CHƯƠNG 1. Phản ứng ghép đôi chéo dehydro hoá (CDC) giữa liên kết C(sp3) – H kế cận dị tố và liên kết C(sp2) – H Sự tạo thành liên kết C – C là một chuyển hoá quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, nhằm kéo dài mạch carbon của các khung hợp chất hữu cơ [1]. Các phương pháp truyền thống có thể kể đến như phản ứng cộng ái nhân, thế ái nhân, phản ứng Friedel – Crafts, phản ứng chuyển vị Cope… [2] Những phương pháp này đã được ứng dụng để phát triển nhiều chiến lược tổng hợp các hợp chất mang hoạt tính sinh học. Tuy nhiên, quá trình phát triển của những phương pháp này nhìn chung còn chậm và có nhiều hạn chế, như sử dụng những tiền chất đắt tiền và độc hại, cũng như các xúc tác dựa trên các kim loại quý.
Do đó, hướng nghiên cứu sử dụng những xúc tác dựa trên những kim loại phổ biến luôn được quan tâm và đánh giá cao. Gần đây, những phản ứng ghép chéo C – C dựa trên những xúc tác tâm Cu, Co, hay Fe dần trở nên thông dụng và trở thành một công cụ hữu hiệu để thiết kế nên những chiến lược tổng hợp các hợp chất thuốc [1, 3-5]. Một số hợp chất có ứng dụng sinh học mang liên kết C – C [5-7] Cơ sở ban đầu của các phản ứng ghép đôi chéo được xúc tác bởi kim loại chuyển tiếp dựa trên sự ghép cặp của hợp chất có tính ái nhân (nucleophile) và hợp chất có tính ái điện tử (electrophile), được tổng hợp từ trước thông qua chuyển hoá liên kết C – H trơ của hydrocarbon tương ứng thành liên kết C – M hoặc C – X (M = kim loại, X = halogen hoặc giả halogen) hoạt động hơn [1-2]. Nhằm đáp ứng nhu cầu về hoá học xanh và hoá học bền vững, việc phát triển các con đường tổng hợp có hiệu quả cao cũng như giảm chi phí nguyên tử, chi phí bước phản ứng đang nhận được nhiều sự quan tâm [1-2, 8-9].
Từ đó, khái niệm “phản ứng ghép đôi chéo dehydro hoá” (phản ứng CDC), được phát triển bởi Li và cộng sự [10], đã được giới thiệu là một phương pháp có thể thoả mãn các yêu cầu về mặt hoá học xanh. Phản ứng CDC sử dụng trực tiếp các liên kết C – H để hình thành liên kết C – C mà không cần trải qua các bước tiền chuyển hoá [2, 11], qua đó giảm thiểu số bước tổng hợp và theo đó là giảm thiểu các chi phí về nguyên liệu, vận 2 hành phản ứng và phân tách sản phẩm, cũng như hạn chế lượng chất thải sinh ra [9, 11]. Bên cạnh đó, phản ứng CDC có hiệu suất nguyên tử cao do chỉ sinh ra sản phẩm phụ là một đương lượng phân tử hydrogen [2], tuy nhiên khi đó một chất oxy hoá cần được sử dụng để thu nhận các nguyên tử H và làm cho quá trình trung hoà về điện tích [9, 12]. Một số chất oxy hoá thường gặp trong các phương pháp CDC bao gồm các hợp chất peroxide vô cơ (K2S2O8, H2O2) hoặc hữu cơ (tert-butyl hydroperoxide – TBHP, di-tert- butyl peroxide – DTBP.), các muối kim loại (Cu(II), Ag(I).), hoặc thậm chí là oxygen phân tử (O2) [13].
Các nỗ lực ứng dụng phản ứng CDC vào tổng hợp hữu cơ tập trung giải quyết các trở ngại liên quan đến hoạt hoá liên kết C – H thường trơ về mặt phản ứng, chọn lọc chính xác liên kết C – H để hoạt hoá, và hạn chế phản ứng tự ghép đôi của các tác chất [9, 12]. Một trường hợp đã được nghiên cứu là quá trình ghép đôi chọn lọc giữa liên kết C(sp3) – H ở vị trí α của dị tố oxygen hoặc nitrogen (trong các phân tử ether, amine hoặc amide) với liên kết C(sp2) – H thường thấy ở alkene hoặc arene. Phản ứng ghép đôi C(sp3) – H/C(sp2) – H này có thể được mở rộng để xây dựng các cấu trúc hữu cơ phức tạp được tìm thấy trong các hợp chất tự nhiên, hợp chất có hoạt tính sinh học, dược học, được ứng dụng trong nông nghiệp [14-16]. Liên kết C(sp3) – H có mặt ở rộng khắp các hợp chất hữu cơ, tuy nhiên nó thường được xem là trơ về mặt hoá học, vì thế việc hoạt hoá liên kết này để ghép đôi là thách thức với các nhà nghiên cứu.
Trong khi đó, liên kết C(sp3) – H kế cận dị tố (A, Hình 1.2) có năng lượng phân ly tương đối yếu, dễ dàng bị cắt đứt sinh ra gốc tự do ở nguyên tử carbon α (B) trong điều kiện oxy hoá [15, 17]. Do đó, nhiều phương pháp ghép đôi liên kết C(sp3) – H cạnh dị tố để hình thành liên kết C – C đã được kiểm chứng là xảy ra theo cơ chế gốc tự do [15]. Gốc tự do B có khả năng phản ứng với cả alkene giàu điện tử [17] lẫn nghèo điện tử [18] để tạo thành các sản phẩm ghép đôi có cấu trúc đa dạng. Bên cạnh đó, gốc tự do B có thể trải qua một bước oxy hoá nữa để chuyển hoá thành cation C mang tính ái điện tử, khi đó một alkene đóng vai trò là tác nhân ái nhân có thể tấn công vào C hoàn thiện sản phẩm ghép đôi [19].
Các con đường phản ứng ghép đôi liên kết C(sp3) – H kế cận dị tố và liên kết C(sp2) – H Ứng dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và chất oxy hoá vào các phản ứng CDC đã trở thành một hướng phát triển mạnh mẽ. Cụ thể, các kim loại chuyển tiếp chu kỳ 4, đáng kể là đồng, sắt, cobalt (Cu, Fe, Co), nhận được nhiều sự chú ý do có sẵn và rẻ tiền, cũng như thích hợp cho các quá trình oxy hoá – khử nhờ khả năng chuyển giữa các trạng thái oxy hoá khác nhau [4, 20]. Một số nghiên cứu về phản ứng CDC giữa liên kết C(sp3) – H kế cận dị tố và liên kết C(sp2) – H được giới thiệu sau đây. Phản ứng theo cơ chế cation ghép đôi với alkene giàu điện tử Một trong những công bố đầu tiên về phản ứng ghép đôi chéo dehydro hoá hình thành liên kết C(sp3) – C(sp2) là quá trình ghép đôi giữa indole và tetrahydroisoquinoline (THIQ) có mặt xúc tác Cu được phát triển bởi tác giả Li và cộng sự vào năm 2005 (Hình 1.
Sản phẩm ghép đôi được hình thành chọn lọc giữa vị trí C3 của indole có tính ái nhân với vị trí C1 của THIQ, cho hiệu suất cao ở điều kiện không dung môi, chỉ có mặt xúc tác CuBr và lượng dư chất oxy hoá TBHP. Khi vị trí C3 của indole bị chắn thì phản ứng sẽ chọn lọc ở vị trí C2. Các dẫn xuất indole có liên kết N – H tự do hoặc gắn nhóm thế hút điện tử vẫn tương thích với điều kiện phản ứng. Phản ứng CDC giữa THIQ và indole được xúc tác bởi Cu(I) [19] Tác giả Li và cộng sự sau đó thay thế indole bằng một vòng thơm giàu điện tử khác là 2-naphthol.
Phản ứng ghép đôi 2-naphthol và THIQ cũng diễn ra tương đối dễ dàng khi có mặt xúc tác Cu và chất oxy hoá TBHP, tạo thành các dẫn xuất Betti base mới (Hình 1. Đáng chú ý, các muối Cu(I) và Cu(II) đều thể hiện hoạt tính xúc tác, với CuBr2 cho hiệu suất sản phẩm ghép đôi chéo tốt nhất (72%). Khi lượng THIQ được tăng lên, hiệu suất phản ứng chính có xu hướng tăng, đồng thời hiệu suất hình thành sản phẩm tự ghép đôi giữa hai phân tử 2-naphthol có xu hướng giảm. Phản ứng CDC giữa THIQ và 2-naphthol được xúc tác bởi Cu(II) [21] Ngoài các vòng thơm giàu điện tử, các alkene cũng được ứng dụng để thực hiện phản ứng CDC với THIQ.
Nhóm nghiên cứu của Li đã báo cáo về khả năng ghép đôi giữa THIQ và các alkene hoạt hoá (activated alkene) thông qua cơ chế phản ứng Morita- Baylis-Hillman (MBH) (Hình 1. Phương pháp sử dụng hệ xúc tác CuBr/TBHP để chuyển hoá phân tử THIQ thành iminium cation có tính ái điện tử, và một xúc tác hữu cơ như 1,4-diazabicyclo[2.2]octane (DABCO) cho phản ứng MBH, thu được các sản phẩm ghép đôi chéo với hiệu suất trung bình đến tốt. Vị trí ghép đôi là ở carbon α của 5 alkene hoạt hoá, do mật độ electron ở carbon này cao hơn ở carbon β nhờ hiệu ứng hút điện tử của nhóm thế acyl hoặc cyano. Phản ứng CDC giữa THIQ và alkene hoạt hoá [21] Năm 2011, tác giả Huang và cộng sự đã thực hiện thành công phản ứng ghép đôi N,N- dimethylaniline và các dị vòng chứa nitrogen có liên kết C(sp2) – H được xúc tác bởi CuBr.
Một điểm nổi bật của phương pháp là thay thế chất oxy hoá dạng đương lượng như TBHP bằng oxygen phân tử trong không khí, qua đó nâng cao giá trị của phương pháp cho quy mô công nghiệp (Hình 1. Kết quả khảo sát cho thấy muối Cu(I) đạt hiệu quả vượt trội so với các muối Fe(III) hay Ru(III), bên cạnh đó hiệu suất sản phẩm ghép đôi chéo thay đổi không đáng kể khi loại bỏ TBHP khỏi hỗn hợp phản ứng. Một loạt các dị vòng N có khung indolizine, indole và imidazole đã được ứng dụng thành công để mở rộng phạm vi của quy trình, hình thành các sản phẩm ghép đôi với N,N- dimethylaniline tương ứng. Vị trí ghép đôi hầu hết được chọn lọc ở C3 của dị vòng N và nhóm methyl kế cận N của tác chất N,N-dimethylaniline, liên kết C(sp3) – H của nhóm methyl này có thể được hoạt hoá để chuyển hoá tác chất thành trung gian iminium cation cần thiết cho bước ghép đôi chéo.
Phản ứng CDC giữa N,N-dimethylaniline và các dị vòng chứa N [22] 6 Một năm sau, tác giả Park và cộng sự tiếp tục ứng dụng cơ chế ghép đôi này để ghép đôi isochroman và các vòng thơm giàu điện tử (Hình 1. Quy trình sử dụng 10 mol% xúc tác CuCl2 và chất oxy hoá 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), hình thành các sản phẩm ghép đôi vị trí C1 của isochroman và các dẫn xuất anisole đóng vai trò tác nhân ái nhân. Nhóm nghiên cứu đề xuất cơ chế bao gồm sự oxy hoá isochroman thành trung gian oxonium cation và bước ghép đôi với gốc tự do aryl sinh ra từ quá trình hoạt hoá liên kết C(sp2) – H trên anisole bởi xúc tác Cu(II). Phản ứng CDC giữa isochroman và anisole được xúc tác bởi Cu(II) [23] Năm 2014, tác giả Huo và cộng sự đã xây dựng một phương pháp indole hoá các dẫn xuất phenylglycine ester và amide (Hình 1.
Phản ứng diễn ra dễ dàng trong hệ xúc tác CuCl/O2 và hệ dung môi THF : H2O ở nhiệt độ phòng.
