MỞ ĐẦU --- o0o --- Đứng trước những hậu quả đã và đang gây ra bởi ngành tổng hợp hữu cơ nói riêng và ngành công nghệ hoá nói chung, quan điểm “Hoá học xanh” trong các lĩnh vực này đang ngày càng được nhiều nhà khoa học quan tâm và chú trọng hơn trong các nghiên cứu của mình. Theo quan điểm của hoá học xanh, các phản ứng tổng hợp hữu cơ không những phải có hiệu suất cao mà còn phải tiết kiệm và thân thiện với môi trường. Các phương pháp nghiên cứu tạo liên kết C-N thông qua quá trình oxi hóa C-C đang được các nhà khoa học chú ý và tập trung nghiên cứu trong thời gian gần đây. Phản ứng tạo các hợp chất quinazoline là những phản ứng quan trọng nhằm tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng nhiều trong dược phẩm, mỹ phẩm và hóa chất nông nghiệp.
Tuy nhiên, phản ứng này thường đòi hỏi điều kiện phản ứng nhất định. Những xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp những hợp chất này trước đây đều được thực hiện trong điều kiện khắc nghiệt đồng thời phải được kiểm soát chặt chẽ, hàm lượng lớn, khó thu hồi tái sử dụng, gây tốn kém về kinh tế và ảnh hưởng nghiêm trọng đến môi trường. Do vậy tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hữu cơ mới mà không cần dùng xúc tác xúc tác để thay thế các phương pháp cũ nhằm đưa ra các phương pháp sạch hơn trong việc sản xuất các hóa chất, nâng cao hiệu suất, bảo vệ môi trường, đáp ứng các tiêu chí của tổng hợp hóa học xanh…. Vì vậy, nghiên cứu này nhằm thảo luận tìm ra phương pháp tổng hợp các hợp chất quinazoline theo yêu cầu chung của Hoá Học Xanh là rất cần thiết.
Từ thực tiễn đó, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu phương pháp tổng hợp khung quinazoline thông qua con đường oxi hoá C-H dưới điều kiện không sử dụng xúc tác acid Lewis (bao gồm cả kim loại và iodine). 1 Luận văn thạc sĩ TỔNG QUAN --- o0o --- 1. Giới thiệu và ứng dụng của khung hữu cơ quinazoline Quinazoline là hợp chất có công thức C8H6N2 là một dị vòng thơm gồm một vòng benzen và một vòng pyrimidine, là chất rắn tinh thể màu vàng hoà tan được trong nước [1-3]. Sự tổng hợp đầu tiên của khung quinazoline được báo cáo vào năm 1895 bởi August Bischler và Lang thông qua quá trình khử carboxyl của dẫn xuất 2 carboxy (acid quinazoline-2-carboxylic) [2].
Ứng dụng sinh học của khung quinazoline quinazoline là hợp chất dị vòng được quan tâm đáng kể vì phạm vi đa dạng của chúng thể hiện các tính chất vượt trội về tính chất sinh học và hoá học. Khung quinazoline là một dị vòng thường gặp trong các tài liệu hóa học y học với các ứng dụng bao gồm kháng khuẩn, giảm đau, chống viêm, kháng nấm, chống sốt rét, ức chế thần kinh trung ương, chống co giật, chống nhiễm trùng, chống ung thư, chống ung thư… [4-7]. Các 2 Luận văn thạc sĩ hợp chất quinazoline cũng được sử dụng để điều chế nhiều loại vật liệu chức năng cho tổng hợp hoá dược và cũng có mặt trong nhiều phân tử thuốc [2]. Các thuốc bán trên thị trường có chứa quinazoline Tổng hợp của các hợp chất quinazoline là chủ đề được quan tâm đáng kể gần đây.
Các nghiên cứu về hoạt động sinh học và sinh hóa này đã được tạo điều kiện thuận lợi hơn bởi tính linh hoạt tổng hợp của quinazoline, cho phép tạo ra một số lượng lớn các dẫn xuất đa dạng về cấu trúc. Điều này bao gồm nhiều chất tương tự có nguồn gốc từ việc thay thế hệ thống vòng quinazolinone và dẫn xuất cấu trúc vòng quinoline. Thuốc dựa trên quinazoline đã mở rộng phạm vi trong việc khắc phục các tình trạng khác nhau trong thuốc lâm sàng. Một số dẫn xuất quinazolinone có hoạt động tốt hơn so với thuốc tiêu chuẩn và có thể trở thành một loại thuốc mới cho thị trường trong tương lai.
quinazolinone đã được chứng minh là hữu ích trong thuốc lợi tiểu, chống ung thư, hạ huyết áp, tim mạch, thôi miên và thuốc chống nấm [3]. Các nhà hóa học dược phẩm đã tổng hợp nhiều loại hợp chất quinazoline với các hoạt động sinh học khác nhau bằng cách cài đặt các nhóm hoạt động khác nhau vào hợp chất quinazoline bằng phương pháp tổng hợp. Và các ứng dụng tiềm năng của các dẫn xuất quinazoline trong các lĩnh vực sinh học, thuốc trừ sâu và y học cũng đã được khám phá. Nhiều dẫn xuất quinazoline nghiên cứu được và đã phát triển thành các loại thuốc có sẵn, 3 Luận văn thạc sĩ như thuốc diệt khuẩn fluquinconazole, thuốc diệt côn trùng fenazaquin và thuốc chống ung thư iressa.
Sau đây là một số nghiên cứu đã được báo cáo về hoạt tính của hệ khung này. Hoạt chất chống thiếu máu Raffa và cộng sự, (2004) đã tổng hợp 3- (3-methylisoxazol-5-yl) và 3- (pyrimidin- 2-yl)-2 styrylquinazolin-4 (3H) -ones bằng cách hồi lưu trong acid acetic 2- methylquinazolinones tương ứng với aldehyd benzoic trong 12 h và đã thử nghiệm hoạt tính chống thiếu máu trong ống nghiệm chống lại L-1210 (bệnh bạch cầu ở chuột), K-562 (bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính ở người) và dòng tế bào HL-60 (bệnh bạch cầu ở người) và cho thấy một số trường hợp hoạt động tốt [8]. (E)-6-chloro-2-(2-methoxystyryl)-3-(5-methyloxazol-2- yl)quinazoline ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống thiếu máu. Hoạt tính chống sốt rét Năm 1987, Werbel LM và cộng sự công bố nghiên cứu công dụng chống sốt rét, chống ung thư của 2 - amino - 4 -(hydrazino và hydroxyamino) - 6 - [(aryl)thio] quinazoline trong đó nhóm 4-amino được thay thế bởi các gốc hydrazine và hydroxyamino và họ thấy rằng những thay đổi như vậy làm giảm rõ rệt các đặc tính chống sốt rét của nhóm chất này.
Sản phẩm đã được thử nghiệm chống lại chủng Plasmodium berghei nhạy cảm với thuốc thông thường ở chuột bằng đường tiêm [9]. 4 Luận văn thạc sĩ 6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống sốt rét. Hoạt tính chống oxi hoá (Z)-2-(3-((4-nitrophenyl)amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-thiazolo[2,3-b]quinazolin-5-yl)phenol ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống oxi hóa. Năm 2010 Alam và cộng sự trong báo cáo nghiên cứu về ứng dụng của quinazoline thông qua con đường tổng hợp một loạt các dẫn xuất quinazoline thiazole mới bằng cách ngưng tụ aldehyd thơm khác nhau với 4-nitro anilin và cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp đã được xác nhận bởi phương pháp IR, H-NMR, quang phổ khối và phân tích nguyên tố và sàng lọc hoạt tính chống oxy hóa bằng DPPH, nhóm chất đã được chứng minh có hoạt tính chống oxy hóa mạnh [10].
Hoạt tính chống ung thư Năm 2009 Agarwal và cộng sự báo cáo về “thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất quinazoline mới như tác nhân chống ung thư” trong đó đánh giá hoạt tính chống 5 Luận văn thạc sĩ ung thư của khung quinazoline. Kết quả thực nghiệm cho thấy hoạt động chống ung thư đầy hứa hẹn chống lại Leishmania donovani [2].1: 4-(4-(4-fluorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)-3,4,5,6- tetrahydrobenzo[h]quinazolin-2-yl)morpholine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống ung thư. Hoạt tính giảm đau HemLatha và cộng sự, (2011) đã công bố phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinazoline [11] mới được tổng hợp bằng cách ngưng tụ 2 ‐ methyl / 2 phenyl / 6 bromo 2 methyl / 6‐bromo 2 phenyl / 6,8 dibromo 2 methyl / 6,8 dibromo 2 ‐ phenyl benzox với các hợp chất chứa nhóm amin. Tất cả các hợp chất tổng hợp đã được thử nghiệm cho thấy khả năng giảm đau và chống viêm của chúng cấu trúc đã được xác nhận bởi IR, H-NMR, C-NMR và MS.
Kết quả cho thấy hoạt tính giảm đau đầy hứa hẹn so với thuốc Diclofenac natri tiêu chuẩn [12]. Van Hornet và cộng sự đã tổng hợp một loạt quinazoline-2,4- diamines [13] và các hợp chất tổng hợp và được đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn và giảm đau. Quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính giảm đau 6 Luận văn thạc sĩ 1. Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazoline 1.
Tổng hợp dẫn xuất quinazoline bằng chiếu xạ vi sóng Năm 2004 Per Wiklund đã báo cáo phương pháp tổng hợp quinazoline từ anthranilonitrile được xử lý bằng thuốc thử Grignard [17]. amine-imine dianion được tạo ra ở bước trung gian, sau đó liên kết acyl halogenua đóng vòng tạo sản phẩm quinazoline. Một báo cáo khác vào năm 2007 của Shujiang Tu và cộng sự [18] đã đưa ra một phương pháp mới tổng hợp khung quinazoline là sử dụng vi sóng trong quá trình tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino [1,2- a] quinazolines cho hiệu suất lên đến 84 %. Họ đã tìm ra thuốc thử, thể tích và nhiệt độ gia nhiệt tối ưu.
Sau đó, dưới điều kiện tối ưu (2,0 mL glycol và 120°C), một số aldehyd đã được phản ứng riêng biệt với các enaminone khác nhau và malononitrile để thu được các sản phẩm khác nhau. Phản ứng tổng hợp 2,4-disubstituted quinazolines từ nguồn anthranilonitrile Phản ứng tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino[1,2-a] quinazolines Năm 2009 Portela- Cullbelo và cộng sự đã trình bày nghiên cứu của mình về phản ứng thúc đẩy vi sóng của nhóm o-phenyl với aldehyd với sự có mặt của ZnCl2 dựa trên cơ chế tự do gốc hoạt động rất tốt với R: (aryl hoặc alkyl) và aldehyd dị vòng. Phản ứng cho hiệu suất cao lên đến 84 % [19]. 7 Luận văn thạc sĩ Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của quinazoline sử dụng vi sóng và xúc tác muối kẽm 1.
Phương pháp sử dụng xúc tác Phương pháp đầu tiên tổng hợp quinazolinones đã được công bố bởi Griess vào năm 1860, trong đó sử dụng acid anthranillic và những chất tương tự như acid anthranillic làm nguyên liệu để khởi động cho phản ứng. Phương pháp này được coi là phương pháp cổ điển. Tuy nhiên, con đường ngưng tụ từ 1,2-disubstituted thơm như anthranilic dẫn xuất của acid và các chất tương tự formamid thể hiện nhiều bất lợi như nhiệt độ cao, thời gian phản ứng dài, năng suất thấp, phản ứng nhiều bước và phạm vi hạn chế. Hiện nay, 1,2-disubstitued “tiền” chất thơm vẫn được khai thác, các phương pháp xây dựng quinazoline đã được phát triển để cải thiện phương pháp truyền thống thể hiện rất nhiều ưu điểm.
Xúc tác carbonylation Phản ứng xúc tác-carbonylation của halogenua thơm trong sự hiện diện của nucleophiles được thực hiện bởi Richard Heck vào năm 1974 và đã có kinh nghiệm phát triển nhanh chóng bởi vì nó là một công cụ có giá trị trong tổng hợp hữu cơ. Nói chung, các phản ứng carbonylation bao gồm một số lượng lớn các phản ứng, trong đó nhóm halogen được thay thế bằng các nucleophiles và các phân tử CO trong sự hiện diện của lượng xúc tác paladi phức tạp. Đây là một phương pháp tiện lợi và hiệu quả để tổng hợp các chất nền, đặc biệt là phản ứng tạo quinazolinone. Năm 2010, quinazolinones tetracyclic được tổng hợp bởi Zeng và cộng sự từ nucleophile và các amin sử dụng carbonylation palladium làm xúc tác [20].