Luận văn thạc sĩ: Tổng hợp dẫn xuất pyrazole bằng phản ứng giữa propiophenone và phenylhydrazine

• Trường học: Trường Đại Học Bách Khoa
• Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp Dẫn Xuất Pyrazole Từ Propiophenone Và Phenylhydrazine Với Xúc Tác Đồng II Và Oxy Hóa Tempo
• Loại tài liệu: luận văn
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giải thích hợp chất dị vòng
• 1.2. Pyrazole và các dẫn xuất của pyrazole
• 1.3. Tổng quan về hoạt tính sinh học của pyrazole
• 1.4. Các phân tử chứa pyrazole
• 1.5. Ứng dụng của pyrazole trong y học và nông nghiệp
• 1.6. Các hợp chất bảo vệ thực vật dựa trên Pyrazole
• 1.7. Một số ứng dụng khác của pyrazole
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Thiết bị và hóa chất
• 2.2. Phương pháp thực nghiệm
• 2.3. Quy trình tổng hợp pyrazole
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Phân tích sản phẩm
• 3.2. Ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng
• 3.3. So sánh với các phương pháp khác
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Giới thiệu

Bài viết này trình bày về việc tổng hợp dẫn xuất pyrazole từ propiophenone và phenylhydrazine với sự hỗ trợ của xúc tác đồng II và oxy hóa tempo. Pyrazole, một hợp chất hữu cơ quan trọng, đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học hữu cơ. Việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của pyrazole không chỉ giúp mở rộng kho tàng hóa học mà còn tạo ra những sản phẩm có hoạt tính sinh học cao. Phương pháp tổng hợp sử dụng xúc tác đồng II và TEMPO đã được phát triển nhằm tăng cường hiệu suất phản ứng và sản lượng sản phẩm cuối cùng.

1.1. Tổng quan về pyrazole

Pyrazole là một cấu trúc vòng 5 nguyên tử, trong đó có 2 nguyên tử nitơ. Cấu trúc này không chỉ có tính ổn định cao mà còn có khả năng tương tác tốt với các tác nhân hóa học khác. Các dẫn xuất của pyrazole đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc chống viêm, kháng khuẩn và chống ung thư. Việc tổng hợp pyrazole từ các nguồn nguyên liệu khác nhau như propiophenone và phenylhydrazine đã thu hút được sự chú ý của nhiều nhà nghiên cứu. Theo một nghiên cứu, pyrazole có khả năng ức chế các enzyme liên quan đến quá trình viêm, từ đó mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc điều trị hiệu quả.

II. Phương pháp tổng hợp

Phương pháp tổng hợp được thực hiện trong dung môi DMF với sự hiện diện của xúc tác Cu(OAc)2 và TEMPO. Quá trình phản ứng diễn ra dưới các điều kiện tối ưu nhằm tối đa hóa hiệu suất sản phẩm. Acetic acid được thêm vào pha phản ứng đã cho thấy có ảnh hưởng tích cực đến hiệu suất tổng hợp. Kết quả thực nghiệm cho thấy việc thêm acetic acid không chỉ cải thiện tỷ lệ sản phẩm mà còn rút ngắn thời gian phản ứng. Sản phẩm cuối cùng là các dẫn xuất pyrazole với tỷ lệ thu hồi tốt, từ đó chứng minh tính khả thi của phương pháp này trong tổng hợp hóa học hữu cơ.

2.1. Tác động của các yếu tố phản ứng

Các yếu tố như nồng độ xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản ứng đã được điều chỉnh để đạt được hiệu suất tối ưu. Nghiên cứu cho thấy, sự hiện diện của xúc tác đồng II không chỉ làm tăng tốc độ phản ứng mà còn cải thiện chất lượng sản phẩm. Việc điều chỉnh nồng độ TEMPO cũng góp phần quan trọng trong việc kiểm soát quá trình oxy hóa, từ đó đảm bảo sự hình thành các dẫn xuất pyrazole với cấu trúc mong muốn. Các thí nghiệm đã chỉ ra rằng, khi có mặt các nhóm thế tại vị trí ortho trên vòng benzene, phản ứng có thể gặp khó khăn, dẫn đến việc cần điều chỉnh điều kiện phản ứng phù hợp.

III. Kết quả và thảo luận

Kết quả từ các thí nghiệm cho thấy rằng phương pháp tổng hợp này có thể áp dụng cho nhiều loại ketone khác nhau, mở ra cơ hội cho việc phát triển các dẫn xuất pyrazole mới. Các sản phẩm thu được có hoạt tính sinh học đa dạng, từ kháng viêm đến kháng khuẩn. Đặc biệt, việc nghiên cứu các phản ứng giữa propiophenone và phenylhydrazine đã cho thấy tiềm năng lớn trong việc phát triển các hợp chất mới có thể ứng dụng trong y học. Kết quả này không chỉ cung cấp thông tin quý giá cho các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học hữu cơ mà còn mở ra hướng đi mới cho việc phát triển thuốc trong tương lai.

3.1. Ứng dụng thực tiễn

Các dẫn xuất pyrazole có thể được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như dược phẩm, nông nghiệp và hóa học công nghiệp. Với khả năng ức chế các enzyme và tương tác với các thụ thể sinh học, pyrazole có thể trở thành một thành phần quan trọng trong việc phát triển thuốc mới. Ngoài ra, việc sử dụng các phương pháp tổng hợp hiệu quả sẽ giúp giảm thiểu chi phí sản xuất và tăng cường hiệu suất, từ đó nâng cao khả năng cạnh tranh trên thị trường. Nghiên cứu này không chỉ có giá trị trong lý thuyết mà còn mang lại lợi ích thiết thực cho ngành công nghiệp hóa học và dược phẩm.

Tổng quan nghiên cứu

Pyrazole và các dẫn xuất của nó là nhóm hợp chất vòng chứa nitơ có vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ và ứng dụng rộng rãi trong y học, nông nghiệp, và công nghiệp hóa chất. Theo ước tính, các hợp chất pyrazole chiếm tỷ lệ lớn trong các loại thuốc kháng viêm, kháng khuẩn, và thuốc trừ sâu hiện nay. Tuy nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất pyrazole với hiệu suất cao và điều kiện phản ứng thuận lợi vẫn là thách thức lớn đối với các nhà nghiên cứu hóa học.

Luận văn tập trung nghiên cứu phương pháp tổng hợp 1,3-diphenyl-1H-pyrazole thông qua phản ứng giữa propiophenone và phenylhydrazine với sự có mặt của xúc tác Cu(OAc)₂ và chất oxi hóa TEMPO trong dung môi DMF. Mục tiêu chính là khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, loại xúc tác, chất oxi hóa, dung môi và thời gian lên hiệu suất sản phẩm pyrazole. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Thành phố Hồ Chí Minh trong năm 2021, với các thí nghiệm được tiến hành trong phòng thí nghiệm hóa hữu cơ hiện đại.

Nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển quy trình tổng hợp pyrazole hiệu quả, góp phần mở rộng ứng dụng của các hợp chất này trong dược phẩm và vật liệu chức năng. Kết quả nghiên cứu cung cấp dữ liệu định lượng về hiệu suất phản ứng, giúp tối ưu hóa điều kiện tổng hợp và giảm thiểu chi phí sản xuất.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: cơ chế phản ứng dehydro hóa ketone và cơ chế oxi hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp. Cơ chế dehydro hóa ketone giải thích quá trình tạo thành liên kết đôi trong vòng pyrazole thông qua phản ứng giữa ketone và hydrazine. Cơ chế oxi hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp, đặc biệt là Cu(II), giúp thúc đẩy quá trình tạo sản phẩm bằng cách tăng tốc phản ứng và ổn định các gốc trung gian.

Các khái niệm chính bao gồm:

• Pyrazole: hợp chất vòng năm chứa hai nguyên tử nitơ liên tiếp.
• Xúc tác Cu(OAc)₂: muối đồng(II) acetate, đóng vai trò xúc tác trong phản ứng oxi hóa.
• Chất oxi hóa TEMPO: 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl, chất oxi hóa chọn lọc trong phản ứng.
• Dung môi DMF: N,N-dimethylformamide, dung môi phân cực aprotic hỗ trợ hòa tan các chất phản ứng.
• Phản ứng dehydro hóa: loại phản ứng loại bỏ hydro để hình thành liên kết đôi hoặc vòng.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp pyrazole trong phòng thí nghiệm tại Trường Đại học Bách Khoa, TP. Hồ Chí Minh. Cỡ mẫu gồm nhiều phản ứng với các biến đổi về nhiệt độ (từ 100 đến 140 °C), loại xúc tác (Cu(OAc)₂, CuBr₂, CuO, Cu(NO₃)₂), chất oxi hóa (TEMPO, 4-OH-TEMPO, K₂S₂O₈, I₂), dung môi (DMF, DMSO, ethylene glycol, glycerol, các dung môi phân cực khác), và thời gian phản ứng (12-24 giờ).

Phương pháp phân tích sản phẩm sử dụng sắc ký khí (GC) kết hợp khối phổ (GC-MS) để xác định hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR, ¹³C-NMR). Các thí nghiệm được thực hiện theo quy trình chuẩn, với việc kiểm soát chặt chẽ các điều kiện phản ứng nhằm đánh giá ảnh hưởng từng yếu tố lên hiệu suất tổng hợp.

Timeline nghiên cứu kéo dài trong 12 tháng, bao gồm giai đoạn khảo sát điều kiện phản ứng, tối ưu hóa quy trình, và phân tích kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng: Hiệu suất tổng hợp pyrazole tăng rõ rệt khi nhiệt độ phản ứng tăng từ 100 °C đến 140 °C. Ở 100 °C, không có sản phẩm mong muốn được tạo thành; tại 120 °C và 140 °C, hiệu suất lần lượt đạt khoảng 32% và 70%. Điều này cho thấy nhiệt độ cao giúp thúc đẩy phản ứng dehydro hóa và oxi hóa hiệu quả hơn.

2. Vai trò của chất oxi hóa TEMPO: TEMPO và 4-OH-TEMPO là chất oxi hóa phù hợp nhất, cho hiệu suất sản phẩm lần lượt là 70% và 60%. Các chất oxi hóa khác như K₂S₂O₈, I₂, TBHP không phù hợp hoặc tạo ra sản phẩm phụ không mong muốn như 3-methyl-2-phenyl-1H-indole.

3. Ảnh hưởng của dung môi: DMF là dung môi tối ưu với hiệu suất sản phẩm lên đến 70%. Các dung môi khác như DMSO chỉ đạt hiệu suất 7%, trong khi ethylene glycol và glycerol cho hiệu suất trung bình 41-60% nhưng tạo ra nhiều sản phẩm phụ do oxi hóa không kiểm soát.

4. Tác dụng của xúc tác Cu(OAc)₂: Muối đồng acetate Cu(OAc)₂ cho hiệu suất cao nhất khoảng 70%, trong khi các muối đồng khác như CuBr₂ đạt 60%, CuO chỉ 32%. Anion acetate được cho là giúp ổn định xúc tác và tăng hiệu quả phản ứng.

Thảo luận kết quả

Nhiệt độ phản ứng là yếu tố quyết định trong việc hình thành sản phẩm pyrazole, phù hợp với các nghiên cứu trước đây về phản ứng dehydro hóa ketone. Việc sử dụng TEMPO làm chất oxi hóa giúp kiểm soát quá trình oxi hóa, tránh tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn, đồng thời tăng hiệu suất tổng hợp.

Dung môi DMF với tính phân cực cao và khả năng hòa tan tốt các chất phản ứng tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng diễn ra hiệu quả. Các dung môi khác không phù hợp do khả năng hòa tan kém hoặc phản ứng phụ xảy ra nhiều.

Xúc tác Cu(OAc)₂ được ưu tiên do khả năng xúc tác mạnh mẽ và ổn định trong môi trường phản ứng, phù hợp với cơ chế oxi hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp. Kết quả này tương đồng với các báo cáo trong ngành về vai trò của muối đồng acetate trong các phản ứng tổng hợp pyrazole.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ hiệu suất sản phẩm theo nhiệt độ, loại chất oxi hóa và dung môi, giúp trực quan hóa ảnh hưởng của từng yếu tố lên hiệu quả tổng hợp.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa nhiệt độ phản ứng: Khuyến nghị duy trì nhiệt độ phản ứng trong khoảng 120-140 °C để đạt hiệu suất sản phẩm tối ưu, giảm thời gian phản ứng xuống còn 18-20 giờ. Chủ thể thực hiện: các phòng thí nghiệm nghiên cứu hóa hữu cơ.

2. Sử dụng chất oxi hóa TEMPO: Ưu tiên sử dụng TEMPO hoặc 4-OH-TEMPO làm chất oxi hóa trong quy trình tổng hợp pyrazole để tăng hiệu suất và giảm sản phẩm phụ. Thời gian áp dụng: ngay lập tức trong các nghiên cứu tiếp theo.

3. Lựa chọn dung môi DMF: Khuyến cáo sử dụng DMF làm dung môi chính trong phản ứng để đảm bảo hòa tan tốt và hiệu suất cao. Chủ thể thực hiện: các nhà sản xuất hóa chất và phòng thí nghiệm.

4. Ứng dụng xúc tác Cu(OAc)₂: Khuyến nghị sử dụng muối đồng acetate Cu(OAc)₂ làm xúc tác chuẩn trong các quy trình tổng hợp pyrazole nhằm tăng hiệu quả và tính ổn định của phản ứng. Thời gian áp dụng: trong các nghiên cứu và sản xuất quy mô phòng thí nghiệm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ: Luận văn cung cấp dữ liệu chi tiết về điều kiện phản ứng và cơ chế tổng hợp pyrazole, hỗ trợ phát triển các phương pháp tổng hợp mới.

2. Công ty dược phẩm: Thông tin về quy trình tổng hợp pyrazole hiệu quả giúp tối ưu hóa sản xuất các hợp chất dược liệu có hoạt tính sinh học.

3. Phòng thí nghiệm nghiên cứu vật liệu: Các dẫn xuất pyrazole có thể được ứng dụng trong tổng hợp vật liệu chức năng, khung kim loại hữu cơ (MOFs).

4. Sinh viên và giảng viên đại học: Tài liệu tham khảo hữu ích cho việc học tập và nghiên cứu chuyên sâu về hóa học hữu cơ và tổng hợp hợp chất vòng nitơ.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao chọn Cu(OAc)₂ làm xúc tác?
   Cu(OAc)₂ có khả năng xúc tác mạnh mẽ và ổn định trong phản ứng oxi hóa, giúp tăng hiệu suất tổng hợp pyrazole lên đến 70%, vượt trội so với các muối đồng khác.

2. Vai trò của TEMPO trong phản ứng là gì?
   TEMPO là chất oxi hóa chọn lọc, giúp kiểm soát quá trình oxi hóa, tránh tạo sản phẩm phụ và nâng cao hiệu suất sản phẩm chính.

3. Tại sao DMF là dung môi tối ưu?
   DMF có tính phân cực cao và khả năng hòa tan tốt các chất phản ứng, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng diễn ra hiệu quả hơn so với các dung môi khác.

4. Nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng thế nào đến hiệu suất?
   Nhiệt độ thấp dưới 100 °C không tạo ra sản phẩm, trong khi nhiệt độ từ 120-140 °C giúp tăng hiệu suất lên đến 70% do thúc đẩy phản ứng dehydro hóa và oxi hóa.

5. Có thể áp dụng quy trình này cho các ketone khác không?
   Có, nghiên cứu đã mở rộng áp dụng cho nhiều ketone khác nhau, tuy nhiên hiệu suất có thể thay đổi tùy thuộc vào nhóm thế trên vòng benzene.

Kết luận

• Đã phát triển thành công quy trình tổng hợp 1,3-diphenyl-1H-pyrazole từ phản ứng giữa propiophenone và phenylhydrazine với xúc tác Cu(OAc)₂ và chất oxi hóa TEMPO.
• Nhiệt độ phản ứng tối ưu nằm trong khoảng 120-140 °C, dung môi DMF và chất oxi hóa TEMPO giúp nâng cao hiệu suất sản phẩm lên đến 70%.
• Quy trình có thể áp dụng cho nhiều dẫn xuất ketone và phenylhydrazine khác nhau, mở rộng phạm vi ứng dụng.
• Kết quả nghiên cứu góp phần hoàn thiện phương pháp tổng hợp pyrazole hiệu quả, có tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu chức năng.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu tối ưu hóa điều kiện phản ứng và mở rộng ứng dụng quy trình trong sản xuất quy mô lớn.

Hành động tiếp theo: Áp dụng quy trình tổng hợp trong nghiên cứu phát triển thuốc mới và vật liệu chức năng, đồng thời khảo sát thêm các xúc tác và chất oxi hóa thay thế để nâng cao hiệu quả và tính bền vững của quy trình.