá trình thứ hai đòi hỏi năng lượng hoạt hóa cao, dẫn đến nhiệt độ phản 12 ứng cao. Trong trường hợp xảy ra tấn công theo cơ chế ái nhân hai lần, sản phẩm không chứa lưu huỳnh sẽ thu được và phản ứng toàn cục tạo thành một chiến lược mới của C- H hoạt hóa với việc tổ chức lại đồng thời các mức độ oxy hóa của chuỗi carbon. Năm 2017, trong báo cáo của mình Nguyen đã trình bày về việc sử dụng tác nhân ái nhân tấn công hai lần được thực hiện tốt nhất với bisnucleophile để giảm năng lượng cần thiết của bước khử lưu huỳnh và phản ứng giữa o-aminophenol và ketone được tiến hành ở 80 oC tạo thành các dẫn xuất 2-alkylbenzoxazole.

Phản ứng trime hóa tạo thành pyrrole từ arylacetonitrile. 2-benzoxazole được tạo thành từ 2-aminophenol với aldehyde. Nguyen và cộng sự trong một nghiên cứu khác đã đưa ra một phản ứng trime hóa mới (Hình 1.10) có sử dụng lưu huỳnh làm chất oxy hóa trong quá trình hình thành nên các pyrrole từ arylacetonitrile với dung môi là DMSO và xúc tác là DABCO. [15] Hàng loạt dẫn xuất của pyrrole được tạo thành với hiệu suất cao, cấu hình ổn định.

Gần đây, Nguyen và cộng sự đã sử dụng lưu huỳnh làm chất oxy hóa trong quá trình oxy hóa và ngưng tụ của 2-aminophenol với aldehyde để tạo thành các dẫn xuất 2- 13 benzoxazole (Hình 1. [29] Phản ứng có sử dụng thêm Na2S.5H2O làm chất xúc tác và DMSO làm dung môi của phản ứng. Phản ứng này so với việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa thì phương pháp này có ưu điểm hơn là đơn giản hạn chế được khả năng bị dồn nén áp suất trong quá trình phản ứng. Cùng năm đó, Nguyen và cộng sự đề ra quá trình điều chế trực tiếp 2,5- diformylfuran (DFF) từ glucose hoặc fructose với các tác nhân như lantan (III) triflate, lưu huỳnh, dimethyl sulfoxide (DMSO) (Hình 1.

Phản ứng chuyển hóa trực tiếp của glucose hoặc frutose thành tiếp 2,5- diformylfuran. Phương pháp này tạo ra DFF với hàm lượng cao quá trình khử nước/oxy hóa chỉ diễn ra bằng một phản ứng duy nhất. Quá trình này cho thấy khả năng ứng dụng cao trong việc sản xuất DFF quy mô lớn do phương pháp tiến hành đơn giản và thân thiện với môi trường.