Tổng quan nghiên cứu

Lưu huỳnh nguyên tố là một nguyên tố phổ biến trên Trái đất, chiếm vị trí thứ năm về độ phong phú và có vai trò quan trọng trong nhiều phản ứng hóa học hữu cơ. Theo ước tính, hơn 98% lưu huỳnh nguyên tố thương mại hiện nay được sản xuất từ các quy trình tinh chế dầu mỏ, tạo ra nguồn nguyên liệu dồi dào và giá thành thấp. Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, lưu huỳnh nguyên tố được ứng dụng đa dạng với vai trò chất oxy hóa, chất khử và chất xúc tác, mang lại nhiều lợi thế như độ ổn định, ít độc hại và thân thiện với môi trường.

Luận văn thạc sĩ này tập trung nghiên cứu ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các dẫn xuất dị vòng thơm 5,6 cạnh, cụ thể là 2-benzylbenzoxazole và 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone. Các hợp chất này có tiềm năng ứng dụng lớn trong dược phẩm nhờ hoạt tính sinh học đa dạng như kháng viêm, kháng virus, chống ung thư và nhiều tác dụng khác. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp hiện có còn hạn chế về chi phí nguyên liệu và điều kiện phản ứng phức tạp.

Mục tiêu nghiên cứu là phát triển các phương pháp tổng hợp mới sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất xúc tiến, tận dụng các tác chất dễ tìm, giá thành hợp lý như 2-nitrophenol, styrene, benzylamine hydrochloride và 2-nitrobenzonitrile. Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng như loại base, nhiệt độ, tỉ lệ tác chất và thời gian phản ứng nhằm tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp. Phạm vi nghiên cứu thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong giai đoạn từ tháng 2/2021 đến tháng 6/2022. Kết quả nghiên cứu góp phần mở rộng ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ, đồng thời cung cấp quy trình thân thiện môi trường và kinh tế cho ngành hóa dược.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

  • Vai trò của lưu huỳnh nguyên tố trong hóa học hữu cơ: Lưu huỳnh có thể hoạt động như chất oxy hóa, chất khử hoặc chất xúc tác trong các phản ứng tổng hợp dị vòng. Cơ chế mở vòng cyclo-octasulfur (S8) cung cấp các vị trí phản ứng nucleophilic quan trọng, thúc đẩy quá trình ngưng tụ và đóng vòng.

  • Khung benzoxazole và dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole: Benzoxazole là hợp chất dị vòng gồm vòng benzene hợp nhất với vòng oxazole, có hoạt tính sinh học đa dạng. Vị trí thế thứ 2 trên vòng benzoxazole quyết định hoạt tính sinh học, đặc biệt trong các dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole.

  • Khung 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone: Quinazolinone là hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng dược lý như kháng khuẩn, chống ung thư, chống viêm. Các phương pháp tổng hợp quinazolinone thường sử dụng các phản ứng đóng vòng ortho-amino arylamides với aldehyde hoặc alcohols, có thể xúc tác bởi kim loại chuyển tiếp hoặc xúc tác dị thể.

  • Hệ xúc tác sắt-lưu huỳnh (Fe-S): Hệ Fe-S được ứng dụng trong xúc tác các phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử, tận dụng tính chất xúc tác tự nhiên của các enzyme chứa Fe-S. Trong nghiên cứu, FeCl3 kết hợp với lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng để xúc tác tổng hợp 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu sử dụng các hóa chất thương mại như 2-nitrophenol, styrene, benzylamine hydrochloride, 2-nitrobenzonitrile, lưu huỳnh nguyên tố (S8), DABCO, FeCl3, urea và dung môi DMF. Các hóa chất được mua từ các nhà cung cấp uy tín như Sigma-Aldrich, Merck, Acros.

  • Phương pháp tổng hợp:

    • Tổng hợp 2-benzylbenzoxazole thực hiện qua phản ứng giữa 2-nitrophenol và styrene với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố và base DABCO, không sử dụng dung môi, ở nhiệt độ 100 °C trong 16 giờ.
    • Tổng hợp 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone từ benzylamine hydrochloride và 2-nitrobenzonitrile với hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt (lưu huỳnh nguyên tố, FeCl3, DABCO, urea) trong dung môi DMF, khảo sát các điều kiện phản ứng khác nhau.

  • Phân tích và đánh giá:

    • Hiệu suất phản ứng được xác định bằng sắc ký khí (GC) với chất nội chuẩn diphenyl ether.
    • Sản phẩm được phân lập và tinh chế bằng sắc ký cột silica gel, kiểm tra độ tinh khiết bằng TLC, GC-MS, phổ NMR (^1H và ^13C).
    • Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất như loại base, lượng lưu huỳnh, tỉ lệ tác chất, nhiệt độ, thời gian và môi trường phản ứng được khảo sát chi tiết.

  • Cỡ mẫu và timeline:

    • Các thí nghiệm được thực hiện với cỡ mẫu khoảng 0,5 mmol cho mỗi phản ứng, tiến hành lặp lại để đảm bảo tính chính xác.
    • Thời gian nghiên cứu kéo dài từ tháng 2/2021 đến tháng 6/2022, bao gồm giai đoạn khảo sát điều kiện, tổng hợp sản phẩm và phân tích kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tổng hợp 2-benzylbenzoxazole:

    • Phản ứng giữa 2-nitrophenol và styrene với lưu huỳnh nguyên tố và DABCO đạt hiệu suất tối ưu khoảng 75-80% dưới điều kiện không dung môi, nhiệt độ 100 °C, thời gian 16 giờ.
    • Lượng DABCO 1,5 mmol và lưu huỳnh 1,5 mmol là điều kiện chuẩn cho hiệu suất cao nhất.
    • Nhiệt độ thấp hơn 80 °C hoặc cao hơn 120 °C làm giảm hiệu suất do phản ứng không hoàn toàn hoặc phân hủy sản phẩm.
    • Sử dụng các base khác như DBU, TEA cho hiệu suất thấp hơn 50%, chứng tỏ DABCO là base phù hợp nhất.

  2. Tổng hợp các dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole:

    • Các dẫn xuất được tổng hợp thành công với hiệu suất từ 60-85%, tùy thuộc vào nhóm thế trên styrene hoặc 2-nitrophenol.
    • Ví dụ, dẫn xuất từ 4-methylstyrene đạt hiệu suất 82%, trong khi 4-chlorostyrene khoảng 68%.

  3. Tổng hợp 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone:

    • Phản ứng giữa benzylamine hydrochloride và 2-nitrobenzonitrile với hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt (FeCl3, DABCO, urea) trong DMF đạt hiệu suất tối ưu khoảng 70-75% ở 120 °C trong 12 giờ.
    • Lượng FeCl3 0,1 mmol, DABCO 1 mmol và lưu huỳnh 1 mmol là điều kiện chuẩn.
    • Thay đổi dung môi hoặc giảm nhiệt độ làm giảm hiệu suất đáng kể (dưới 50%).
    • Thời gian phản ứng dưới 8 giờ chưa đủ, trên 16 giờ không tăng hiệu suất thêm.

  4. Ảnh hưởng các yếu tố phản ứng:

    • Tỉ lệ mol tác chất ảnh hưởng rõ rệt đến hiệu suất, tỉ lệ styrene/2-nitrophenol 4:1 cho kết quả tốt nhất.
    • Môi trường không dung môi cho tổng hợp 2-benzylbenzoxazole thân thiện môi trường và hiệu quả hơn so với dung môi hữu cơ.
    • Hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt giúp giảm thiểu việc sử dụng kim loại chuyển tiếp độc hại, đồng thời tăng tính bền vững của quy trình.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất xúc tiến trong tổng hợp các dẫn xuất dị vòng thơm 5,6 cạnh là khả thi và hiệu quả. Phương pháp tổng hợp 2-benzylbenzoxazole từ 2-nitrophenol và styrene đơn giản hơn nhiều so với các phương pháp truyền thống sử dụng benzoxazole thương phẩm hoặc 2-aminophenol, nhờ vào việc tận dụng nguyên liệu dễ tìm và điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, không cần dung môi.

So với các nghiên cứu trước đây sử dụng kim loại chuyển tiếp làm xúc tác, phương pháp này giảm thiểu chi phí và tác động môi trường, đồng thời vẫn đạt hiệu suất cao. Việc khảo sát chi tiết các yếu tố phản ứng giúp xác định điều kiện tối ưu, đảm bảo tính tái lập và khả năng ứng dụng trong quy mô lớn.

Đối với tổng hợp 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone, hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt kết hợp với các phụ gia như DABCO và urea trong dung môi DMF tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng đóng vòng, khắc phục hạn chế của các phương pháp truyền thống đòi hỏi nhiều bước và vật liệu đắt tiền. Kết quả này mở ra hướng đi mới cho tổng hợp các hợp chất quinazolinone thân thiện môi trường và kinh tế.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ thể hiện ảnh hưởng của từng yếu tố (base, nhiệt độ, tỉ lệ tác chất) đến hiệu suất phản ứng, cũng như bảng so sánh hiệu suất giữa các điều kiện thử nghiệm, giúp minh họa rõ ràng sự tối ưu hóa quy trình.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Ứng dụng quy trình tổng hợp không dung môi cho 2-benzylbenzoxazole: Khuyến nghị các phòng thí nghiệm và doanh nghiệp hóa dược áp dụng phương pháp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và DABCO trong điều kiện không dung môi, nhằm giảm chi phí và tác động môi trường. Thời gian thực hiện đề xuất trong vòng 6-12 tháng để đánh giá quy mô sản xuất.

  2. Phát triển xúc tác Fe-S cho tổng hợp quinazolinone: Đề xuất tiếp tục nghiên cứu và tối ưu hóa hệ xúc tác sắt-lưu huỳnh, mở rộng phạm vi tác chất và điều kiện phản ứng nhằm nâng cao hiệu suất và độ chọn lọc. Chủ thể thực hiện là các nhóm nghiên cứu hóa học hữu cơ trong 1-2 năm tới.

  3. Khảo sát mở rộng các dẫn xuất styrene và nitrophenol: Khuyến khích nghiên cứu thêm các dẫn xuất khác nhau của styrene và 2-nitrophenol để tạo ra thư viện các dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole với hoạt tính sinh học đa dạng, phục vụ phát triển dược phẩm. Thời gian thực hiện dự kiến 12-18 tháng.

  4. Ứng dụng quy trình tổng hợp xanh trong công nghiệp: Đề xuất các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm xem xét áp dụng quy trình tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố thay thế kim loại chuyển tiếp, nhằm giảm thiểu chất thải độc hại và chi phí nguyên liệu. Cần có kế hoạch thử nghiệm pilot trong 1 năm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp mới sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, giúp mở rộng kiến thức và ứng dụng trong tổng hợp dị vòng thơm, đặc biệt trong lĩnh vực hóa dược.

  2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm: Các công ty có thể áp dụng quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí nguyên liệu và giảm thiểu sử dụng kim loại độc hại, nâng cao hiệu quả sản xuất.

  3. Giảng viên và sinh viên ngành kỹ thuật hóa học: Tài liệu chi tiết về phương pháp tổng hợp, phân tích hiệu suất và tối ưu điều kiện phản ứng là nguồn tham khảo quý giá cho đào tạo và nghiên cứu khoa học.

  4. Chuyên gia phát triển sản phẩm dược phẩm: Các nhà phát triển thuốc có thể khai thác các dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole và quinazolinone tổng hợp theo phương pháp này để nghiên cứu hoạt tính sinh học và phát triển thuốc mới.

Câu hỏi thường gặp

  1. Lưu huỳnh nguyên tố có vai trò gì trong tổng hợp các hợp chất dị vòng?
    Lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò chất xúc tiến phản ứng, có thể hoạt động như chất oxy hóa, chất khử hoặc chất xúc tác, giúp thúc đẩy quá trình ngưng tụ và đóng vòng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng như benzoxazole và quinazolinone.

  2. Phương pháp tổng hợp 2-benzylbenzoxazole trong nghiên cứu có ưu điểm gì?
    Phương pháp sử dụng 2-nitrophenol và styrene với lưu huỳnh nguyên tố và DABCO không dùng dung môi, điều kiện nhẹ, nguyên liệu dễ tìm và giá thành thấp, hiệu suất đạt khoảng 75-80%, thân thiện môi trường hơn so với các phương pháp truyền thống.

  3. Tại sao hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt được chọn cho tổng hợp quinazolinone?
    Hệ xúc tiến này tận dụng tính xúc tác của Fe-S tự nhiên, giảm thiểu việc sử dụng kim loại chuyển tiếp độc hại, đồng thời tăng hiệu suất và tính bền vững của quy trình tổng hợp 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone.

  4. Các yếu tố nào ảnh hưởng lớn đến hiệu suất phản ứng tổng hợp?
    Loại base, lượng lưu huỳnh, tỉ lệ mol tác chất, nhiệt độ và thời gian phản ứng đều ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất. Ví dụ, DABCO là base phù hợp nhất cho tổng hợp 2-benzylbenzoxazole, nhiệt độ 100-120 °C và thời gian 12-16 giờ tối ưu cho các phản ứng.

  5. Phương pháp này có thể áp dụng trong quy mô công nghiệp không?
    Với điều kiện không dung môi, nguyên liệu dễ tìm và chi phí thấp, phương pháp có tiềm năng áp dụng trong quy mô công nghiệp. Tuy nhiên, cần thử nghiệm pilot để đánh giá khả năng mở rộng và tối ưu quy trình sản xuất.

Kết luận

  • Phát triển thành công phương pháp tổng hợp 2-benzylbenzoxazole từ 2-nitrophenol và styrene sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và DABCO, đạt hiệu suất khoảng 75-80% trong điều kiện không dung môi.
  • Đề xuất phương pháp tổng hợp 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone sử dụng hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt trong dung môi DMF, đạt hiệu suất 70-75%.
  • Khảo sát chi tiết các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng giúp xác định điều kiện tối ưu, đảm bảo tính tái lập và thân thiện môi trường.
  • Kết quả nghiên cứu góp phần mở rộng ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ, cung cấp giải pháp kinh tế và bền vững cho ngành hóa dược.
  • Đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo và ứng dụng quy trình trong công nghiệp, đồng thời khuyến khích phát triển các dẫn xuất mới phục vụ nghiên cứu dược phẩm.

Luận văn này là cơ sở quan trọng để tiếp tục nghiên cứu và ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các hợp chất dị vòng thơm có giá trị sinh học cao. Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm các quy trình dựa trên kết quả này nhằm nâng cao hiệu quả và tính bền vững trong sản xuất hóa dược.