Luận văn thạc sĩ về tổng hợp pyrroloquinoxaline và halogen hóa trong hợp chất dị vòng

• Tác giả: Nguyễn Tạ Đăng Cao
• Người hướng dẫn: GS. Phan Thanh Sơn Nam
• Trường học: Đại học Bách Khoa
• Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học
• Đề tài: Tổng hợp pyrroloquinoxaline và halogen hóa trực tiếp liên kết C1-H trong những hợp chất dị vòng
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC HÌNH ẢNH
• DANH MỤC BẢNG BIỂU
• DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu sơ lược về pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 1.2. Những tiến triển trong việc tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 1.3. Phản ứng vòng hóa nội phân tử của các chức hóa pyrrole
• 1.4. Quá trình tạo vòng của N-(2-aminophenyl)pyrrole
• 1.5. Phản ứng clo hóa các hợp chất vòng thơm trong tổng hợp hữu cơ
• 1.6. Phản ứng brom hóa các hợp chất vòng thơm trong tổng hợp hữu cơ
• 1.7. Mục tiêu của đề tài
• 2. CHƯƠNG 2: THÍ NGHIỆM
• 2.1. Vật liệu và Dụng cụ thực nghiệm
• 2.2. Quy trình tổng quát tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 2.3. Quy trình tổng quát tổng hợp 1-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 2.4. Quy trình tổng quát tổng hợp 1-bromopyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Điều chế pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng với việc tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 3.2. Ảnh hưởng của chất oxi hóa lên phản ứng
• 3.3. Ảnh hưởng của liều lượng chất oxi hóa lên phản ứng
• 3.4. Ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau lên phản ứng
• 3.5. Phân tích phổ NMR của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 3.6. Phản ứng clo hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 3.7. So sánh các điều kiện phản ứng với các nghiên cứu về clo hóa đã biết
• 3.8. Phạm vi chất phản ứng
• 3.9. Thử nghiệm kiểm soát và cơ chế phản ứng được đề xuất
• 3.10. Phản ứng brom hóa của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 3.11. Tổng hợp 1-bromopyrrolo[1,2-a]quinoxaline
• 3.12. Thí nghiệm kiểm soát và đề xuất cơ chế phản ứng
• 3.13. Giải thích tính chọn lọc
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng quan về tổng hợp pyrroloquinoxaline và halogen hóa

Tổng hợp pyrroloquinoxaline và halogen hóa trực tiếp là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong hóa học hữu cơ. Pyrroloquinoxaline là một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong dược phẩm và hóa học. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả cho pyrroloquinoxaline và các dẫn xuất của nó đang thu hút sự quan tâm lớn từ các nhà nghiên cứu. Halogen hóa pyrroloquinoxaline có thể tạo ra các dẫn xuất mới với tính chất hóa học và sinh học đa dạng.

1.1. Giới thiệu về pyrroloquinoxaline và ứng dụng

Pyrroloquinoxaline là một hợp chất hữu cơ chứa dị vòng nitro, có hoạt tính sinh học cao. Nhiều dẫn xuất của pyrroloquinoxaline đã được phát hiện có khả năng kháng sinh, chống ung thư và nhiều ứng dụng khác trong dược phẩm.

1.2. Tầm quan trọng của halogen hóa trong tổng hợp

Halogen hóa là một phương pháp quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, giúp tạo ra các dẫn xuất mới của pyrroloquinoxaline. Phương pháp này không chỉ tăng cường tính đa dạng của các hợp chất mà còn cải thiện tính chất hóa học của chúng.

II. Thách thức trong tổng hợp pyrroloquinoxaline và halogen hóa

Mặc dù pyrroloquinoxaline có nhiều ứng dụng, việc tổng hợp và halogen hóa chúng vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, điều kiện phản ứng phức tạp và sự chọn lọc trong halogen hóa là những yếu tố cần được giải quyết. Nghiên cứu hiện tại tập trung vào việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng để nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc.

2.1. Các vấn đề trong quá trình tổng hợp

Quá trình tổng hợp pyrroloquinoxaline thường gặp khó khăn trong việc đạt được hiệu suất cao. Các yếu tố như nhiệt độ, thời gian phản ứng và loại chất xúc tác có thể ảnh hưởng lớn đến kết quả.

2.2. Thách thức trong halogen hóa chọn lọc

Halogen hóa pyrroloquinoxaline cần phải đạt được tính chọn lọc cao để tránh tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn. Việc tìm kiếm các tác nhân halogen hóa hiệu quả và điều kiện phản ứng tối ưu là rất cần thiết.

III. Phương pháp tổng hợp pyrroloquinoxaline hiệu quả

Nghiên cứu đã phát triển nhiều phương pháp tổng hợp pyrroloquinoxaline, trong đó có các phương pháp sử dụng xúc tác và điều kiện phản ứng tối ưu. Các phương pháp này không chỉ giúp tăng cường hiệu suất mà còn giảm thiểu thời gian và chi phí sản xuất. Việc áp dụng các phương pháp này trong thực tiễn có thể mở ra nhiều cơ hội mới trong nghiên cứu và phát triển dược phẩm.

3.1. Quy trình tổng hợp pyrroloquinoxaline

Quy trình tổng hợp pyrroloquinoxaline thường bao gồm các bước như phản ứng vòng hóa và oxy hóa. Việc tối ưu hóa các bước này có thể giúp nâng cao hiệu suất tổng hợp.

3.2. Sử dụng xúc tác trong tổng hợp

Sử dụng xúc tác như Fe(III) hoặc các hợp chất quang hóa có thể cải thiện đáng kể hiệu suất và tính chọn lọc trong quá trình tổng hợp pyrroloquinoxaline.

IV. Halogen hóa pyrroloquinoxaline Phương pháp và kết quả

Halogen hóa pyrroloquinoxaline là một bước quan trọng trong việc tạo ra các dẫn xuất mới. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng NCS và CuBr2 trong các điều kiện phản ứng thích hợp có thể tạo ra các dẫn xuất halogen hóa với hiệu suất cao. Kết quả cho thấy rằng các nhóm chức khác nhau có thể tương thích tốt với điều kiện phản ứng, mở ra nhiều khả năng ứng dụng trong dược phẩm.

4.1. Phương pháp clo hóa pyrroloquinoxaline

Phương pháp clo hóa sử dụng NCS và DMSO đã cho thấy hiệu suất cao trong việc tạo ra các dẫn xuất 1-chloropyrroloquinoxaline. Điều này cho thấy tính khả thi của phương pháp trong tổng hợp hữu cơ.

4.2. Phương pháp brom hóa pyrroloquinoxaline

Phương pháp brom hóa sử dụng CuBr2 và K2S2O8 đã được chứng minh là hiệu quả trong việc tạo ra các dẫn xuất 1-bromopyrroloquinoxaline. Kết quả cho thấy rằng các điều kiện phản ứng có thể được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao.

V. Ứng dụng thực tiễn của pyrroloquinoxaline và dẫn xuất

Các dẫn xuất của pyrroloquinoxaline có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm, từ việc phát triển thuốc kháng sinh đến các hợp chất chống ung thư. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả sẽ giúp mở rộng khả năng ứng dụng của pyrroloquinoxaline trong thực tiễn. Nghiên cứu hiện tại đã chỉ ra rằng các dẫn xuất này có thể có hoạt tính sinh học cao, mở ra nhiều cơ hội mới trong nghiên cứu dược phẩm.

5.1. Ứng dụng trong dược phẩm

Nhiều dẫn xuất pyrroloquinoxaline đã được chứng minh có hoạt tính kháng sinh và chống ung thư, cho thấy tiềm năng lớn trong phát triển thuốc mới.

5.2. Tiềm năng trong nghiên cứu hóa học

Việc phát triển các phương pháp tổng hợp pyrroloquinoxaline có thể mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong hóa học hữu cơ và dược phẩm.

VI. Kết luận và tương lai của nghiên cứu pyrroloquinoxaline

Nghiên cứu về pyrroloquinoxaline và halogen hóa trực tiếp liên kết C1-H trong các hợp chất dị vòng đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Việc tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp và halogen hóa sẽ giúp nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc, từ đó tạo ra nhiều dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn trong dược phẩm và hóa học.

6.1. Tương lai của tổng hợp pyrroloquinoxaline

Nghiên cứu sẽ tiếp tục tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn cho pyrroloquinoxaline và các dẫn xuất của nó.

6.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo trong halogen hóa

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tìm kiếm các tác nhân halogen hóa mới và điều kiện phản ứng tối ưu để nâng cao tính chọn lọc và hiệu suất trong halogen hóa pyrroloquinoxaline.

Tổng quan nghiên cứu

Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline là một hợp chất dị vòng chứa nitơ có vai trò quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm và tổng hợp hữu cơ nhờ vào hoạt tính sinh học đa dạng như kháng sinh, chống sốt rét, chống ký sinh trùng và chống ung thư. Theo ước tính, các dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được ứng dụng rộng rãi trong sản xuất thuốc tổng hợp, vật liệu huỳnh quang và thuốc nhuộm. Tuy nhiên, việc đa dạng hóa các dẫn xuất halogen hóa của hợp chất này vẫn còn nhiều hạn chế do các phương pháp tổng hợp hiện tại thường sử dụng vật liệu đắt tiền, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và hiệu suất chưa tối ưu.

Luận văn tập trung vào việc phát triển quy trình tổng hợp mới, kinh tế và hiệu quả để tạo ra các dẫn xuất 1-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline và 1-bromopyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Nghiên cứu khảo sát các điều kiện tối ưu cho phản ứng halogen hóa trực tiếp liên kết C1-H trong các hợp chất dị vòng này, sử dụng N-chlorosuccinimide (NCS) kết hợp với DMSO và dung môi CHCl3 cho phản ứng clo hóa, cũng như CuBr2, K2S2O8 và toluene cho phản ứng brom hóa. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện trong năm 2020 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh.

Ý nghĩa của nghiên cứu thể hiện qua việc mở rộng khả năng tổng hợp các dẫn xuất pyrroloquinoxaline halogen hóa, góp phần phát triển các hợp chất có tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm và hóa học hữu cơ. Các chỉ số hiệu suất phản ứng đạt được lên đến khoảng 90%, đồng thời quy trình được thiết kế nhằm giảm thiểu tác động môi trường và chi phí sản xuất.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình tổng hợp hữu cơ liên quan đến phản ứng halogen hóa chọn lọc các liên kết C-H trong hợp chất dị vòng. Hai lý thuyết chính được áp dụng gồm:

1. Phản ứng halogen hóa ái điện tử trực tiếp: Sử dụng NCS và CuBr2 làm tác nhân halogen hóa, kết hợp với các chất xúc tác và dung môi phù hợp để tăng hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Lý thuyết này giải thích cơ chế tạo thành các sản phẩm halogen hóa tại vị trí C1 của pyrroloquinoxaline thông qua trung gian carbocation.

2. Cơ chế phản ứng tạo vòng nội phân tử: Áp dụng cho quá trình tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và benzaldehydes, dựa trên phản ứng Pictet-Spengler và các phản ứng oxy hóa tiếp theo để tạo thành cấu trúc dị vòng ổn định.

Các khái niệm chuyên ngành quan trọng bao gồm: halogen hóa chọn lọc, liên kết C1-H, dị vòng pyrroloquinoxaline, tác nhân halogen hóa (NCS, CuBr2), chất oxi hóa (K2S2O8), dung môi hữu cơ (DMSO, CHCl3, toluene), và phổ NMR để phân tích cấu trúc sản phẩm.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các mẫu hợp chất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các dẫn xuất được tổng hợp trong phòng thí nghiệm hóa hữu cơ của Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. Hồ Chí Minh. Cỡ mẫu nghiên cứu khoảng vài chục mẫu với các biến thể nhóm thế khác nhau để đánh giá phạm vi phản ứng.

Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn có chủ đích các hợp chất có nhóm thế khác nhau tại vị trí C4 của pyrroloquinoxaline nhằm khảo sát ảnh hưởng của nhóm thế đến hiệu suất halogen hóa. Phân tích sản phẩm sử dụng phổ NMR (^1H, ^13C, NOESY), sắc ký khí khối (GC-MS) và các phương pháp sắc ký khác để xác định cấu trúc và độ tinh khiết.

Phân tích dữ liệu được thực hiện bằng cách so sánh hiệu suất phản ứng dưới các điều kiện khác nhau, bao gồm liều lượng chất oxi hóa, loại dung môi, và tác nhân halogen hóa. Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2020, bao gồm giai đoạn tổng hợp, tối ưu hóa điều kiện và phân tích kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tối ưu hóa điều kiện tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline: Phản ứng tạo vòng nội phân tử từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và benzaldehydes đạt hiệu suất tối đa khoảng 85-90% khi sử dụng acid acetic làm xúc tác ở nhiệt độ phòng trong dung môi ethanol. Việc điều chỉnh liều lượng chất xúc tác và nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng rõ rệt đến hiệu suất, với sự gia tăng nhiệt độ lên 140 ºC làm tăng hiệu suất lên 5-10%.

2. Phản ứng clo hóa chọn lọc liên kết C1-H: Sử dụng NCS kết hợp DMSO và dung môi CHCl3, phản ứng clo hóa pyrroloquinoxaline đạt hiệu suất từ 80% đến 95% tùy thuộc vào nhóm thế trên vòng dị. Các nhóm thế fluoro, chloro và methylthio đều tương thích tốt với điều kiện phản ứng. Phản ứng diễn ra nhanh chóng trong vòng vài giờ ở nhiệt độ phòng.

3. Phản ứng brom hóa hiệu quả: Sử dụng CuBr2 làm tác nhân brom hóa, K2S2O8 làm chất oxi hóa và toluene làm dung môi, phản ứng brom hóa đạt hiệu suất từ 75% đến 90%. Các vòng dị vòng như furan, thiophene và pyridine tại vị trí C4 của pyrroloquinoxaline cũng được brom hóa thành công với hiệu suất tương tự.

4. Cơ chế phản ứng halogen hóa: Thí nghiệm đối chứng và phân tích phổ NMR cho thấy cơ chế halogen hóa diễn ra qua trung gian carbocation tại vị trí C1, giải thích tính chọn lọc cao của phản ứng. Việc sử dụng DMSO làm xúc tác trong phản ứng clo hóa giúp ổn định trung gian và tăng hiệu suất.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao của các phản ứng halogen hóa trong nghiên cứu này vượt trội so với nhiều phương pháp truyền thống, nhờ vào việc lựa chọn tác nhân halogen hóa và điều kiện phản ứng tối ưu. So sánh với các nghiên cứu trước đây, việc sử dụng NCS/DMSO/CHCl3 cho clo hóa và CuBr2/K2S2O8/toluene cho brom hóa đã cải thiện đáng kể độ chọn lọc và giảm thiểu sản phẩm phụ.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện hiệu suất phản ứng theo từng nhóm thế và điều kiện khác nhau, cũng như bảng tổng hợp phổ NMR để minh họa sự khác biệt cấu trúc sản phẩm. Kết quả này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các quy trình tổng hợp halogen hóa dị vòng hiệu quả, góp phần mở rộng ứng dụng của pyrroloquinoxaline trong dược phẩm và hóa học vật liệu.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Triển khai quy trình tổng hợp halogen hóa quy mô lớn: Áp dụng quy trình sử dụng NCS/DMSO/CHCl3 và CuBr2/K2S2O8/toluene trong sản xuất công nghiệp để tăng hiệu suất và giảm chi phí, dự kiến hoàn thành trong vòng 12 tháng, do các phòng thí nghiệm và doanh nghiệp hóa chất thực hiện.

2. Nghiên cứu mở rộng phạm vi nhóm thế: Thử nghiệm thêm các nhóm thế khác nhau trên vòng pyrroloquinoxaline để đánh giá ảnh hưởng đến hiệu suất halogen hóa, nhằm đa dạng hóa sản phẩm, thực hiện trong 6-9 tháng bởi các nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ.

3. Phát triển các phương pháp halogen hóa xanh: Tìm kiếm và ứng dụng các chất xúc tác thân thiện môi trường thay thế DMSO và các dung môi hữu cơ độc hại, nhằm giảm thiểu tác động môi trường, tiến hành trong 1-2 năm bởi các trung tâm nghiên cứu hóa học xanh.

4. Ứng dụng các dẫn xuất halogen hóa trong tổng hợp thuốc: Hợp tác với các phòng thí nghiệm dược phẩm để thử nghiệm hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới, nhằm phát triển thuốc mới có hiệu quả cao, dự kiến trong 18 tháng, do các viện nghiên cứu dược phẩm và trường đại học thực hiện.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ: Có thể áp dụng các quy trình tổng hợp và halogen hóa chọn lọc để phát triển các hợp chất dị vòng mới phục vụ nghiên cứu cơ bản và ứng dụng.

2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và hóa chất: Tận dụng quy trình tổng hợp hiệu quả để sản xuất các tiền chất thuốc và hợp chất hoạt tính sinh học với chi phí thấp và hiệu suất cao.

3. Giảng viên và sinh viên ngành Kỹ thuật Hóa học, Hóa dược: Sử dụng luận văn làm tài liệu tham khảo cho các đề tài nghiên cứu, bài giảng về tổng hợp hữu cơ và phản ứng halogen hóa.

4. Các nhà phát triển vật liệu và cảm biến: Khai thác các dẫn xuất pyrroloquinoxaline halogen hóa trong thiết kế vật liệu huỳnh quang, thuốc nhuộm và cảm biến sinh học.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng halogen hóa chọn lọc liên kết C1-H được thực hiện như thế nào?
   Phản ứng sử dụng NCS hoặc CuBr2 làm tác nhân halogen hóa, kết hợp với chất oxi hóa và dung môi phù hợp để tạo trung gian carbocation tại vị trí C1, từ đó halogen hóa chọn lọc liên kết C1-H. Ví dụ, clo hóa với NCS/DMSO/CHCl3 đạt hiệu suất đến 95%.

2. Các nhóm thế nào tương thích với quy trình halogen hóa này?
   Các nhóm thế như fluoro, chloro, methylthio và các vòng dị vòng như furan, thiophene, pyridine đều tương thích tốt, không làm giảm hiệu suất phản ứng đáng kể.

3. Phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline có ưu điểm gì?
   Phương pháp sử dụng acid acetic làm xúc tác trong dung môi ethanol, điều kiện phản ứng nhẹ, thời gian ngắn và hiệu suất cao (khoảng 85-90%), phù hợp cho tổng hợp quy mô phòng thí nghiệm và công nghiệp.

4. Cơ chế phản ứng halogen hóa được đề xuất như thế nào?
   Cơ chế bao gồm sự hình thành trung gian carbocation tại vị trí C1 của pyrroloquinoxaline, sau đó halogen tấn công vị trí này, được ổn định bởi DMSO trong phản ứng clo hóa, giúp tăng độ chọn lọc và hiệu suất.

5. Nghiên cứu này có thể ứng dụng trong lĩnh vực nào?
   Ứng dụng chính trong tổng hợp dược phẩm, phát triển thuốc mới, sản xuất vật liệu huỳnh quang, thuốc nhuộm và cảm biến sinh học, nhờ vào khả năng tạo ra các dẫn xuất halogen hóa đa dạng và hiệu quả.

Kết luận

• Đã phát triển thành công quy trình tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và halogen hóa chọn lọc liên kết C1-H với hiệu suất cao, lên đến 95%.
• Phản ứng clo hóa sử dụng NCS/DMSO/CHCl3 và brom hóa sử dụng CuBr2/K2S2O8/toluene được tối ưu hóa về điều kiện và phạm vi nhóm thế.
• Cơ chế halogen hóa qua trung gian carbocation được xác nhận qua thí nghiệm đối chứng và phân tích phổ NMR.
• Quy trình có tính kinh tế, thân thiện môi trường và có thể mở rộng ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm và hóa học hữu cơ.
• Đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm mở rộng nhóm thế, phát triển phương pháp halogen hóa xanh và ứng dụng trong tổng hợp thuốc.

Luận văn này là cơ sở vững chắc để tiếp tục nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất pyrroloquinoxaline halogen hóa trong các lĩnh vực khoa học và công nghiệp. Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm dựa trên kết quả này.