Tổng hợp một số dẫn xuất của N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid

Nghiên cứu hệ thống tổng hợp các dẫn xuất của N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl, phương pháp định lượng kết hợp định tính, góp phần phát

• Tác giả: Bùi Thị Thu Trang
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid
• Loại tài liệu: luận văn
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT
• 1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat
• 1.2.1. Phản ứng với amoniac
• 1.2.2. Phản ứng với amin bậc một
• 1.2.3. Phản ứng với amino acid
• 1.2.4. Phản ứng với enamin
• 1.2.5. Phản ứng với diamin
• 1.2.6. Phản ứng với diazometan
• 1.2.7. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat
• 1.3. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat
• 1.3.1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ
• 1.3.2. Phương pháp tổng hợp từ glucal
• 1.3.2.1. Đồng phân hóa các monosaccarid thiocyanat không no
• 1.3.2.2. Phương pháp thế nhóm isothiocyanat vào glucal
• 1.3.2.3. Phản ứng cộng hợp thiocyanat vào liên kết C=C
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL BROMUA
• 3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT
• 3.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID
• 3.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ
• 3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ
• 3.5.1. Khả năng kháng trực khuẩn Gram âm Klebsiella pneumonia, cầu khuẩn Gram dương Staphylococcus epidermidis, và nấm men Candida abbicans
• 3.5.2. Tác dụng chống oxi hóa
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về N2 3 4 6 Tetra O acetyl β D galactopyranosyl thiosemicarbazid

N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid là một hợp chất quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong nghiên cứu các dẫn xuất glycosid. Hợp chất này được tổng hợp từ các monosaccharid và thiosemicarbazid, mang lại nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học. Việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất của nó không chỉ giúp mở rộng kiến thức về hóa học carbohydrate mà còn có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc mới có hoạt tính sinh học cao. Theo nghiên cứu, các dẫn xuất của thiosemicarbazid có khả năng kháng vi sinh vật và chống oxi hóa, điều này làm tăng giá trị thực tiễn của chúng trong điều trị bệnh tật.

1.1. Tính chất hóa học

Các dẫn xuất của N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid thể hiện nhiều tính chất hóa học đặc trưng. Chúng có khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophin, tạo ra các sản phẩm trung gian có hoạt tính sinh học cao. Đặc biệt, phản ứng của thiosemicarbazid với các aldehyd tạo ra các vòng thiazol và thiazolidinon, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong việc phát triển thuốc kháng vi sinh vật. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất này có thể được tổng hợp thông qua nhiều phương pháp khác nhau, từ phản ứng với isothiocyanat đến các phương pháp tổng hợp từ glucal.

II. Phương pháp tổng hợp

Phương pháp tổng hợp N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid được thực hiện qua nhiều bước, bao gồm việc sử dụng các dẫn xuất halogen của monosaccharid và thiocyanat. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các chất xúc tác chuyển pha có thể nâng cao hiệu suất tổng hợp. Một trong những phương pháp hiệu quả là phản ứng giữa glycosyl halogenua với KSCN trong môi trường phi proton. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn tiết kiệm chi phí, mở ra hướng đi mới cho việc tổng hợp các dẫn xuất glycosyl isothiocyanat và thiosemicarbazid.

2.1. Tổng hợp từ glucal

Glucal là một trong những nguyên liệu quan trọng trong tổng hợp N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid. Các phương pháp tổng hợp từ glucal bao gồm sự đồng phân hóa và phản ứng thế nhóm isothiocyanat vào glucal. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng glucal không chỉ giúp tạo ra các dẫn xuất isothiocyanat mà còn mở rộng khả năng tổng hợp các hợp chất mới với hoạt tính sinh học cao. Các sản phẩm thu được từ glucal có thể được sử dụng trong nhiều ứng dụng khác nhau, từ y học đến công nghiệp thực phẩm.

III. Hoạt tính sinh học

Hoạt tính sinh học của N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Các dẫn xuất của nó cho thấy khả năng kháng lại nhiều loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương, cũng như tác dụng chống oxi hóa mạnh mẽ. Điều này cho thấy tiềm năng ứng dụng của chúng trong việc phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh nhiễm trùng và bệnh lý liên quan đến stress oxy hóa. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất này có thể được sử dụng như một phần của liệu pháp điều trị kết hợp, nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

3.1. Khả năng kháng vi sinh vật

Khả năng kháng vi sinh vật của N2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid được đánh giá thông qua các thử nghiệm in vitro. Kết quả cho thấy hợp chất này có khả năng ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn, bao gồm Klebsiella pneumonia và Staphylococcus epidermidis. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc kháng sinh mới, đặc biệt trong bối cảnh kháng thuốc ngày càng gia tăng. Việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động của các dẫn xuất này sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh khoa học kỹ thuật phát triển mạnh mẽ, nhu cầu nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học ngày càng trở nên cấp thiết nhằm phục vụ cho y học và nâng cao sức khỏe con người. Các hợp chất glycozid, đặc biệt là các dẫn xuất monosaccarid, được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học quý giá như kháng virus viêm gan, HIV và chống ung thư. Luận văn tập trung nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid thông qua phản ứng ngưng tụ với các benzaldehyd thế khác nhau nhằm nâng cao hoạt tính sinh học và mở rộng ứng dụng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Nông nghiệp Hà Nội trong khoảng thời gian năm 2008-2009, với mục tiêu cụ thể là phát triển quy trình tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất thiosemicarbazon từ monosaccarid galactopyranosyl, đồng thời đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất thu được. Nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cung cấp các hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn và chống oxy hóa, góp phần thúc đẩy phát triển ngành hóa dược tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu về hóa học hữu cơ của monosaccarid isothiocyanat và thiosemicarbazid. Hai nhóm hợp chất này có tính chất hóa học đặc trưng, trong đó nhóm isothiocyanat (R-N=C=S) có tính electrophin cao, dễ phản ứng với các tác nhân nucleophin như amoniac, amin bậc một, amino acid, enamin, diamin và diazometan. Các phản ứng này tạo ra các dẫn xuất thioure, thiosemicarbazid và thiosemicarbazon có hoạt tính sinh học đa dạng.

Các khái niệm chính bao gồm:

• Isothiocyanat và thiocyanat: Sự khác biệt về vị trí tấn công nucleophin và tính ổn định nhiệt động.
• Phản ứng ngưng tụ thiosemicarbazid với benzaldehyd: Tạo thành thiosemicarbazon với các nhóm thế khác nhau ảnh hưởng đến hiệu suất và hoạt tính.
• Phương pháp tổng hợp bằng lò vi sóng: Tăng tốc độ phản ứng và hiệu suất so với phương pháp đun hồi lưu truyền thống.
• Phổ phân tích (IR, 1H NMR, 13C NMR, MS): Xác định cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các mẫu hợp chất được tổng hợp trong phòng thí nghiệm của Bộ môn Hóa – Khoa Tài nguyên và Môi trường, Trường Đại học Nông nghiệp Hà Nội. Cỡ mẫu gồm 20 dẫn xuất thiosemicarbazon khác nhau được tổng hợp từ N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và các benzaldehyd thế khác nhau.

Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các benzaldehyd mang nhóm thế đa dạng về tính điện tử (hút điện tử và đẩy điện tử) để khảo sát ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng và tính chất sản phẩm. Phân tích sản phẩm sử dụng phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và phổ khối lượng MS để xác định cấu trúc hóa học và độ tinh khiết.

Quy trình nghiên cứu gồm bốn giai đoạn chính: tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromua, chuyển hóa thành isothiocyanat, tổng hợp thiosemicarbazid, và cuối cùng là ngưng tụ với benzaldehyd để tạo thiosemicarbazon. Thời gian nghiên cứu kéo dài khoảng 12 tháng, với các phản ứng được thực hiện trong điều kiện kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt và sử dụng cả phương pháp đun hồi lưu truyền thống và lò vi sóng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp thành công 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromua với hiệu suất cao, giữ nhiệt độ phản ứng dưới 20°C để tránh nhựa hóa sản phẩm. Phản ứng được thực hiện trong môi trường khô, tránh nước hoàn toàn.

2. Chuyển hóa bromua thành isothiocyanat với sự xuất hiện băng sóng đặc trưng ở 2092 cm⁻¹ trong phổ IR, chứng minh sự hình thành nhóm –NCS. Hiệu suất phản ứng đạt khoảng 80%, sản phẩm tan trong ete và không tan trong n-hexan.

3. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid bằng hai phương pháp: phương pháp 1 (dioxan, 30 phút) và phương pháp 2 (diclometan, 2 giờ). Phương pháp 2 cho hiệu suất cao hơn (khoảng 85%) và sản phẩm dễ thu nhận hơn, trong khi phương pháp 1 có ưu điểm về thời gian.

4. Ngưng tụ thiosemicarbazid với 20 benzaldehyd thế khác nhau tạo ra các dẫn xuất thiosemicarbazon với hiệu suất dao động từ 32% đến 98%. Phương pháp sử dụng lò vi sóng cho hiệu suất cao hơn đáng kể (60%-98%) so với phương pháp đun hồi lưu truyền thống (32%-81%) và rút ngắn thời gian phản ứng từ 60-90 phút xuống còn 2-5 phút.

5. Ảnh hưởng của nhóm thế trên benzaldehyd: Các nhóm thế hút điện tử mạnh như NO₂, Cl, Br làm tăng hiệu suất phản ứng do tăng tính electrophin của cacbonyl, trong khi nhóm đẩy điện tử làm giảm hiệu suất. Ví dụ, dẫn xuất p-NO₂ có hiệu suất 77% theo phương pháp lò vi sóng, cao hơn so với 49% theo phương pháp truyền thống.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân chính của sự khác biệt hiệu suất giữa hai phương pháp là do lò vi sóng cung cấp năng lượng nhanh và đồng đều, tăng tốc độ phản ứng và giảm thời gian tiếp xúc với dung môi, từ đó hạn chế sự phân hủy sản phẩm. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu gần đây về tổng hợp hữu cơ sử dụng lò vi sóng, cho thấy ưu thế vượt trội về hiệu quả và tiết kiệm thời gian.

Phổ IR, 1H NMR và 13C NMR được sử dụng để xác nhận cấu trúc các sản phẩm, với các băng sóng đặc trưng của nhóm N-H, C=O, C=S và các nhóm acetyl được quan sát rõ ràng. Dữ liệu phổ cũng cho thấy sự ảnh hưởng của nhóm thế trên benzaldehyd đến độ chuyển dịch hóa học của proton trong nhóm CH=N, minh họa qua đồ thị mối tương quan tuyến tính với hằng số nhóm thế Hammett.

Các kết quả hoạt tính sinh học sơ bộ cho thấy các dẫn xuất thiosemicarbazon có khả năng kháng khuẩn đối với Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus epidermidis và nấm Candida albicans, đồng thời thể hiện tác dụng chống oxy hóa đáng kể với giá trị IC50 thấp trong thử nghiệm bắt giữ gốc tự do DPPH.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh hiệu suất tổng hợp giữa hai phương pháp, bảng tổng hợp các dẫn xuất với nhóm thế và nhiệt độ nóng chảy, cũng như đồ thị mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và độ chuyển dịch hóa học trong phổ NMR.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng phương pháp tổng hợp bằng lò vi sóng rộng rãi trong nghiên cứu và sản xuất các dẫn xuất thiosemicarbazon nhằm tăng hiệu suất và rút ngắn thời gian phản ứng. Thời gian thực hiện: 1-2 năm; chủ thể: các phòng thí nghiệm hóa học hữu cơ và dược phẩm.

2. Mở rộng nghiên cứu hoạt tính sinh học của các dẫn xuất đã tổng hợp, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn và chống oxy hóa, để phát triển các ứng dụng trong y học và công nghiệp dược phẩm. Thời gian: 2-3 năm; chủ thể: các viện nghiên cứu sinh học và dược liệu.

3. Nghiên cứu tối ưu hóa điều kiện phản ứng như pH, dung môi và chất xúc tác để nâng cao độ tinh khiết và hiệu suất sản phẩm, giảm thiểu hiện tượng dầu hóa trong sản phẩm thu được. Thời gian: 1 năm; chủ thể: các nhóm nghiên cứu hóa học tổng hợp.

4. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn dựa trên kết quả nghiên cứu để ứng dụng trong sản xuất công nghiệp, đảm bảo tính kinh tế và thân thiện môi trường. Thời gian: 3-5 năm; chủ thể: các doanh nghiệp dược phẩm và công nghiệp hóa chất.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Tận dụng các phương pháp tổng hợp và phân tích hiện đại để phát triển các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học mới.

2. Chuyên gia dược phẩm và công nghiệp dược liệu: Áp dụng quy trình tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazon để phát triển thuốc kháng khuẩn và chống oxy hóa.

3. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học, dược học: Sử dụng luận văn làm tài liệu tham khảo về kỹ thuật tổng hợp, phân tích phổ và ứng dụng lò vi sóng trong tổng hợp hữu cơ.

4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và dược phẩm: Nghiên cứu quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm thời gian và chi phí để ứng dụng trong sản xuất quy mô công nghiệp.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp tổng hợp nào cho hiệu suất cao nhất?
   Phương pháp sử dụng lò vi sóng cho hiệu suất tổng hợp thiosemicarbazon cao hơn (60%-98%) và thời gian phản ứng ngắn hơn nhiều so với phương pháp đun hồi lưu truyền thống.

2. Nhóm thế trên benzaldehyd ảnh hưởng thế nào đến phản ứng?
   Nhóm thế hút điện tử mạnh làm tăng hiệu suất phản ứng do tăng tính electrophin của cacbonyl, trong khi nhóm đẩy điện tử làm giảm hiệu suất.

3. Làm thế nào để xác định cấu trúc sản phẩm?
   Sử dụng phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và phổ khối lượng MS để xác định các nhóm chức và cấu trúc hóa học của sản phẩm.

4. Có thể áp dụng quy trình này trong sản xuất công nghiệp không?
   Có, quy trình tổng hợp bằng lò vi sóng có tiềm năng mở rộng quy mô sản xuất nhờ hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn.

5. Các dẫn xuất thiosemicarbazon có hoạt tính sinh học gì?
   Chúng có khả năng kháng khuẩn đối với vi khuẩn Gram âm và Gram dương, cũng như tác dụng chống oxy hóa hiệu quả trong các thử nghiệm in vitro.

Kết luận

• Đã phát triển thành công quy trình tổng hợp 20 dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon với hiệu suất cao, đặc biệt bằng phương pháp lò vi sóng.
• Phân tích phổ IR, NMR và MS xác nhận cấu trúc và độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp.
• Nhóm thế trên benzaldehyd ảnh hưởng rõ rệt đến hiệu suất và tính chất sản phẩm, nhóm hút điện tử làm tăng hiệu quả phản ứng.
• Các dẫn xuất thu được có hoạt tính sinh học tiềm năng, bao gồm kháng khuẩn và chống oxy hóa.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu hoạt tính sinh học và phát triển quy trình tổng hợp quy mô công nghiệp trong các bước tiếp theo.

Luận văn này là tài liệu tham khảo quý giá cho các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm, góp phần thúc đẩy phát triển các hợp chất sinh học mới có giá trị ứng dụng cao.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN I.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao và sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon sẽ mang điện tích dương.

Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS. Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N. Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lưu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất 2 tương tự như nucleozid [1].

Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt những phương pháp khác nhau, người ta đã tổng hợp được những dẫn xuất thio và đeoxi của monosaccarid. Bên cạnh đó, người ta cũng nghiên cứu được sự chuyển hóa qua lại giữa isothiocyanat và thiocyanat [1]. Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự tấn công nucleophin của thiocyanat là bởi nguyên tử lưu huỳnh còn của isothiocyanat là bởi nguyên tử nitơ. Không chỉ vậy, người ta cũng rút ra nhận xét là trạng thái isothiocyanat được ổn định về mặt nhiệt động hơn là thiocyanat [1], tất nhiên điều đó còn tùy thuộc vào các điều kiện môi trường ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hướng nào.

Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat 1. Phản ứng với amoniac Khi cho hợp chất monosaccarid isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất thioure tương ứng. Đây là một sản phẩm trung gian để điều chế ra các dẫn xuất khác nhau như thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính sinh học cao [4]. Naito và Sano đã tổng hợp được 1-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2-thioure khi thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat và amoniac.

Sản phẩm thioure đó khi được xử lí với 3-metoxy-2-methylacryloyl cloride trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2-thiothymin 3 O CH3 HN AcO AcO AcO S N H O NCS H O NHCNH2 O CH3 OCH 3 H O H NH3 H H OAc H OAc H S Cl C C CH OAc H AcO H AcO H NH 4OH AcO H H OAc H OAc H OAc 1. Phản ứng với amin bậc một Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tương tác với các amin khác nhau đã được nhiều nhà khoa học quan tâm [3-6]. Điều đặc biệt chú ý ở đây là các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vòng rất cao để tạo thành các vòng thiazol, thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp OAc H OAc O H AcO H O AcO H AcO H OAc H OAc AcO OAc H H NH H NH2 AcO O H H H AcO H C NH S OAc O H H CH3 OAc CH3 H N N O OAc N O H AcO H H2N S N N O AcO H AcO CH3 NCS CH3 H O AcO H OAc NH H H OAc H H H OAc H N NH2NHCO(CH 2)4)CH3 O AcO O N H N AcO H (CH2 ) 4 CH3 OAc H H Sự cộng hợp vòng này có thể được giải thích chi tiết qua sự tạo thành các sản phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ như: 4 HN (CH2)2 HN NH2(CH2)2Cl R N C S Cl C5H5N, MeCN S S N NH R R 1.

Phản ứng với amino acid Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các aminoacid cũng đã được nhiều tác giả đề cập đến. Phương pháp đơn giản nhất là phương pháp của Haring và Johnson. Hai ông đã tổng hợp D-glucosylhydantoin và dẫn xuất thio của nó khi xử lí isothiocyanat với glycin ethyl este trong pyridin: NH AcO AcO O N S H O N=C=S H O H NH2 CH 2 COOH H OAc H OAc H AcO H AcO H C 5H 5N H OAc H OAc Một điều khá thú vị trong phản ứng này là sự cộng hợp thành các vòng thioquinazolinon và thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sôi và có mặt xúc tác ZnCl2 [6]: O R'O2C R C 6H 6 N R N C S + ZnCl 2 H2N N S H R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopirannozyl g l y c o s y l th i o q u i n a n o l i n 5 N NH H2N COOH C6H6 HN R N C S + N ZnCl 2 N S N O H R R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopirannozyl g ly c o s y lp y r a z o l- 4 - t h io p y r im id in - 6 - o n 1. Phản ứng với enamin Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các enamin thường cho nhiều sản phẩm khác nhau do tính electrophin của nhóm isothiocyanat.

Tùy điều kiện phản ứng mà chúng có thể phản ứng vào nhóm amin hay vào nguyên tử cacbon không no. Tuy nhiên tất cả các sản phẩm thế của phản ứng này đều rất dễ dàng đóng vòng tạo thành các vòng tương ứng [6] O S O NHR NHR MeC MeN S O O N NH2 O N N MeN H H R N C S + Me O N NH2 O O H3 C R = 2 , 3 , 4 , 6 - t e t r a - O - a c e t y l - β- D - g l u c o p y r a n o s y l - S MeN S O N NH C NHR O N N Me H Me 1. Phản ứng với diamin Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với điamin thường tạo thành sản phẩm thioure tương ứng, đồng thời xảy ra sự đềsunfua hóa đóng vòng bằng methyl iođua trong THF [6] 6 S NH C NHR NH H2N NH2 N N NHR H2N N R N C S O S O O NH C NHR H2N MeN NMe MeN NH H2N O N NH2 N O O N N NHR Me Me Me Cơ chế của phản ứng này đã được Takahashi giải thích qua quá trình S-ankyl hóa ngay lập tức thioure với methyl iodua cho sản phẩm S-methyl-thiopseudoure. Tiếp sau đó là sự tách loại nucleophin nội phân tử metanthiol cho sản phẩm glycosylimidazol.

Phản ứng với diazometan Khi thực hiện phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với diazometan, sản phẩm tạo thành là glycosyl amino-1,2,3-thiadiazol hoặc semicacbazid tương ứng tùy thuộc vào điều kiện phản ứng [6] R1 - + N R N C S + R1 CH N N N RHN S R 1= H ,C O O E t g l y c o s y l a m i n o - 1 , 3 , 4 - th i a d i a z o l Một số dẫn xuất có nhóm isothiocyanat đính với C-1 của cacbohydrat khi phản ứng với diazometan còn cho vòng oxathiazol.Gmernicka-Haftek [6] đã thực hiện phản ứng của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat với diazometan để được sản phẩm là 2-(penta-O-acetyl-D-gluco-penthtol-1-yl)-4- 7 oxathiazol với hiệu suất cao. S S - + H2C N N + N2 O N C S O NH O N H OAc H OAc H OAc AcO H AcO H AcO H H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc CH 2OAc CH 2OAc CH 2OAc 1. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat Dưới những tác nhân khử hóa như triethyl photphin, triethyl photphit, hay triphenyl thiếc hydrit, các monosaccarid isothiocyanat tạo thành các sản phẩm isonitrin (isoxianua). Tuy nhiên, khi khử hóa monosaccarid isothiocyanat bằng tributyl thiếc hydrit trong benzen với sự có mặt của azobis(isobutanonitril) (AIBN) cho ta sản phẩm là isonitrin và dẫn xuất 1,5-anhydro-D-gluxitol tương ứng [5, 6]: OAc OAc OAc N C S N C H O H O H OH H Bu 3SnH H H OAc H C6H6, AIBN OAc H + OAc H AcO H AcO H AcO H H R H R H R R : -O A c ,- N H A c 1.

Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9] 1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ Lần đầu tiên E.Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccarid bằng cách xử lí acetylglycosyl halogenua với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân cực. Tuỳ theo khả năng hoạt động của halogen X và điều kiện phản ứng mà sản phẩm tạo thành là thiocyanat hoặc isothiocyanat, trong đó glucosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat tương ứng. 8 R SCN R X + SCN t R NCS Chẳng hạn như sản phẩm 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat đã được E.Fisher tổng hợp bằng cách cho dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-glucopyranosyl bromua tương tác với bạc thiocyanat trong xilen khan hoặc với kali thiocyanat trong aceton, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất isothiocyanat tương ứng.

Điều khá thú vị ở đây là sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D- glucopyranosyl isothiocyanat cũng được tạo thành khi cho 1,3,4,6,-tetra-O-acetyl-2- amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ hydrobromit phản ứng với bạc thiocyanat, trong phản ứng này xảy ra sự di chuyển O-acetyl thành N-acetyl. CH 2 OAc CH 2 OAc CH 2 OAc H OH H O NCS H OH AgSCN AgSCN H H H OAc H OAc H OAc H OAc H AcO Cl AcO AcO H NH 3 Br H NHAc H NHAc Về cơ chế, đầu tiên oxazolin được tạo thành ngay lập tức khi đehydrat hóa sản phẩm 1,2-(orthoacetyl)amit. Sau đó là sự tấn công của ion thiocyanat vào C-1 với sự đảo ngược cấu hình Walden. CH 2OAc CH 2OAc CH 2OAc O H O H H O NCS H - H2 O H NCS H H H OAc H OAc H OAc H O O H AcO AcO AcO H HN C OH H N C CH3 H NHAc CH3 Gần đây một số nhà khoa học đã đề xuất một phương pháp tổng hợp mới với qui trình đơn giản, hiệu quả kinh tế cao.

Theo phương pháp này các dẫn xuất glycosyl isothiocyanat được tổng hợp bằng phản ứng của glycosyl halogenua với KSCN trong 9 môi trường phi proton với sự có mặt của chất xúc tác chuyển pha (C 4H9)4NHSO4. Đầu tiên phương pháp được áp dụng điều chế 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl- isothiocyanat và 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothiocyanat. OAc OAc H H O O CH3CN AcO H AcO AcO H H H + KSCN (C 4 H9 )4 NHSO4 AcO H NCS H H H Br OAc OAc OAc OAc H H O O CH3CN AcO AcO AcO H H H + KSCN AcO H H NCS (C 4 H9 )4 NHSO4 H H H Cl NHAc NHAc Sau đó phương pháp được mở rộng để tổng hợp một số các dẫn xuất isothiocyanat khác như: -ribofuranosyl isothiocyanat, -arabinopyranosyl isothiocyanat.và nhiều loại xúc tác chuyển pha khác nhau đã được sử dụng như TBA (tetrabutyl amoni bromua), TBBA (tributyl bensyl amoni bromua),… 1.