MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Hóa học dị vòng là một lĩnh vực rất quan trọng của hóa học hữu cơ. Hiện nay sự gia tăng số lượng hợp chất hữu cơ chủ yếu do các hợp chất chứa dị vòng. Nghiên cứu các hợp chất dị vòng tổng hợp từ các hợp chất có trong tinh dầu thực vật là hướng nghiên cứu mới và lí thú đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm.
Những hợp chất dị vòng này vừa có một phần cấu trúc riêng biệt của hợp chất thiên nhiên vừa có một phần cấu trúc mới nên có thể có hoạt tính sinh học cao, do đó hy vọng tìm được những hợp chất có ứng dụng trong y dược. Các hợp chất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole-2-oxide) có đặc tính giải phóng NO khi vào cơ thể nên gây tác dụng đối với hệ thống thần kinh điều khiển co dãn mạch máu có triển vọng trong điều trị bệnh tim mạch đang được quan tâm nghiên cứu [55], [105]. Hiện nay việc một số hoạt chất giải phóng NO gồm hợp phần đồng vòng hay dị vòng gắn với vòng furoxan đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng như NO- aspirin [60], NO-steroid [104] và NO-ursodeoxycholic acid [58]. Hợp chất chứa dị vòng quinoline có phổ hoạt tính sinh học khá rộng.
Nhiều hợp chất quinoline được ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, thuốc trị sốt rét [57], một số dẫn chất khác được ứng dụng làm thuốc chống lao phổi [40], [91]. Ngoài ra, các hợp chất quinoline còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích dùng phân tích kim loại bằng phương pháp trắc quang [37], phương pháp huỳnh quang [68]. Các hợp chất quinazoline và quinazolinone rất được chú trọng trong y dược do hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Nhiều hợp chất loại quinazoline và quinazolinone có hoạt tính hạ huyết áp [16], kháng khuẩn và gây độc tế bào [69], kháng ung thư nhờ tác dụng ức chế đối với thymidylate synthase, poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP) và thyrosine kinase [53].
Hiện nay, một số thuốc chống tăng huyết áp như (1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbonyl)- piperazine monomethanessulfonate với tên biệt dược doxazosine mesylate); thuốc chống béo phì như ((RS)-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1- yl]-quinazolin-4-amine tên biệt dược là terazosine) hay thuốc hạ huyết áp như (2-[4- (2-furoyl)piperazin-1-yl]-6,7-dime thoxyquinazolin-4-amine với tên biệt dược là prazosin). có cấu trúc quinazoline đã được đưa ra thị trường [14], [98], [100]. Các hợp chất dị vòng loại furoxan, quinoline, quinazoline trước đây hầu như được tổng hợp từ sản phẩm của công nghiệp hóa chất, chủ yếu từ công nghệ hóa dầu. luan an 2 Việc tổng hợp chúng từ nguồn tinh dầu thực vật, nguồn nguyên liệu tái tạo được là phù hợp với xu hướng của hóa học xanh.
Hướng nghiên cứu này hiện tại còn ít được chú ý, những công trình nghiên cứu hợp chất dị vòng tổng hợp từ nguồn tinh dầu thực vật còn tương đối ít. Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu ”. Mục đích, nhiệm vụ của luận án - Mục đích: Nghiên cứu, tổng hợp cấu trúc và chuyển hóa một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác. - Nhiệm vụ: + Xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu tổng hợp một số chất chìa khóa + Chuyển hóa các chất chìa khóa tổng hợp được thành các dãy hợp chất mới + Nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được.
+ Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và độc tính tế bào nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu - Đối tượng: Một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ olefin nguồn gốc thực vật. - Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất, đặc biệt tính chất phổ, thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài - Đã mở ra hướng tổng hợp một số dãy hợp chất dị vòng theo nguyên tắc của hóa học xanh nhờ tổng hợp được các chất chìa khóa từ eugenol.
- Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR, MS của các hợp chất dị vòng phức tạp phục vụ cho nghiên cứu khoa học và giảng dạy hóa học. - Một vài hợp chất quinazoline tổng hợp được thể hiện độc tính tế bào cao. Cấu trúc của chúng giúp định hướng cho việc tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính cao hơn. luan an 3 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.
DỊ VÒNG FUROXAN 1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan trên thế giới Các dẫn xuất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole 2-oxide) hiện nay đang được nhiều nhà khoa học quan tâm vì phổ hoạt tính sinh học rộng của chúng. Do đó, các phương pháp tổng hợp và chuyển hóa dị vòng này cũng trở nên phong phú và đa dạng. Một trong những phương pháp cổ điển và phổ biến nhất là phương pháp tạo vòng furoxan từ alkene.
Sheremetev và nhóm nghiên cứu đã tổng hợp dị vòng furoxan theo nhiều phương pháp khác nhau. Đầu tiên là cộng N2O3 vào các alkene 1 tạo nitro oxime 2 rồi tách nước tạo furoxan 3. Nhóm tác giả cũng chuyển hóa ester không no 4 thành furoxan 5 chứa 2 nhóm ester [101]. Tổng hợp dị vòng furoxan 3, 5 từ alkene Từ aldehyde, acid không no các tác giả Mu đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng furoxan 7, 8, 9 [88]; tác giả Cotelle tổng hợp hợp chất 11[35].
Tổng hợp dị vòng furoxan từ aldehyde, acid không no Năm 2016, Fernandes và cộng sự đã tổng hợp hợp chất chứa dị vòng furoxan 13, 17 và chuyển hóa được các dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan 14, 15, 18, 19 từ methacrylic acid và styrene [56]. Tổng hợp dị vòng furoxan từ methacrylic acid Sơ đồ 1. Tổng hợp dị vòng furoxan từ styrene Từ alkene 20, Dutra và cộng sự đã tổng hợp được hợp chất chứa dị vòng furoxan 21 và chuyển hóa hợp chất này được các dẫn xuất 22, 23 [48]. Tổng hợp dị vòng furoxan từ alkene chứa vòng thơm Serafim và cộng sự cũng đã tổng hợp dị vòng furoxan 25 từ aldehyde không no 24 và chuyển hóa thu được dãy hợp chất 26 [99].
Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ aldehyde không no luan an 5 Phương pháp tổng hợp dị vòng furoxan bằng phản ứng oxi hóa 1,2-dioxime cũng được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Đầu tiên là Godovikova và các cộng sự tổng hợp được vòng furoxan 27 bằng cách cho glyoxime tác dụng với N2O4 trong dung môi CH2Cl2 ở 35 - 38 oC [61]. Cũng xuất phát từ glyoxime, Konstantinova và cộng sự đã tổng hợp được hợp chất bis[1,2,5]oxadiazole di-N-oxide [73]. Đầu tiên là cho dichloro-glyoxime 28 tác dụng với Na2S/H2SO4 thu được hợp chất 1,4-dithiane-2,3,5,6-tetrone tetraoxime 29 sau đó oxi hóa hợp chất 29 bằng HNO3 thu được hỗn hợp hai đồng phân 30a, 30b thuộc loại bis[1,2,5]oxadiazole di-N-oxide.
Tổng hợp dị vòng furoxan từ glyoxime Ngoài hai phương pháp thông dụng trên, nhiều tác giả còn tổng hợp vòng furoxan từ nitrile oxide hoặc đề hidrat hóa α-nitro ketoxime. Tác giả Crosby và cộng sự cũng đã tiến hành tổng hợp furoxan 32 từ α-nitro ketoxime 31 với xúc tác SO3 trong DMF [36]. Một phương pháp hiệu quả và chọn lọc tổng hợp 3-alkyl-4-arylfuroxan 34 từ α-nitro ketoxime 33 được Zhao và cộng sự đề xuất năm 2015 thông qua quá trình sulfonyl hóa [116]. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam Với phổ hoạt tính sinh học rộng, các hợp chất furoxan không chỉ thu hút sự chú ý của các nhà khoa học trên thế giới mà còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học trong nước.
Đặc biệt, việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng furoxan xuất phát từ tinh dầu thực vật được nghiên cứu nhiều. Từ eugenol trong tinh dầu hương nhu nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh đã tổng hợp chất furoxan 35 theo sơ đồ 1.8 được công bố ở công trình [44]. Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol Nitro hóa hợp chất furoxan 35 bằng nitric acid trong sulfuric acid thu được hỗn hợp đẳng phân tử của hai hợp chất dinitro 36 và 37. Khi thực hiện nitro hóa trong acetic acid đã thu được dẫn xuất mononitro 38.
Vị trí của các nhóm nitro ở các hợp chất 36, 37 đã được nhóm nghiên cứu xác định nhờ phổ 1H NMR và phổ HMBC. Hợp chất 39 đã được nhóm nghiên cứu sử dụng làm chất chìa khóa chuyển hóa thành các dãy hợp chất 40, 41, 42 trong các công trình [7] và [44]. Tổng hợp các dãy hợp chất azo, azomethine và amide luan an 7 Ngoài ra, nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh còn tổng hợp và chuyển hóa hợp chất furoxan từ anethole trong tinh dầu hồi. Vì anethole chiếm gần 90% khối lượng trong tinh dầu hồi nên được dùng trực tiếp để điều chế hợp chất 43 và sau đó tạo ra các hợp chất nitro và amino 44, 45.
Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ anethole Hợp chất 45 được dùng làm chất chìa khóa cho việc tổng hợp các dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan. Nhóm nghiên cứu cũng đã acetyl hóa chất chìa khóa 45 bằng chloride acid hoặc anhydride đã thu được dãy các amide [45]. Trong các công trình [9] và [46] nhóm nghiên cứu đã khảo sát các phản ứng với các tác nhân trong các điều kiện khử khác nhau và tìm được phương pháp thuận lợi khử muối diazonium thành hydrazine. Một số dãy hợp chất chứa dị vòng 1,2,5-oxadiazole cũng đã được nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh tổng hợp từ safrole trong tinh dầu xá xị như các hợp chất 46, 47, 48 theo sơ đồ 1.
Hợp chất 48 được sử dụng làm chất chìa khóa để tổng hợp nhiều dãy hợp chất azo, azomethine, hydrazine, hydrazone chứa dị vòng furoxan [5], [6], [10] và [47]. Tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ safrole luan an 8 1. Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng furoxan Với phổ hoạt tính sinh học rộng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống các tế bào ung thư. các dẫn xuất của furoxan từ lâu đã luôn được các nhà khoa học chú ý.
Ngoài ra các hợp chất chứa dị vòng furoxan còn có tính chất đặc biệt là khả năng giải phóng NO trong điều kiện sinh lí giống nitroglycerol và nitroprusside sodium. Ferioli và cộng sự cho thấy dung dịch 0,1 mM của một dãy dẫn xuất furoxan trong đệm phosphate pH=7,4 (pH của máu đông mạch) không tự giải phóng NO. Tuy nhiên, khi cho thêm 5 mM L-cysteine thấy NO được giải phóng, sau đó NO kích thích hoạt động của enzyme cyclase guanylate.