CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu sơ lược về pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Hợp chất dị vòng chứa nitơ là một dược chất phổ biến và quan trọng, là thành phần của nhiều loại hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học, dược phẩm, thuốc tổng hợp và hóa chất nông nghiệp. Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các chất tương tự hydro hóa của chúng thuộc nhóm dị vòng chứa nitơ quan trọng. Nhiều dẫn xuất Pyrrolo[1,2- a]quinoxaline khác nhau đã cho thấy rằng chúng có một loạt các hoạt tính sinh học như kháng sinh [1], chống sốt rét [2], chống ký sinh trùng [3], và chống ung thư [4].
Nhiều hợp chất có chứa gốc Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được tìm thấy trong tự nhiên. Năm 2019, Tác giả Wang và các cộng sự đã chiết xuất thành công Quinoxaline I từ Piper nigrum L. and Piper longum L. Hơn nữa, các cấu trúc tương tự của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thể hiện sự tăng sinh của tế bào ở người [6].
Một loạt pyrrolo[1,2-a]quinoxaline mang nhóm thế tại vị trí C-4 được phát hiện là chất ức chế protein kinase CK2 ở người [7], chất đối kháng thụ thể glucagon [8], thụ thể 5-HT3 [9], chống HIV [10], và trong quá trình tổng hợp chất chủ vận thụ thể GABA benzodiazepine [11]. Ngoài ra nhiều dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline cho thấy hoạt tính chống ký sinh trùng trên chủng Leishmania amazonensis [12].1) minh họa một số ví dụ về các loại thuốc và hợp chất tự nhiên có chứa gốc pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Một số ví dụ về dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Nhờ vào những ứng dụng rộng rãi kể trên, việc phát triển các phương pháp tổng hợp dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thu hút sự chú ý của các nhà khoa học. Những tiến triển trong việc tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxalines 1.
Phản ứng vòng hóa nội phân tử của các chức hóa pyrrole Có nhiều cách tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline bằng việc thực hiện phản ứng tạo vòng nội phân tử của pyrrole. Phản ứng tạo vòng nội phân tử, tiếp theo là việc đóng vòng pyrazine cũng như việc hình thành các liên kết mới trong cấu trúc này đã cho thấy rất nhiều ứng dụng. Tác giả He và các cộng sự đề xuất một quy trình mới và tiện dụng để điều chế một loạt các dẫn xuất của 4-alkyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline mang các nhóm thế aryl- isocyanide ở vị trí ortho vào năm 2014 [13]. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline đa vòng sử dụng xúc tác quang hóa Phương pháp này đặc trưng bởi các phản ứng quang hóa tạo vòng trong phenyliodine(III)dicarboxylate với vai trò là một gốc alkyl.
Một lượng xúc tác của phức iridium [fac-Ir(ppy)3] được thêm vào dung môi DMF và được chiếu xạ dưới bóng đèn huỳnh quang gia dụng trong 5 giờ (Hình 1. Phức hợp này kết hợp với PhI(OAc)2 để tạo ra các gốc alkyl, sau đó là bổ sung các gốc alkyl này vào nhóm thế đồng phân nội phân tử của vòng thơm gần đó. Việc tổng hợp này không chỉ thích hợp cho với vòng pyrrole mà còn cho các nhóm dị vòng giàu nitơ khác, dễ bị tác động bởi các điều kiện oxy hóa. Một loạt các thuốc thử arylisocyanide đã được thử nghiệm trong quá trình biến đổi này và tạo ra các quinoxaline đa vòng tương ứng với hiệu suất lên đến 80%.
Hơn nữa, việc điều chế bằng cách tích hợp các hợp chất này thông qua sự hình thành isocyanide và quá trình quang hóa đã thành công trong hệ thống dòng liên tục. Vào năm 2015, tác giả Zhang và các đồng nghiệp đã công bố một phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolo[1,2‑ a]quinoxaline bằng phản ứng tạo vòng 1‑ (N‑ arylpyrrol-2-yl)ethanone O‑ acetyl oxime với sự có mặt của hợp chất Sắt (III) [14]. Phản ứng tạo vòng dựa trên sự phân cắt liên kết N-O và phản ứng aryl hóa nội phân tử tại liên kết C-H. Các điều kiện khác nhau đã được xem xét cho quá trình tổng hợp này.
Kết quả chỉ ra rằng muối sắt là chất xúc tác thích hợp cho quá 5 trình chuyển hóa, sản phẩm mong muốn được phát hiện trong tất cả các điều kiện phản ứng. Ở điều kiện 20 mol% Fe(acac)3 với dung môi AcOH ở 80 ºC trong 2 giờ, thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất 91%. Phạm vi cơ chất được đánh giá bằng cách thay đổi các nhóm thế khác nhau trên vòng phenyl và các O-acetyl oxime. Do hiệu ứng cản trở không gian và bản chất của các nhóm thế trên vòng phenyl, các chất phản ứng mang các nhóm thế ở vị trí meta cho hiệu suất cao hơn các nhóm thế khác ở vị trí ortho, para.
Một trong những điểm đáng chú ý nhất là một số hợp chất pyrrole có chứa nhóm thế ở vị trí para tạo ra các sản phẩm phụ thông qua sự phân cắt oxime (Hình 1. Nguyên liệu ban đầu có sẵn, điều kiện phản ứng nhẹ, khả năng tiếp cận nhanh chóng và linh hoạt với hiệu suất từ 47% đến 86% là những ưu điểm chính của quy trình này. Quá trình tạo vòng nội phân tử C(sp2)-N của 1-(N-arylpyrrol-2- yl)ethanone sử dụng xúc tác sắt và chất oxi hóa O-acetyl Một phương pháp khác để thu được pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ vinyl isocyanide và hydrazine đã được công bố bởi tác giả Mao và các cộng sự vào năm 2016 [15]. Phản ứng phân tầng độc đáo này được đặc trưng bởi tính kinh tế, tính ổn định hóa học và khả năng phản ứng của chất xúc tác mangan (II).
Ý tưởng của quy trình này được xây dựng trên cơ sở tổng hợp isoquinoline từ vinyl isocyanide, hydrazine với sự có mặt của xúc tác mangan(II) trong môi trường nitrogen (Hình 1. Do hiệu suất của sản phẩm mong muốn giảm đáng kể khi bổ sung các chất ức chế gốc tự do, tác giả Mao và các đồng nghiệp của ông đã cho rằng quy trình này có thể sẽ phải 6 trải qua con đường truyền electron đơn lẻ. Tert-butyl peroxybenzoate (TBPB) phản ứng với Mn(II) và tạo ra gốc tert-butoxy và Mn(III). Phenyl-hydrazine phản ứng với Mn(III) thông qua cơ chế chuyển electron đơn, chuyển proton cộng thêm hỗ trợ của gốc tert-butoxy để tạo ra gốc phenyl.
Gốc phenyl trải qua quá trình bổ sung nội phân tử để tạo thành gốc imidoyl. Phạm vi của phương pháp này được mở rộng với các aryl isocyanide như 1-(2-isocyanophenyl)-1H-pyrrole và thu được nhiều dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất từ 36 đến 44% (Hình 1. Quá trình tạo vòng của N-(2-aminophenyl)pyrrole Các phương pháp tổng hợp của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ N-(2- aminophenyl)pyrrole đã được phát triển [16]. Các 1-(2-nitrophenyl)pyrrole, thu được từ phản ứng Clauson-Kaas được khử để tạo ra các 1-(2-aminophenyl)pyrrole tương ứng.
Vào năm 2015, nhóm của tác giả Wang đã báo cáo một phương pháp thu được pyrrolo-và indolo[1,2-a]quinoxaline bằng phản ứng oxy hóa của 1-(2- aminophenyl)pyrrole hoặc 2-(3-methyl-1H-1-indolyl)aniline với benzylamine [17]. 7 Phương pháp này được thực hiện trong dung dịch iod, là một chất có tính kinh tế, ôn hòa và không độc hại cho phản ứng oxy hóa hiếu khí. Hiệu suất của phản ứng được tăng lên đáng kể khi nhiệt độ phản ứng được tăng lên. 140 ℃ được xem là nhiệt độ thích hợp nhất cho quá trình tổng hợp trực tiếp này.
Oxy là chất oxi hóa cho quá trình chuyển hóa. Không có sản phẩm nào thu được khi tiến hành phản ứng trong điều kiện không có phân tử oxy hoặc iod. Các benzylamine phản ứng với các dẫn xuất 1-(2-aminophenyl)pyrrole để tạo ra các sản phẩm mong muốn tương ứng với hiệu suất từ 81-95% (Hình 1. Quá trình tổng hợp oxi hóa hiếu khí của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua xúc tác iod.
Ngoài ra, phạm vi của quá trình tổng hợp này đã được mở rộng sang 2-(3- methyl-1H-1-indolyl)aniline để cung cấp các dẫn xuất indolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất 82% (Hình 1. Quy trình này đã vượt qua được nhiều hạn chế của các phương pháp tổng hợp trước đây như sử dụng các thuốc thử độc và dễ bay hơi. Hơn nữa, quy trình này có thể được thực hiện trên quy mô lớn. Quá trình tổng hợp oxi hóa kỵ khí của indolo[1,2-a]quinoxaline trong điều kiện oxy khí quyển sử dụng xúc tác iod Cùng năm 2015, nhóm tác giả Preetam đã thực hiện một quá trình tổng hợp của pyrrolo- và indolo[1,2-a]quinoxaline trên cơ sở của phản ứng Pictet-Spengler sử dụng para-dodecylbenzenesulfonic acid (p-DBSA) làm chất xúc tác như là acid Bronsted [18].
Phương pháp tổng hợp thân thiện với môi trường này được tiến hành với 1-(2-aminophenyl)pyrrole và aryl-aledehyde trong dung dịch ethanol trong 15 phút ở điều kiện môi trường, tiếp theo là quá trình oxi hóa bằng KMnO4 (Hình 1. Lượng chất xúc tác là một trong những thông số quan trọng nhất của phản ứng này. Tăng lượng chất xúc tác p-DBSA lên 10 mol% làm hiệu suất của phản ứng này tăng lên trong khi không phát hiện được sản phẩm mong muốn khi không có mặt của xúc tác p-DBSA. Quy trình tổng hợp pyrrolo và indolo[1,2-a]quinoxaline khi sử dụng p- DBSA làm chất xúc tác xanh.
Phản ứng được thực hiện theo các bước: đầu tiên là sự proton hóa của các hợp chất cacbonyl, tiếp theo là sự tấn công ái nhân của nhóm thế pyrrole anilin hoặc indol- anilin và quá trình tạo vòng nội phân tử để tạo ra các pyrrolo- và indolo[1,2- a]quinoxaline. Phạm vi của phương pháp này đã được nghiên cứu bằng cách thay thế một loạt các anđehit thơm. Các dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được tổng hợp với hiệu suất khá tốt (hiệu suất lên đến 90%) trong khi các sản phẩm của 6-arylindolo[1,2-a]quinoxaline được tạo ra với hiệu suất vừa phải do hoạt tính ái nhân của nhóm thế indole thấp hơn nhóm thế anilin. Hơn nữa, một loạt các dẫn xuất của dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline và spiro[indoline-3,4’-pyrrolo[1,2-a]quino- xalin]-2-one được tạo ra bằng cách thay thế aldehyde thơm bằng ketone vòng thơm và dẫn xuất isatin tương ứng (Hình 1.
Điều kiện phản ứng nhẹ, thời gian phản ứng ngắn, sử dụng dung môi không độc hại, và sản phẩm được tạo nên với hiệu suất từ 80-86% là những ưu điểm chính của quy trình này. Quá trình tổng hợp dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline và spiro[indoline- 3,4’-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin]-2-one thông qua xúc tác p-DBSA. Vào năm 2016, nhóm của tác giả Xie đã báo cáo một phương pháp mới sử dụng xúc tác kim loại để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ các nhóm thế pyrrole của aniline với β-diketone và β-keto ester với sự có mặt của axit Bronsted [19]. Phương pháp này bao gồm sự ngưng tụ của 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và hợp chất dicarbonyl, tiếp theo đó là sự bổ sung của hoạt tính ái nhân nội phân tử và sự phân cắt các liên kết C-C.
Báo cáo của tác giả Wang chỉ ra rằng TsOH.H2O là chất xúc tác cho quá trình vòng hóa. So với các điều kiện khác, phản ứng được tiến hành ở 120 ℃ với 1.5 đương lượng của β-diketone trong DMSO cho hiệu suất cao nhất. Nhóm thế pyrrole aniline với các nhóm hút điện tử cho hiệu suất cao hơn nhóm thế đẩy điện tử (Hình 1. Tương phản, các nhóm thế indole aniline với nhóm methyl ở vị trí C-3 cho hiệu suất tốt hơn nhóm thế pyrrole aniline.
Không có sản phẩm không mong muốn nào được phát hiện trong trường hợp của 2-(1H-imidazol-1- yl)aniline.