CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về ứng dụng của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ Lưu huỳnh là nguyên tố phổ biến thứ 16 trong tự nhiêm, được biết đến và sử dụng rộng rãi từ thời cổ đại [1]. Lưu huỳnh đơn chất tồn tại ở dạng tinh thể màu vàng, orthorhombic (α) ở nhiệt độ phòng, có thể chuyển sang dạng monoclinic (β) ở 95 oC. Hai dạng thù hình này bao gồm chủ yếu là lưu huỳnh nguyên tố ở dạng vòng S8, chỉ khác biệt về cách sắp xếp nguyên tử trong vòng.
Dạng thù hình monoclinic β-S8 nóng chảy thành chất lỏng màu vàng ở 119oC. Ở 159oC, vòng S8 chuyển dần sang dạng chuỗi và bắt đầu quá trình polymer hóa [2]. Lưu huỳnh là nguyên tố đóng vai trò quan trọng bậc nhất trong ngành công nghiệp hóa chất. Nguồn cung cấp lưu huỳnh chính là dựa trên các nguồn khoáng sản, là sản phẩm phụ thu được thông qua quá trình chưng luyện dầu mỏ và khử chua [3].
Hiện nay lưu huỳnh được sử dụng chủ yếu trong sản xuất sulfuric acid, phân bón, hóa chất cơ bản, lưu hóa cao su, pin năng lượng có khả năng tái sử dụng và trong một số ứng dụng khác [4]. Trong khoảng 10 năm trở lại đây, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trực tiếp trong tổng hợp hữu cơ được quan tâm nghiên cứu. Trong đó lưu huỳnh có thể làm nguồn cung cấp lưu huỳnh trực tiếp (buiding blocks) để tổng hợp dẫn xuất dị vòng chứa lưu huỳnh, làm chất oxy hóa, chất khử hoặc sử dụng như xúc tác hữu cơ. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân sulfur hóa Thiophene là dị vòng có tính ứng dụng rộng rãi và quan trọng bậc nhất trong số những hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh và dị vòng chứa lưu huỳnh.
Thiophene và dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi trong pin năng lượng mặt trời [5-6], bán dẫn hữu cơ [7-8], tác nhân xây dụng cấu trúc [9], và trong tổng hợp hóa dược [10-13]. Trong những năm gần đây, việc tổng hợp dị vòng thiophene được quan tâm nhiều bởi nhiều nhóm nghiên cứu. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất diarylthiophene trong điều kiện vi sóng (600W, 4 min), với sự có mặt của tác nhân KOH/DMSO hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố, được thực hiện bởi Yas’ko và cộng sự trong năm 2006 [14]. Lưu ý rằng hầu như không có sản phẩm được tạo thành trong điều kiện khuấy trộn bình thường không có vi sóng (Hình 1.
Trong năm 2014, Zhang và cộng sự tổng hợp dị vòng thiophene thông qua phản 4 ứng giữa tác nhân diyne với lưu huỳnh nguyên tố, trong điều kiện có mặt tác nhân t- BuONa, thu được sản phẩm diarylthiophene với hiệu suất lên đến 92% ở nhiệt độ phòng [15]. Trong đó dạng hoạt động của lưu huỳnh trong điều kiện base mạnh được chứng minh là trisulfur radical anion (Hình 1. Lưu huỳnh nguyên tố sử dụng tổng hợp dẫn xuất thiophene (a) từ styrene trong điều hiện vi sóng; (b) từ 1,3-diyne với sự có mặt của tBuONa. Trong năm 2014, Han và cộng sự tổng hợp dẫn xuất thế polysubstituted 2- aminothiophenes thông qua phản ứng mở vòng Gewald-type của dẫn xuất 1,1-dicyano- 2,3-diarylcyclopropanes với lưu huỳnh nguyên tố trong dung môi N,N- dimethylformamide, trong đó morpholine được sử dụng làm tác nhân base, hiệu suất sản phẩm thu được trong khoảng 78-81%.
Phản ứng chuyển hóa này đòi hỏi sự có mặt của nhóm chức nitro ở vị trí para trên tác chất nền [16] (Hình 1. Tổng hợp thiophene mang nhiều nhóm thế thông qua phản ứng mở vòng của dẫn xuất 1,1-dicyano-2,3-diarylcyclopropanes. Trong năm 2015, Liu và cộng sự đề xuất phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene đối xứng, sử dụng trực tiếp lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong điều kiện không sử dụng kim loại chuyển tiếp [17]. Hiệu suất của sản phẩm thiophene cao với các nhóm thế khác nhau trên vòng phenyl (Hình 1.
Tổng hợp thiophene đối xứng thông qua phản ứng cộng giữa alkyne và lưu huỳnh nguyên tố. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa Lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng làm tác nhân oxy hóa trong nhiều chuyển hóa hữu cơ. Trong năm 2009, Shibahara và cộng sự đề xuất phương pháp ngưng tụ-đóng vòng giữa dẫn xuất benzaldehyde và dẫn xuất aryl-2-pyridylmethylamines với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố làm chất oxy hóa ở điều kiện khá êm dịu, không sử dụng kim loại chuyển tiếp [18]. Các dẫn xuất 1,3-diarylated imidazo[1,5-a]pyridines được tổng hợp với hiệu suất cao (Hình 1.
Phản ứng ngưng tụ đóng vòng-oxy hóa của dẫn xuất aryl-2- pyridylmethylamines và aldehydes với lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa. Trong năm 2015, Singh và cộng sự đề xuất phương pháp ngưng tụ đóng vòng giữa dẫn xuất acetophenone hydrazones và aldehydes thông qua phản ứng hoạt hóa trực tiếp liên kết C–H sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong dung môi dioxane [19]. Đây là công trình đầu tiên sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất nhận hydrogen trong phản ứng ghép đôi Csp3−Csp2 (Hình 1. Lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa trong phản ứng ghép đôi Csp3−Csp2 và ngưng tụ đóng vòng giữa dẫn xuất hydrazones và aldehydes.
Năm 2016, Gan và cộng sự tổng hợp benzazoles từ arylmethyl chlorides và 2- mercaptan/2-hydroxyanilines sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa [20] (Hình 1. Các dẫn xuất azoles được tổng hợp với hiệu suất cao, với sự tương thích của nhiều nhóm thế khác nhau trên cả hai tác chất và có khả năng thực hiện phản ứng ở lượng lớn (gram-scale reaction). Phản ứng đóng vòng giữa 2-aminophenols/thiophenols và arylmethyl chloride sử dụng lưu huỳnh nguyên tố. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân khử In 2006, phương pháp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố để khử trực tiếp dẫn xuất nitroarenes thành dẫn xuất aniline tương ứng được thực hiện bởi McLaughlin và cộng sự [21].
Phương pháp này không đòi hỏi việc sử dụng kim loại hoặc khí hydrogen để khử nitroarenes như các phương pháp khử truyền thống. Với việc sử dụng tác nhân base yếu như NaHCO3, phản ứng có thể ứng dụng được với nhiều dẫn xuất nitroarenes mang nhiều nhóm thế nhạy với điều kiện base mạnh khác nhau (Hình 1. Sử dụng lưu huỳnh/base làm tác nhân khử nitroarenes. Trong những năm tiếp theo, Kondyukov và cộng sự đã khử hóa thành công dẫn xuất benzofuroxans thành dẫn xuất benzofurazan trong dung môi ethylene glycol [22].
Tác 7 giả cũng đề cập ưu điểm của phương pháp khi có thể khử chọn lọc mà không ảnh hưởng đến các nhóm thế nitro gắn trên chất nền, theo đó các dẫn xuất 5-nitrobenzofuroxan và 4,6-dinitrobenzofuroxan có thể bị khử chọn lọc thành các dẫn xuất nitrobenzofurazans tương ứng với hiệu suất trong khoảng 48–54% (Hình 1. Lưu huỳnh làm tác nhân khử chọn lọc benzofuroxans tổng hợp benzofurazans. Năm 2016, Adib và cộng sự đề xuất phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2,4- diarylpyrroles sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất khử chọn lọc. Các hợp chất 2,4- diarylpyrroles được tổng hợp với hiệu suất cao từ dẫn xuất 4-nitro-1,3-diarylbutan-1- one và ammonium acetate với sự có mặt của morpholine và sulfur [23].
Phản ứng đạt hiệu suất lên tới 98% trong thời gian 30 phút ở điều kiện không dung môi (Hình 1. Khử hóa và đóng vòng dẫn xuất 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-ones và ammonium acetate với sự có mặt của morpholine và lưu huỳnh nguyên tố. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm xúc tác Nhóm nitro được biết đến là nhóm chức có vai trò hữu dụng và có tầm quan trọng lớn trong tổng hợp hữu cơ. Các hợp chất hữu cơ chứa nhóm nitro thường được bán sẵn trên thị trường, hoặc có thể được tổng hợp dễ dàng từ các tác nhân nitro hóa rẻ tiền như nitric acid và muối nitrate tương ứng, hay các tác nhân nitro hóa mạnh mẽ như muối nitronium hay dinitrogen pentoxide [24].
Do đó nhóm chức nitro được sử dụng làm tiền chất quan trọng và phổ biến để tổng hợp các dẫn xuất amine thông qua phản ứng khử nhóm nitro bằng các tác nhân phổ biến như Fe hay Zn trong môi trường acid, hay hydrogen trên xúc tác Raney nickel hay palladium. Từ đó dẫn xuất chứa nhóm nitro là tác chất nguồn hữu dụng để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau – đặc biệt là các hợp chất dị vòng chứa nitrogen [25-26]. Bên cạnh đó, việc sử dụng dẫn xuất nitroarene 8 làm tác chất trực tiếp cho quá trình tổng hợp one-pot, một giai đoạn, không thông qua quá trình khử thành dẫn xuất aniline được quan tâm bởi nhiều nhóm nghiên cứu trong những năm gần đây, đặc biệt là nhóm nghiên cứu của Nguyen và cộng sự [26-28]. Nghiên cứu đăng trên tạp chí Journal of the American Chemical Society của Nguyen và cộng sự trong năm 2013 đã đề cập đến khả năng sử dụng hệ xúc tác dựa trên Fe và S để làm xúc tác cho quá trình ngưng tụ oxy hóa-khử của một loạt các dẫn xuất nitroarene khác nhau [28].
Phản ứng sử dụng hỗn hợp 10 mol% Fe và 10 mol% S để làm xúc tác cho hệ phản ứng. Dưới điều kiện khuấy trộn không dung môi ở nhiệt độ cao, những tổ hợp Fe/S được tạo thành qua phản ứng giữa Fe và S có trong hệ và đóng vai trò xúc tác chuyển electron cho phản ứng ngưng tụ oxy hóa-khử giữa hai tác chất (Hình 1. Mô tả quá trình oxy hóa-khử chuyển electron bởi tổ hợp xúc tác Fe/S [28]. Trong phản ứng ngưng tụ oxy hóa-khử tạo thành dẫn xuất benzimidazole mô tả trên Hình 1.10, nhóm nitro đóng vai trò chất oxy hóa tương đương với khả năng nhận 6 electron (6 electron acceptor), và phân tử methyl aza-hetarene đóng vai trò chất khử với khả năng cho đúng 6 electron (6 electron donor).
Do đó hệ phản ứng đạt trạng thái cân 9 bằng oxy hóa-khử, điều này giúp hạn chế tối đa quá trình tạo thành các sản phẩm hữu cơ phụ, và chỉ có nước là sản phẩm phụ được ghi nhận trong phản ứng. Tuy nhiên chỉ có dẫn xuất aza-hetarene thế methyl ở vị trí số 2 và số 4 so với nguyên tử nitrogen mới được hoạt hóa trong phản ứng này do quá trình đồng phân hóa – hoạt hóa nhóm methylene. Quá trình oxy hóa-khử cân bằng sử dụng hệ xúc tác Fe/S cũng được mở rộng ra cho việc tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline từ 2-nitroaniline và phenethylamine [29], phản ứng sử dụng hỗn hợp 5 mol% muối FeCl3.6H2O và 20 mol% S để làm xúc tác cho quá trình chuyển hóa (Hình 1. Trong phản ứng này dẫn xuất 2-nitroaniline đóng vai trò tác nhân nhận 6 electron và dẫn xuất phenethylamine đóng vai trò tác nhân cho 6 electron trong quá trình ngưng tụ oxy hóa-khử, phản ứng đạt trạng thái cân bằng oxy hóa-khử và sản phẩm phụ duy nhất của quá trình là nước và ammonia.
Phản ứng ngưng tụ oxy hóa-khử tổng hợp dẫn xuất quinoxaline sử dụng hệ xúc tác Fe/S. Ngoài ra, arylacetic acid cũng được hoạt hóa trong hệ phản ứng tương tự.