ĐẶT VẤN ĐỀ Lưu huỳnh nguyên tố đã được chứng minh có khả năng phản ứng cao trong nhiều phản ứng hữu cơ ở vai trò là chất xây dựng, chất oxy hóa, chất khử và chất xúc tác. Lợi thế của lưu huỳnh có thể kể đến là mức độc hại, giá thành rẻ, ổn định trong điều kiện bình thường và thân thiện với môi trường. Tử đó, ứng dụng lưu huỳnh trong các quy trình tổng hợp các hợp chất dị vòng thơm được xem là một trong các giải pháp thay thế bền vững cho các phương pháp tổng hợp cũ. 2-benzylbenzoxazole và 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone đều là những hợp chất dị vòng có tiềm năng ứng dụng lớn nhờ hoạt tính sinh học và phạm vi ứng dụng đa dang.
Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp đã được công bố của các hợp chất này vẫn tiềm ẩn những hạn chế nhất định do các vấn đề về giá thành hóa chất tổng hợp và sự khó khăn trong tìm kiếm tác chất phù hợp. Các hạn chế này dẫn đến sự cần thiết trong tìm kiếm các phương pháp tổng hợp mới đơn giản, đáp ứng được các tiêu chí về kinh tế và môi trường cũng nhu phù hợp với điều kiện nghiên cứu hiện đại. Vì vậy, luận văn này được thực hiện với đề tài “Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dẫn xuất dị vòng thơm 5,6 cạnh”, cụ thể là tổng hợp các hợp chất 2- benzylbenzoxazole và 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone bằng cách sử dụng các tác chất thích hợp, với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố trong quy trình tổng hợp. Giới thiệu Lưu huỳnh là một nguyên tố hóa học, được biểu thị bằng ký hiệu chữ S và số hiệu nguyên tử là 16.
Đây là nguyên tố tiêu biểu thứ mười theo khối lượng trong vũ trụ và là nguyên tố phổ biến xếp thứ năm trên Trái đất. Lưu huỳnh thường được tìm thấy trong tự nhiên dưới dạng khoáng chất sunfua và sunfat, đôi khi được tìm thấy ở các vùng lân cận núi lửa hoặc suối nước nóng. Từ khi được phát hiện trong tự nhiên, lưu huỳnh đã được con người sử dụng trong các nền văn minh cổ đại. Vào thế kỷ XVI trước Công nguyên, người Ai Cập đã biết đến lưu huỳnh nguyên tố và sử dụng lưu huỳnh như một chất khử trùng.
Lưu huỳnh đã được ứng dụng rộng rãi trong ngành công nghiệp hóa chất, một phần lớn có vai trò đáng kể trong các quy trình sản xuất tân tiến, ví dụ như sản xuất axit sulfuric đậm đặc, lưu hóa cao su hay điều chế thuốc súng đen [1]. Chính xác hơn, lưu huỳnh nguyên tố gần đây đã được sử dụng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ dựa trên các đặc tính và khả năng phản ứng được nghiên cứu gần đây [1]. Lưu huỳnh nguyên tố phân bố khắp các dãy núi giáp Thái Bình Dương, Iceland và khu vực Địa Trung Hải, đặc biệt là ở Thổ Nhĩ Kỳ, Ý, trước đây là ở Sicily và Tây Ban Nha [2]. Trong công nghiệp, lưu huỳnh lắng đọng dưới lòng đất có thể được chiết xuất bằng phương pháp Frasch, đây là phương pháp thu hồi lưu huỳnh nguyên tố duy nhất được thương mại hóa cho đến cuối thế kỷ 20.
Các nguồn lưu huỳnh nguyên tố như vậy được cho là có nguồn gốc từ hóa thạch, được hình thành do hoạt động của vi khuẩn cổ (Archaebacteria) trên các mỏ sunfate. Lưu huỳnh cũng có thể có nguồn gốc từ quặng sunfat như Anhydrite (sunfat canxi), Melanterite (sắt II sunfat ngậm nước), Epsomite (magie sunfat ngậm nước) hay trong quặng sulfide (sunfua) có chứa Chalcopyrite (đồng sunfua), Sphalerite (kẽm sunfat) và Galena (chì sunfua) được sử dụng trong công nghiệp luyện kim [3]. Do hydro sunfua được giải phóng ở một số giai đoạn trong quá trình chế biến thô, lưu huỳnh thường được coi là tác nhân có hại trong dầu thô. Dầu thô chua (chứa một tỷ lệ cao hydro sulfua) thường gây tốn kém chi phí cho việc xử lý các sản phẩm của nhà máy lọc dầu, do đó được coi là yếu tố bất lợi.
Tuy nhiên, 98% lưu huỳnh nguyên tố được thương mại hóa trên thị trường 2 thế giới ngày nay được sản xuất bởi các quy trình tinh chế, dẫn đến nhu cầu thị trường áp đảo [4]. Cấu trúc hình vương miện quen thuộc của cyclo-S8 là dạng phân tử đa nguyên tử phổ biến nhất của lưu huỳnh cũng như dạng được biết đến rộng rãi nhất, có tiềm năng trong lĩnh vực nghiên cứu vô cùng đáng kể. Về tính chất vật lý, nguyên tố lưu huỳnh không phân cực, hòa tan tốt trong các dung môi hữu cơ khác nhau thay vì tan trong nước, điển hình là carbon disulfide CS2. Khi hòa tan trong các dung môi phân cực như methanol hoặc acetonitrile ngay cả ở nhiệt độ phòng, S8 được chuyển hóa một phần thành S6 và S7 và đạt trạng thái cân bằng trong đó khoảng 1% lưu huỳnh tồn tại dưới dạng các vòng nhỏ hơn [5].
Khi lưu huỳnh phản ứng với oxi sẽ tạo thành sulfur dioxide, đồng thời phản ứng cho ngọn lửa màu xanh lam. Ngoài ra, khi đun nóng lưu huỳnh nguyên tố, một liên kết S-S đồng nhất bị phá vỡ, kết quả là lưu huỳnh ở trạng thái rắn tan chảy thành chất lỏng màu vàng di động, hiện tượng này xảy ra ở khoảng 120 °C. Đó là loại chất lỏng ở dạng phân tử S8 chứa hơn 95% lượng lưu huỳnh [6]. Do đó, các phản ứng hóa học xảy ra từ hơn 120 °C đến 160 °C trên cơ sở các phân tử S8.
Ngoài ra, lưu huỳnh là chất rắn dạng bột màu vàng nhạt ở điều kiện nhiệt độ phòng, là vật liệu ổn định, không hút ẩm và không nóng chảy nên rất dễ xử lý [7]. Do đó, có rất nhiều nghiên cứu tận dụng nguồn lưu huỳnh nguyên tố cho hóa học tổng hợp. Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để phát triển cac chiến lược tổng hợp mới hơn cho các hợp chất dị vòng với nhu cầu giải quyết các vấn đề sức khỏe cộng đồng [8]. Vì các bệnh truyền nhiễm khác nhau hiện nay rất khó điều trị bằng thuốc kháng sinh thông thường, và các bác sĩ cần phải dựa vào các loại thuốc đặc trị như vancomycin [9].
Một trong những căn bệnh nguy hiểm nhất thế giới và là thách thức thường xuyên với sự tiến bộ của y học là ung thư - nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai ở cả các nước đang phát triển và phát triển. Hóa trị được sử dụng chủ yếu trong điều trị ung thư, nhưng việc thiếu các hóa chất có sẵn cho điều trị ung thư nhấn mạnh vào nhu cầu tăng cường hóa học tổng hợp [10]. Ung thư đại trực tràng ở người (CRC) là bệnh ác tính được chẩn đoán đứng thứ ba về tiên lượng xấu. Thuốc điều trị cần đáp ứng được các tiêu chí hiệu quả cao, ít tác động tiêu cực hơn và cho tỷ lệ sống sót cao hơn [11].
Trong những năm gần đây, các dẫn xuất của benzoxazole 3 và quinazolinone là những đối tượng nghiên cứu được chú ý do phổ hoạt động dược lý rộng cũng như khả năng mở rộng nghiên cứu trên các hoạt tính sinh học với hiệu quả cao. Lưu huỳnh nguyên tố trong hóa học hữu cơ Lưu huỳnh nguyên tố là một thành phần rất tốt và linh hoạt trong tổng hợp hữu cơ bởi tính chất phức tạp của các hoạt động phản ứng, có thể thúc đẩy phản ứng dưới vai trò chất oxy hóa, chất khử hoặc chất xúc tác. Mặc dù thực tế cho thấy lưu huỳnh nguyên tố tương đối ổn định trong các điều kiện thường, khi có mặt của các yếu tố hoạt hóa như nhiệt hoặc Lewis base (amines, ammonia or phosphines), lưu huỳnh có thể mang đặc trưng như một thuốc thử nucleoelectrophilic thông qua quá trình mở vòng cyclo-octasulfur (Sơ đồ 1.1 Cơ chế mở vòng cyclo-octasulfur cung cấp nucleophilic của Lewis base [12] 1. Lưu huỳnh dưới vai trò chất oxy hóa Một trong những đặc điểm quan trọng nhất của lưu huỳnh trong hóa học hữu cơ là khả năng tồn tại ở nhiều trạng thái oxy hóa khác nhau.
Nó có thể đóng vai trò như một chất oxy hóa để oxy hóa một cách chọn lọc hợp chất nucleophin Nu1 thành chất trung gian ái điện tử El1. Chất có độ phản ứng cao này có thể bị tấn công bởi hợp chất nucleophilic ban đầu thừa Nu1 hoặc bởi một thành phần nucleophilic khác Nu2 bền với lưu huỳnh oxy hóa, tạo ra sản phẩm cộng cuối cùng Nu1-El1 hoặc Nu2-El1 (Sơ đồ 1.2 Sự hình thành sản phẩm cộng Nu1-EI1 hoặc Nu2-EI1 từ các hợp chất nucleophilic với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố [13] Ví dụ, lưu huỳnh nguyên tố đã sớm được sử dụng từ năm 2001 như một chất oxy hóa 4 hiệu quả trong phản ứng của anthrone với các nitrogen nucleophiles như các dẫn xuất aniline và hydrazine nhằm thu được 10-iminoanthraquinones và anthraquinones với hiệu suất vừa phải (Sơ đồ 1.3 Tổng hợp 10-iminoanthraquinones và anthraquinones từ anthrone và nitrogen nucleophiles [14] Hơn nữa, lưu huỳnh nguyên tố cũng được sử dụng hiệu quả như một chất oxy hóa để điều chế imidazo[1,5-a]pyridines từ benzaldehydes và aryl-2- pyridylmethylamines trong dung môi DMSO (Sơ đồ 1.4 Tổng hợp imidazo[1,5-a]pyridines với lưu huỳnh nguyên tố là chất oxy hóa [15] Năm 2012, đã có một nhóm nghiên cứu phát triển một hướng tiếp cận đơn giản đối với benzazoles từ alkylamines và o-hydroxy/amino/mercaptan anilines bằng cách sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất ôxy hóa chính. Trong báo cáo, các benzazoles gắn nhóm thế ở vị trí 2 (2-substituted benzazoles) được tạo thành dễ dàng khi hỗn hợp anilines o-subtituted được thế bởi các nhóm dễ thay đổi (acyclizable group) (NH2, NHR, SH, OH), các amin béo và lưu huỳnh nguyên tố được đun nóng (Sơ đồ 1.5 Tổng hợp 2-substituted benzazoles với lưu huỳnh là chất oxy hóa [16] Các sản phẩm tương tự cũng thu được theo như báo cáo của Singh vào năm 2014, trong đó phenylacetic acid được sử dụng thay vì alkylamines, với sự hiện diện của K 2CO3 với vai trò base và DMSO làm dung môi (Sơ đồ 1. Kết quả đã thu được nhiều loại sản phẩm với hiệu suất khác nhau.6 Tổng hợp 2-substituted benzazoles với lưu huỳnh làm chất oxy hóa, có sự hiện diện của K2CO3 và DMSO [17] Năm 2016, một cách khác để tổng hợp benzazoles đã được Han và các cộng sự phát triển.
Không giống như các tiền lệ, phản ứng này đã tận dụng arylmethyl chlorides làm 6 carbon synthon và sử dụng pyridine làm bazơ (Sơ đồ 1. Đáng chú ý, khi phối trộn o-aminothiophenol với lưu huỳnh nguyên tố cho thấy H2S có thể thu được ngay cả ở nhiệt độ phòng.7 Sự hình thành benzazoles thông qua 2-aminothiophenols và benzyl chlorides với sự có mặt của pyridine [18] 1. Lưu huỳnh dưới vai trò chất khử Khi có NaHCO3 với DMF làm dung môi, lưu huỳnh có thể được sử dụng để khử nitroarenes một cách chọn lọc thành các anilines liên quan, thường yêu cầu nhiệt độ cao (130 oC) (Sơ đồ 1.