Nghiên cứu tổng hợp metal-free coumarins từ 4-hydroxycoumarins và oximes

• Tác giả: Trần Thị Ngọc Tú
• Người hướng dẫn: TS. Trương Vũ Thanh
• Trường học: Đại học Bách Khoa - ĐHQG TP. HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học
• Đề tài: Phương pháp tổng hợp metal-free coumarins từ 4-hydroxycoumarins và oximes
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

• ACKNOWLEDGEMENTS
• ABSTRACT
• TÓM TẮT
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHAPTER 1: Introduction
• 1.1. The synthesis of furo[3,2-c]coumarins
• 1.2. Previous methods for the synthesis of furocoumarin scaffold
• LIST OF FIGURES
• LIST OF SCHEMES
• LIST OF TABLES
• LIST OF ABBREVIATIONS
• Material and instrumentation
• Procedure for preparation of O-acyl oximes
• Procedure for synthesis of furo[3,2-c]coumarins
• GC yield determination
• Isolated yield determination
• OPTIMIZATION, RESULT AND DISCUSSION
• Optimization of reaction conditions
• Effect of different types of solvents on the reaction yield
• Effect of types of catalysts on the reaction yield
• Effect of reaction environment on the reaction yield
• Effect of temperature on the reaction yield
• Effect of catalyst equivalent on the reaction
• Effect of molar ratio of reactants on the reaction yield
• Effect of solvent volume on the reaction yield
• Effect of time on the reaction yield
• Identification of products

I. Tổng quan về phương pháp tổng hợp metal free coumarins

Phương pháp tổng hợp metal-free coumarins từ 4-hydroxycoumarins và oximes đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Các hợp chất này không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm và hóa mỹ phẩm. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững là rất cần thiết để đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của thị trường. Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng i-ốt như một chất xúc tác xanh, giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp mà không cần đến kim loại hay các chất oxi hóa độc hại.

1.1. Tầm quan trọng của coumarins trong hóa học

Coumarins là nhóm hợp chất tự nhiên có mặt trong nhiều loại thực vật. Chúng có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng chống ung thư và kháng vi-rút. Việc tổng hợp các dẫn xuất của coumarins, đặc biệt là furo[3,2-c]coumarins, là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng.

1.2. Lịch sử nghiên cứu về phương pháp tổng hợp coumarins

Trong những năm qua, nhiều phương pháp tổng hợp furo[3,2-c]coumarins đã được phát triển. Tuy nhiên, hầu hết đều yêu cầu sử dụng kim loại hoặc các chất xúc tác độc hại. Nghiên cứu hiện tại hướng đến việc phát triển các phương pháp an toàn và hiệu quả hơn.

II. Thách thức trong việc tổng hợp metal free coumarins

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp metal-free coumarins, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức. Các phương pháp hiện tại thường gặp khó khăn trong việc đạt được hiệu suất cao và chọn lọc tốt. Việc sử dụng các chất xúc tác không thân thiện với môi trường cũng là một vấn đề lớn. Do đó, cần có những nghiên cứu sâu hơn để cải thiện quy trình tổng hợp.

2.1. Vấn đề về hiệu suất và chọn lọc trong tổng hợp

Nhiều phương pháp tổng hợp hiện tại không đạt được hiệu suất mong muốn. Điều này có thể do sự phức tạp trong cấu trúc của các hợp chất hoặc do điều kiện phản ứng không tối ưu.

2.2. Tác động môi trường của các phương pháp tổng hợp hiện tại

Việc sử dụng kim loại và các chất xúc tác độc hại không chỉ ảnh hưởng đến hiệu suất mà còn gây hại cho môi trường. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp an toàn hơn là rất cần thiết.

III. Phương pháp tổng hợp metal free coumarins hiệu quả

Nghiên cứu đã phát triển một phương pháp tổng hợp furo[3,2-c]coumarins từ 4-hydroxycoumarins và oximes mà không cần sử dụng kim loại hay chất oxi hóa. Phương pháp này sử dụng i-ốt như một chất xúc tác xanh, giúp tăng hiệu suất và giảm thiểu tác động đến môi trường. Quy trình này không chỉ đơn giản mà còn tiết kiệm thời gian và chi phí.

3.1. Quy trình tổng hợp sử dụng i ốt

Quy trình tổng hợp bắt đầu bằng việc kết hợp 4-hydroxycoumarins với oximes trong sự hiện diện của i-ốt. Phản ứng diễn ra trong điều kiện một bước, giúp tiết kiệm thời gian và tài nguyên.

3.2. Lợi ích của việc sử dụng chất xúc tác xanh

Việc sử dụng i-ốt không chỉ giúp tăng hiệu suất phản ứng mà còn giảm thiểu ô nhiễm môi trường. Chất xúc tác này dễ dàng thu hồi và tái sử dụng, góp phần vào sự phát triển bền vững trong hóa học.

IV. Ứng dụng thực tiễn của metal free coumarins

Các hợp chất metal-free coumarins có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa mỹ phẩm. Chúng được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới với hoạt tính sinh học cao. Ngoài ra, các dẫn xuất của furo[3,2-c]coumarins cũng được nghiên cứu để phát triển các sản phẩm chăm sóc sức khỏe và sắc đẹp.

4.1. Ứng dụng trong dược phẩm

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng furo[3,2-c]coumarins có khả năng chống ung thư và kháng vi-rút. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn.

4.2. Ứng dụng trong hóa mỹ phẩm

Các hợp chất này cũng được sử dụng trong sản xuất mỹ phẩm nhờ vào tính chất chống oxy hóa và bảo vệ da. Chúng giúp cải thiện sức khỏe làn da và ngăn ngừa lão hóa.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu về metal free coumarins

Nghiên cứu về metal-free coumarins từ 4-hydroxycoumarins và oximes mở ra nhiều triển vọng mới trong hóa học hữu cơ. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp an toàn và hiệu quả sẽ góp phần vào sự phát triển bền vững của ngành hóa học. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn và giá trị cho xã hội.

5.1. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu sẽ tiếp tục tìm kiếm các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn, đồng thời giảm thiểu tác động đến môi trường. Các hợp chất mới có thể được phát triển từ các phương pháp này.

5.2. Tác động đến ngành công nghiệp hóa học

Sự phát triển của các phương pháp tổng hợp metal-free coumarins sẽ có tác động tích cực đến ngành công nghiệp hóa học, giúp giảm thiểu ô nhiễm và tăng cường tính bền vững trong sản xuất.

Tổng quan nghiên cứu

Furo[3,2-c]coumarins là một nhóm hợp chất có cấu trúc đặc biệt, được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học quan trọng như chống ung thư, chống HIV, kháng khuẩn, chống oxy hóa, chống vi nấm, chống đông máu và chống viêm. Theo ước tính, các hợp chất chứa khung furocoumarin ngày càng được quan tâm trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học hữu cơ do tiềm năng ứng dụng rộng rãi. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường gặp phải nhiều hạn chế như sử dụng kim loại chuyển tiếp độc hại, điều kiện phản ứng khắc nghiệt, tỉ lệ thu hồi sản phẩm thấp và quy trình phức tạp.

Mục tiêu của luận văn là phát triển một phương pháp tổng hợp furo[3,2-c]coumarins không sử dụng kim loại, bazơ hay chất oxi hóa, dựa trên phản ứng giữa 4-hydroxycoumarin và O-acyl oximes với sự xúc tác của iốt phân tử (I2). Phạm vi nghiên cứu tập trung vào tối ưu hóa điều kiện phản ứng, mở rộng phạm vi cơ chất và khảo sát cơ chế phản ứng nhằm tạo ra quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường và có thể ứng dụng trong công nghiệp hóa học.

Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong giai đoạn từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2018. Kết quả nghiên cứu góp phần nâng cao hiệu suất tổng hợp furo[3,2-c]coumarins với tỉ lệ thu hồi sản phẩm lên đến 87% trong điều kiện phản ứng tối ưu, đồng thời sử dụng dung môi mesitylene và chất xúc tác iốt thân thiện với môi trường, phù hợp với xu hướng phát triển hóa học xanh và bền vững.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Hóa học hữu cơ của coumarin và dẫn xuất: Coumarin và các dẫn xuất của nó là tiền chất quan trọng trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học. Furo[3,2-c]coumarins là dẫn xuất có cấu trúc vòng furan gắn với coumarin, tạo nên tính chất hóa học và sinh học đặc biệt.

• Phản ứng tổng hợp heterocycle từ oximes: Oximes là các hợp chất chứa nhóm imine, được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các vòng heterocycle nhờ khả năng tạo liên kết C-O và C-N thông qua các phản ứng chuyển đổi như Beckmann, Neber và Semmler-Wolff.

• Hóa học xanh và xúc tác kim loại tự do: Sử dụng iốt phân tử làm chất xúc tác thay thế cho kim loại chuyển tiếp nhằm giảm thiểu tác động môi trường, tăng tính bền vững và đơn giản hóa quy trình tổng hợp.

Các khái niệm chính bao gồm: furo[3,2-c]coumarin, O-acyl oximes, xúc tác iốt, dung môi xanh (mesitylene), phản ứng coupling/cyclization một nồi (one-pot sequential coupling/cyclization).

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Các hóa chất 4-hydroxycoumarin và O-acyl oximes được mua sẵn từ các nhà cung cấp thương mại. Các sản phẩm được xác định bằng phương pháp sắc ký khí (GC), sắc ký khí khối (GC-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR).

• Phương pháp phân tích: Phân tích hiệu suất phản ứng dựa trên tỉ lệ thu hồi sản phẩm (GC yield) và tỉ lệ thu hồi sau tinh chế (isolated yield). Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa bao gồm loại dung môi, loại và lượng xúc tác, nhiệt độ, tỉ lệ mol các chất tham gia, thể tích dung môi và thời gian phản ứng.

• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trong vòng 12 tháng, bắt đầu từ tổng hợp O-acyl oximes, khảo sát điều kiện phản ứng, mở rộng phạm vi cơ chất, đến phân tích cơ chế phản ứng và hoàn thiện quy trình tổng hợp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của dung môi: Mesitylene được xác định là dung môi tối ưu với tỉ lệ thu hồi sản phẩm đạt 51%, vượt trội so với các dung môi khác như toluene (42-46%), ethylbenzene (48%) và các dung môi phân cực aprotic như DMSO, DMF không phù hợp.

2. Ảnh hưởng của chất xúc tác: Iốt phân tử (I2) cho hiệu quả xúc tác cao nhất với 51% sản phẩm, trong khi các nguồn iốt khác như NIS, KI, NH4I chỉ đạt 31-37%. I2O5 gần như không có hiệu quả (1%).

3. Ảnh hưởng của môi trường phản ứng: Phản ứng tiến hành dưới khí argon cho tỉ lệ thu hồi cao nhất (51%), so với không khí (46%), nitơ (40%) và oxy (28%).

4. Ảnh hưởng của nhiệt độ: Nhiệt độ 140 °C là tối ưu, đạt tỉ lệ thu hồi 58%, cao hơn đáng kể so với 80 °C (44%) và 100 °C (45%).

5. Ảnh hưởng lượng xúc tác: Tỉ lệ 50 mol% I2 cho hiệu suất cao nhất (63%), tăng so với 10 mol% (58%) và không xúc tác (8%). Tuy nhiên, tăng quá mức xúc tác (75-100 mol%) làm giảm hiệu suất.

6. Tỉ lệ mol các chất tham gia: Sử dụng 2 mol oxime trên 1 mol 4-hydroxycoumarin đạt hiệu suất cao nhất (79%), vượt trội so với tỉ lệ 1:1 (62%) hoặc dư 4-hydroxycoumarin (dưới 50%).

7. Ảnh hưởng thể tích dung môi: Thể tích mesitylene 1.5 mL cho hiệu suất tối ưu (82%), trong khi thể tích quá thấp (0.5 mL) hoặc quá cao (3 mL) làm giảm hiệu suất xuống 34% và 52%.

8. Ảnh hưởng thời gian phản ứng: Thời gian 2 giờ là đủ để đạt hiệu suất tối đa 87%, kéo dài thời gian không cải thiện đáng kể.

Thảo luận kết quả

Các kết quả cho thấy việc lựa chọn dung môi không phân cực và thân thiện môi trường như mesitylene cùng với xúc tác iốt phân tử là yếu tố then chốt để nâng cao hiệu suất tổng hợp furo[3,2-c]coumarins. Môi trường phản ứng argon giúp hạn chế sự oxy hóa không mong muốn, tăng độ chọn lọc sản phẩm. Nhiệt độ cao thúc đẩy phản ứng coupling và cyclization diễn ra nhanh hơn, đồng thời lượng xúc tác vừa đủ giúp cân bằng giữa tốc độ phản ứng và tránh các phản ứng phụ.

So với các phương pháp truyền thống sử dụng kim loại chuyển tiếp như Pd, Cu, Rh, phương pháp này đơn giản hơn, tiết kiệm chi phí và thân thiện môi trường hơn. Các kết quả cũng phù hợp với các nghiên cứu gần đây về xúc tác iốt trong tổng hợp heterocycle, đồng thời mở rộng phạm vi ứng dụng của oximes trong tổng hợp vòng furan.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện hiệu suất phản ứng theo từng điều kiện dung môi, xúc tác, nhiệt độ và thời gian, giúp minh họa rõ ràng sự ảnh hưởng của từng yếu tố.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng phương pháp tổng hợp trong công nghiệp dược phẩm: Khuyến nghị sử dụng quy trình tổng hợp furo[3,2-c]coumarins không sử dụng kim loại với xúc tác iốt và dung môi mesitylene để sản xuất các hợp chất hoạt tính sinh học, nhằm giảm chi phí và tác động môi trường trong vòng 2 năm tới.

2. Mở rộng nghiên cứu cơ chất: Đề xuất khảo sát thêm các dẫn xuất 4-hydroxycoumarin và oximes khác nhau để đa dạng hóa sản phẩm, nâng cao hiệu suất và tính ứng dụng trong tổng hợp thuốc mới.

3. Phát triển quy trình tổng hợp tự động hóa: Khuyến khích xây dựng hệ thống phản ứng tự động, kiểm soát nhiệt độ và thời gian chính xác nhằm tối ưu hóa năng suất và chất lượng sản phẩm trong quy mô lớn.

4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết: Đề xuất sử dụng các kỹ thuật phổ hiện đại như EPR để xác định các gốc tự do trung gian, từ đó hoàn thiện cơ chế phản ứng, giúp cải tiến quy trình tổng hợp.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp tổng hợp mới để phát triển các hợp chất heterocycle có hoạt tính sinh học, mở rộng nghiên cứu về xúc tác kim loại tự do.

2. Công ty dược phẩm và hóa chất: Sử dụng quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí trong sản xuất các tiền chất thuốc và hợp chất hoạt tính.

3. Giảng viên và sinh viên ngành kỹ thuật hóa học: Tham khảo quy trình tối ưu hóa phản ứng, phương pháp phân tích sản phẩm và ứng dụng hóa học xanh trong tổng hợp hữu cơ.

4. Chuyên gia phát triển công nghệ xanh: Nghiên cứu và ứng dụng các phương pháp xúc tác không kim loại, dung môi xanh nhằm thúc đẩy phát triển bền vững trong ngành công nghiệp hóa học.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp tổng hợp này có ưu điểm gì so với phương pháp truyền thống?
   Phương pháp không sử dụng kim loại chuyển tiếp, bazơ hay chất oxi hóa, giảm thiểu tác động môi trường, đơn giản hóa quy trình và đạt hiệu suất cao lên đến 87% trong thời gian ngắn.

2. Tại sao chọn iốt phân tử làm xúc tác?
   Iốt phân tử là chất xúc tác rẻ tiền, dễ bảo quản, có tính Lewis acid vừa phải và khả năng chịu nước tốt, phù hợp với nguyên tắc hóa học xanh và có hiệu quả xúc tác cao trong phản ứng này.

3. Dung môi mesitylene có vai trò gì trong phản ứng?
   Mesitylene là dung môi không phân cực, thân thiện môi trường, giúp tăng hiệu suất phản ứng lên 82% so với các dung môi khác, đồng thời hỗ trợ quá trình coupling và cyclization hiệu quả.

4. Phản ứng có thể tiến hành ở quy mô lớn không?
   Với điều kiện phản ứng đơn giản, không sử dụng kim loại độc hại và dung môi xanh, phương pháp có tiềm năng mở rộng quy mô sản xuất công nghiệp, tuy nhiên cần nghiên cứu thêm về tự động hóa và kiểm soát quy trình.

5. Cơ chế phản ứng được xác định như thế nào?
   Phản ứng được cho là diễn ra theo cơ chế gốc tự do, bắt đầu từ sự khử oxime bởi iốt phân tử tạo ra các gốc imino, sau đó tiến hành phản ứng coupling và cyclization để hình thành furo[3,2-c]coumarin.

Kết luận

• Phát triển thành công phương pháp tổng hợp furo[3,2-c]coumarins không sử dụng kim loại, bazơ và chất oxi hóa, với xúc tác iốt phân tử và dung môi mesitylene thân thiện môi trường.
• Tối ưu hóa điều kiện phản ứng đạt hiệu suất cao nhất 87% trong 2 giờ ở 140 °C, sử dụng 50 mol% I2 và tỉ lệ mol 4-hydroxycoumarin:oxime là 1:2.
• Mở rộng phạm vi cơ chất với nhiều dẫn xuất khác nhau, cho thấy tính ứng dụng rộng rãi của phương pháp.
• Cơ chế phản ứng theo con đường gốc tự do được đề xuất dựa trên kết quả thí nghiệm kiểm soát.
• Khuyến nghị tiếp tục nghiên cứu mở rộng quy mô, tự động hóa và ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm, đồng thời phát triển các phương pháp xúc tác kim loại tự do khác.

Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá cho các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và phát triển hóa học xanh. Để tiếp tục phát triển, các bước tiếp theo nên tập trung vào nghiên cứu cơ chế chi tiết và ứng dụng quy trình trong sản xuất công nghiệp.