ĐẶT VẤN ĐỀ Quy trình tổng hợp khung chất 4-aryl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline cần trải qua nhiều bước thực hiện. Các nghiên cứu chủ yếu sử dụng từ nguyên liệu 1-(2- aminophenyl)-1H-pyrrole cho thấy vẫn còn nhiều hạn chế như quy trình thực hiện phức tạp, sử dụng xúc tác kim loại đắt tiền, dung môi hữu cơ độc hại và cần phải tiến hành giai đoạn khử từ tiền chất trước đó. Một số phương pháp sử dụng trực tiếp từ tác chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole có thể được xem là một bước tiến đáng kể do rút ngắn công đoạn điều chế. Tuy nhiên, hầu hết các công bố này đều yêu cầu sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và/hoặc cần được tiến hành trong điều kiện khắc nghiệt.
Vì lý do này, phương pháp tiếp cận đối với các dẫn xuất pyrrolo-quinoxaline vẫn còn là một trở ngại. Trên một phương diện khác, các phản ứng tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố như một tác chất tham gia vào phản ứng hoặc với vai trò chất xúc tiến, tác nhân trao đổi điện tử đã thu hút được nhiều sự chú ý của các nhóm khoa học trong những năm gần đây. Đây có thể được xem là một hướng tiếp cận hiệu quả, do mang lại nhiều ưu thế tổng hợp, như điều kiện đơn giản, không sử dụng dung môi, hạn chế việc đưa vết kim loại vào các quy trình tổng hợp hữu cơ. Ngoài ra, lưu huỳnh nguyên tố là một nguyên liệu phổ biến, có sẵn với giá thành thấp (do được khai thác dưới dạng sản phẩm phụ trong các quy trình lọc dầu), không độc hại và dễ thao tác trong các thí nghiệm.
Luận văn này được thực hiện với tên đề tài ―Ứng dụng lƣu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dẫn xuất quinoxaline từ tiền chất 1-(2-nitrophenyl)-1H- pyrrole và 2-amino-benzyl alcohol‖. Công trình này được tiến hành dựa trên phản ứng giữa hai tác chất ban đầu là 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và 2-aminobenzyl alcohol, cùng với sự có mặt của lưu huỳnh và một hợp chất đóng vai trò xúc tác base. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Khung chất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 1.
Tổng quan về khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline Các hợp chất dị vòng nitơ trong nhiều thập kỉ trở lại đây nhận được sự quan tâm đặc biệt của cộng đồng nghiên cứu hóa học hữu cơ [1]. Một trong số các hợp chất dị vòng dựa trên nitơ là quinoxaline, còn được gọi là benzopyrazine. Khung chất quinoxaline gắn với dị vòng thơm năm cạnh được xem như các cấu trúc quinoxaline tổng hợp mới đầy tiềm năng và có thể mở rộng trong một loạt các lĩnh vực khác nhau. Trong số đó, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được biết là một trong những dẫn xuất với cấu trúc xuất phát từ dị vòng pyrrole gắn trực tiếp trên khung quinoxaline thông qua các vị trí N-1 và C-2 của cả hai vòng [2].
Do các hoạt tính hóa học cao và hiệu quả vượt trội trong ứng dụng khoa học vật liệu, dược lý và sinh học, một số lượng lớn các nghiên cứu đã tập trung vào việc tổng hợp quinoxaline và các dẫn xuất của nó [3]. Các dẫn xuất quinoxaline-1,4-di- N-oxide mang lại tiềm năng đầy hứa hẹn trong các loại thuốc chống ung thư [4]. Liên quan đến tác dụng chống ung thư của quinoxaline, các dẫn xuất của nó, cụ thể là AG1385 và AG1295, được báo cáo là chất ức chế chọn lọc của nhiều loại enzyme như tyrosine kinase 3 (FLT3), Janus kinase (JAK-2), cMet kinase [5]. Bên cạnh hoạt tính sinh học, quinoxaline và các dẫn xuất của nó chứng minh tiềm năng của chúng trong các ứng dụng quang điện tử trong việc phát triển các polyme dựa trên quinoxaline cho chất nhận bán dẫn [6].
Pyrrole là một vòng năm cạnh thơm có thể xuất hiện như một chất liên kết giữa các gốc. Vì chúng có tiềm năng rộng lớn trong các ứng dụng dược học nên khung chất pyrrole dị vòng đã thu hút sự chú ý rất lớn từ các nhà nghiên cứu [7]. Mặt khác, đối với cấu trúc pyrrolo[1,2-α]quinoxaline, vị trí C4 được xem là một trong những vị trí quan trọng bậc nhất khi các nhóm thế gắn tại vị trí này cho thấy một loạt các hoạt tính sinh học và dược học nổi bật, điển hình là các dẫn xuất 4-phenyl pyrrolo[1,2- α]quinoxaline (A), đã được mở rộng tổng hợp và ứng dụng rộng rãi trên thị trường. 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN Nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học có chứa dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline [8].
Chúng được báo cáo là đạt được kết quả tiềm năng như tác nhân chống ung thư [9], tác nhân chống khối u [10], tác nhân chống sốt rét [11] và tác nhân chống trầm cảm [12]. Ngoài các chức năng sinh học đa dạng của chúng, nghiên cứu của S.Gemma và cộng sự cho thấy pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có thể hiển thị các đặc tính huỳnh quang để phát hiện các sợi Aβ1-42 khi liên kết với các sợi amyloid trong ống nghiệm [13]. Các đặc tính huỳnh quang và quang vật lý của pyrrolo[1,2- α]quinoxaline đã thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu trong các ứng dụng thuốc nhuộm [14] và vật liệu [15]. Ngoài ra, cấu trúc hữu cơ pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có đa dạng các dẫn xuất khác nhau tại vị trí 4 được phát triển dưới dạng isoster của loài Galipea và có cấu tạo gần giống với cấu trúc nguyên liệu quinoline alkaloid, do đó sở hữu các đặc tính sinh học tương tự [16] [13] [17].
A 1 pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 3 2 4 5 Hình 1. Một số ví dụ điển hình các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng trong các ứng dụng sinh học, dược phẩm và vật liệu [13] [18] [19] [20]. 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN Một số ví dụ điển hình về khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng trong các ứng dụng sinh học, dược phẩm và vật liệu được minh họa trong Hình 1. Các dẫn xuất 1 ức chế protein kinase CK2 và AKT kinase của con người [18] trong khi các dẫn xuất 2 của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng làm phối tử thụ thể chọn lọc của 5-HT3 [19].
Dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 3 có thể thể hiện như một chất chống ung thư [10] và dẫn xuất 4 được chứng minh là có hoạt tính chống tăng sinh [20]. Cấu trúc của quinoxaline rất dễ biến tính và một sự thay đổi nhỏ trong cấu trúc của chúng có thể dẫn đến nhiều dẫn xuất, có tác dụng dược lý nổi bật trong việc điều trị trong y học với ít các tác dụng phụ được ghi nhận [2]. Do đó, việc tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline cho đến nay đã nhận được rất nhiều sự quan tâm. Trong suốt nhiều thập kỷ, các nhà hóa học tổng hợp đã nỗ lực phát triển nhiều phương pháp mới, thân thiện với môi trường và đơn giản để tạo ra các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline.
Tổng hợp 4-arylpyrrolo[1,2-α]quinoxaline 1. Tổng hợp từ 1-(2-aminophenyl)-1H-pyrrole Khi nhu cầu về các ứng dụng của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline tăng lên trong những thập niên qua, nhiều nỗ lực đã được thực hiện để điều chế các dẫn xuất pyrrolo[1,2- α]quinoxaline theo cách xanh hơn, tối ưu hóa và hiệu quả hơn. Có nhiều cách tiếp cận để tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline và phương pháp cổ điển là sử dụng 2- (1H-pyrrol-1-yl)anilin, còn được gọi là 1-(2-aminophenyl)-1H -pyrrole hoặc 1-(2- aminophenyl)pyrrole như tiền chất ban đầu. Năm 2006, phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bằng cách thay thế C- 4 từ 1-(2-aminophenyl)pyrroles đã được mô tả bởi J.
Guillon và cộng sự [21]. Việc điều chế 1-(2-nitrophenyl)pyrroles được thực hiện bằng phản ứng Clauson-Kaas bao gồm 2-nitroaniline 1 và 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (DMTHF) như một chất chuyển hóa. Sau đó, 1-(2-nitrophenyl)pyrrole 2 bị khử bởi BiCl3 – NaBH4 thành 1- 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN (2- aminophenyl)-pyrrole 3, mà sau đó phản ứng với các clorua alkyl-, alkenyl- hoặc aryl-acid để tạo thành axetamit 4. Bằng cách dị vòng hóa amide 4 thông qua phản ứng Bischler-Napieralski [22], pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 5 mục tiêu thu được trong điều kiện hồi lưu POCl3 (Hình 1.
Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng Bischler-Napieralski [21] Phương pháp này thu được 4-phenyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với hiệu suất vừa phải là 53%. Mặc dù mỗi giai đoạn của quá trình phản ứng không dài, nhưng sự có mặt của pyrrole 1-(2-benzamidophenyl) trung gian đòi hỏi nhiều công đoạn hơn và kéo dài toàn bộ quá trình để tạo thành hợp chất cuối cùng. Để khắc phục nhược điểm của việc thu được hiệu suất vừa phải của các dẫn xuất pyrrolo[1,2- α]quinoxaline bằng phản ứng Bischler-Napieralski hoặc Wittig, các tác giả đã đề xuất một phương pháp sử dụng các phản ứng ghép đôi Suzuki được xúc tác bằng palladium dẫn đến hiệu suất khá cao 51–86 %. Quá trình tổng hợp được thể hiện trong Hình 1.
Phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline của J. Guillon và cộng sự đã cung cấp các dẫn xuất đa dạng có lợi cho các dạng ứng dụng sinh học khác nhau, đặc biệt hiện đang được thử nghiệm dưới dạng tác nhân chống ký sinh 5 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN trùng Leishmanial. Tuy nhiên, phương pháp này vẫn tồn tại những nhược điểm như hiệu suất vừa phải, quy trình phức tạp và sử dụng tác chất độc hại. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng ghép đôi Suzuki [21] Năm 2011, một phương pháp nghiên cứu phản ứng liên tục để tổng hợp pyrrolo[1,2- α]quinoxaline từ 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và phenylacetylene với sự có mặt của xúc tác vàng và toluene làm dung môi đã được phát triển bởi nghiên cứu nhóm của G.
Các điều kiện tối ưu được nghiên cứu khi các phản ứng được thực hiện ở 80 °C trong 1 giờ ở điều kiện Argon với chất xúc tác ([Au{P(t-Bu)2(o-biphenyl)} {CH3CN}]-SbF6). Trong những điều kiện này, sản phẩm cuối cùng được hình thành với hiệu suất 95% (Hình. 6 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN Hình 1. Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với xúc tác Au [23].
Phạm vi của phương pháp này đã được nghiên cứu bằng cách thực hiện các phản ứng của 2-(1H-pyrrolo-1-yl)aniline và một số dẫn xuất alkyne. Phương pháp tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất từ thấp đến cao (20 – 98%). Hơn nữa, quá trình đóng vòng của phenylacetylene cũng có thể tiến hành trên các cơ chế khác nhau khi thay thế các pyrrolo aniline bằng các indolyl aniline mở rộng phạm vi phản ứng. Đối với cơ chế, sự kích hoạt liên kết ba carbon – carbon của alkyne bằng chất xúc tác vàng tạo ra phức hợp pi-alkyne-vàng.
Các chất trung gian enamine và cation được hình thành tương hỗ bằng quá trình hydro hóa liên phân tử của 2-(1H- pyrrol-1-yl)aniline và chuyển proton tương ứng. Sau đó, chất trung gian 6 cạnh hoặc 7 cạnh có thể được hình thành tùy thuộc vào phản ứng cộng ái nhân nội phân tử có sử dụng ethyl propiolate hay không. Cuối cùng, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được hình thành do sự proton hóa của phức hợp vàng hữu cơ. Việc sử dụng phương pháp kim loại do nhóm G.
Liu thực hiện đã mở ra một hướng mới tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với hiệu suất cao. Tuy nhiên, giá thành phức vàng cao và điều kiện phản ứng khắc nghiệt đã hạn chế việc sử dụng phương pháp này trên quy mô lớn.