LỜI MỞ ĐẦU Các phản ứng ghép đôi chéo (cross-coupling reaction) đóng một vai trò quan trọng trong việc xây dựng các khung chất hữu cơ phức tạp. Kể từ những công bố đầu tiên vào đầu thế kỷ 20, hướng nghiên cứu này đã và đang được quan tâm và phát triển lớn mạnh, đạt được nhiều thành tựu to lớn với hàng ngàn công bố, tạp chí và sách được xuất bản. Các phản ứng ghép đôi đã cho phép tổng hợp nhiều hợp chất hóa học quan trọng một cách đơn giản, ít tốn kém và hữu hiệu về mặt nguyên tử hơn. Ban đầu, phần lớn các nghiên cứu về phản ứng ghép đôi chéo tập trung vào xây dựng trực tiếp liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố.
Sau đó, các nhà hóa học đã mở rộng phạm vi nghiên cứu hướng đến quá trình ghép đôi và đóng vòng để tạo các hợp chất đa vòng, dị vòng được ứng dụng phổ biến trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Trong các khung chất được nghiên cứu, các hợp chất chứa khung benzimidazole được quan tâm đặc biệt nhờ vào tầm quan trọng của chúng trong công nghiệp hóa học, dược phẩm và vật liệu. Để tổng hợp được khung benzimidazole, các hướng tiếp cận sử dụng cácphản ứng ghép đôi giữa các hợp chất mang nhóm amino (2-nitroaniline, o-phenylenediamine và 2-iodoaniline) với aldehydes, ketones, acid carboxylic và các dẫn xuất của chúng đã được đề xuất và mở rộng. Tuy nhiên, các nghiên cứu này vẫn còn có những hạn chế cần phải khắc phục như sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp, kèm theo là các ligand để làm bền và các chất oxy hóa phụ trợ; điều kiện phản ứng khắc nghiệt và quy trình phân lập sản phẩm phức tạp.
Điều này gây cản trở cho việc ứng dụng thực tế các phương pháp trên vào ngành công nghiệp. Do đó, trong luận văn này, các phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole thông qua phản ứng ghép đôi giữa các tác chất ortho-nitroaniline và benzyl alcohol trong điều kiện không sử dụng dung môi và xúc tác kim loại chuyển tiếp sẽ được giới thiệu và khảo sát, cung cấp thêm những hiểu biết về đặc điểm và tiềm năng của những phương pháp này. Giới thiệu về benzimidazole 1. Cấu trúc của benzimidazole Các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của hóa hữu cơ, trong đó các hợp chất dị vòng chứa nitrogen luôn được các nhà khoa học đặc biệt chú ý.
Theo Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), hơn 75% các dược chất trên thị trường có cấu trúc chính là các dị vòng chứa nitơ [1]. Trong số các khung chất dị vòng chứa nitrogen thường gặp, imidazole được xem là một trong những khung chất quan trọng và phổ biến trong các hợp chất hữu cơ (Hình 1. Nhiều cấu trúc chứa imidazole hiện diện trong các hợp chất tự nhiên và các hợp chất có hoạt tính sinh học. Trong số những hợp chất đó, benzimidazole là cấu trúc được biết đến nhiều nhất nhờ ứng dụng rộng rãi ở nhiều lĩnh vực khác nhau.
Cấu trúc của imidazole (a) và benzimidazole (b). Về mặt cấu trúc, benzimidazole là hợp chất dị vòng thơm được cấu tạo gồm hai thành phần, vòng imidazole liên kết với vòng benzene tại vị trí số 4 và 5 (Hình 1. Tương tự như imidazole, benzimidazole có hai nguyên tử nitrogen, trong đó nguyên tử nitrogen liên kết với hydro có cặp electron tham gia vào hệ thơm. Nguyên tử nitrogen còn lại có cặp electron chưa liên kết ở trong một orbital lai hóa sp2 nằm vuông góc với các orbital p của vòng thơm.
Nhờ có cấu trúc đặc biệt như vậy nên benzimidazole có những tính chất hóa học vô cùng đặc biệt, điển hình như phản ứng thế ái điện tử, phản ứng thế ái nhân, phản ứng Mannich, các phản ứng liên quan đến liên kết N-H (alkyl hóa, acyl hóa…) [2]. Ứng dụng của các dẫn xuất chứa 2-phenylbenzimidazole Hình 1. Một số hợp chất chứa khung 2-phenylbenzimidazole được ứng dụng trong lĩnh vực y học. Benzimidazole và các dẫn xuất được ứng dụng rộng rãi trong đời sống, đặc biệt là trong lĩnh vực y học nhờ những hoạt tính sinh học đặc biệt.
Các hợp chất chứa khung benzimidazole hiện diện trong nhiều hoạt chất được sử dụng rộng rãi để kháng vi rút [3], kháng nấm [4], chống ung thư [5], điều trị HIV [6], bệnh máu trắng [7], làm thuốc chống lo âu [8]. Đặc biệt, trong những năm gần đây, nhiều dược chất có chứa khung 2-phenylbenzimidazole đã thu hút được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu và tạo ra được nhiều kết quả đáng chú ý (Hình 1. Chẳng hạn, 5-nitro-2-(4- methoxyphenyl)-1H-benzimidazole đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư trên cơ thể người [9]. Một ví dụ khác là hợp chất bis- benzimidazole mã số Hoechst 33342 đã được sử dụng làm chất kháng virus và chống sự phát triển khối u, đồng thời được sử dụng làm thuốc nhuộm DNA trong nghiên cứu y học [10].
Bên cạnh đó, các dẫn xuất chứa 2-phenylbenzimidazole khác cũng được sử dụng rộng rãi làm chất màu trong công nghiệp, chất làm sáng quang học cho bề mặt [11], chất chống thấm [12], hay chế tạo polymer trong cơ nhân tạo [13]. Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole Với những ứng dụng đa dạng trong nhiều lĩnh vực mà các dẫn xuất 2- phenylbenzimidazole mang lại, nhiều phương pháp được phát triển để tổng hợp các dẫn xuất trên. Dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole đầu tiên được tổng hợp bởi Ladenburg vào năm 1877, bằng phương pháp ngưng tụ o-phenylenediamine dihydrochloride với benzaldehyde [2], thu được sản phẩm thế tại vị trí số 1 và số 2 (Hình 1. Hai năm sau, Ladenburg và Rugheimer đã tổng hợp thành công hỗn hợp dẫn xuất một lần thế 2-phenyl-5(hay 6)-methylbezimidazole bằng phương pháp đun sôi hồi lưu 3,4-diaminotoluene với acetophenone [2].
Các phương pháp truyền thống này tuy đạt hiệu suất ổn định, nhưng lại gặp phải những hạn chế lớn như tác chất cần sử dụng đắt tiền, điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Những hạn chế này đi ngược lại với ý nghĩa về “hóa học xanh”, đồng thời làm giảm khả năng ứng dụng của những phương pháp kể trên vào trong công nghiệp. Do đó, nhiều cách tiếp cận benzimidazole đã được nghiên cứu nhằm khắc phục các nhược điểm trên. Việc sử dụng các loại xúc tác kim loại chuyển tiếp, sử dụng thiết bị siêu âm cùng với vi sóng đã được nghiên cứu rộng rãi nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng [14].
Các phương pháp cổ điển tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole [2]. Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 1,2-phenylenediamine. 1,2-Phenylenediamine được xem là nguyên liệu chính được sử dụng phổ biến nhất cho quá trình tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole khác nhau. Nhiều 4 phương pháp tổng hợp từ đơn giản đến phức tạp được xây dựng dựa vào tác chất trên, trong điều kiện sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp hay không kim loại.
Các xúc tác kim loại đồng thể được sử dụng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ nhờ hiệu quả xúc tác cao của chúng. Cụ thể, Liu và các cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và benzylamine, sử dụng CuI làm xúc tác cho quá trình chuyển hóa [15]. Xúc tác CuI khi có mặt không khí đóng vai trò quan trọng trong quá trình imine hóa tạo sản phẩm trung gian và quá trình thủy phân tạo thành aldehyde. Phương pháp này cho độ chuyển hóa lên đến 87% mà không cần sử dụng thêm bất kì chất hỗ trợ nào khác.
Các dẫn xuất benzylamine mang nhóm thế đẩy điện tử cho hiệu suất tốt hơn so với các hợp chất mang nhóm thế hút điện tử. Một số amine thơm dị vòng cũng cho sản phẩm với hiệu suất tương đối cao ở 120 oC (Hình 1. Phương pháp này có thể được mở rộng để tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole, benzoxazole, hay quinoxaline từ các tác chất tương ứng. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole với sự có mặt của xúc tác CuI trong không khí [15].
Ngoài các xúc tác đồng thể, các xúc tác dạng dị thể cũng được nghiên cứu phổ biến trong các phản ứng tổng hợp benzimidazole. Năm 2019, Bharathi và các cộng sự đã sử dụng xúc tác phức nickel(II) cố định trên chất mang rắn MCM-41 cho phản ứng tổng hợp benzimidazole từ 1,2-phenylenediamine và aldehyde [16]. Xúc tác tâm nickel này được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ của 3-aminopropyltrimethoxy silane, glutaraldehyde và 2-aminopyridine, theo sau là quá trình tạo liên kết với 5 Ni(OAc)2 và cố định trên MCM-41 (Hình 1. Xúc tác trên cho hiệu quả tương đối cao trong phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole, với hiệu suất lên đến 87%.
Các dẫn xuất benzaldehyde mang nhóm thế hút điện tử cho khả năng phản ứng tốt hơn nhờ hiệu ứng liên hợp âm (-C) của chúng (Hình 1. Với những ưu điểm như sử dụng dung môi xanh (glycerol), thời gian phản ứng ngắn (4 giờ), hiệu suất hình thành sản phẩm cao và xúc tác có thể được thu hồi và tái sử dụng 4 lần mà không giảm hoạt tính, phương pháp này đã chứng tỏ được hiệu quả trong tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole. Quy trình tổng hợp xúc tác phức nickel cố định trên MCM-41 [16]. Ngoài chất mang silica, chất mang alumina cũng là một lựa chọn của các nhà khoa học để cố định các tâm xúc tác kim loại chuyển tiếp cho quá trình tổng hợp benzimidazole.
Năm 2017, Reddy và các cộng sự đã công bố nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole từ o-phenylenediamine và aryl alcohol sử dụng Co3O4 nanoparticles cố định trên alumina/silica (Co3O4@Al2O3/SiO2) trong điều kiện không dung môi (Hình 1. 6 Sản phẩm Hiệu suất Sản phẩm Hiệu suất 96%a 94%a 97%b 97%b 96%a 97%b 89%a 82%b a : Phản ứng với benzyl alcohol, 6 giờ, 120 oC. b : Phản ứng với benzylamine, 2 giờ, 100 oC Hình 1. Phản ứng ghép đôi tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự xúc tác của Co3O4@Al2O3/SiO2 [17].
Khả năng xúc tác của Co3O4 được gia tăng đáng kể nhờ vào kích thước siêu nhỏ của các Co3O4 nanoparticles (đường kính 2-3. Xúc tác cobalt Co3O4@Al2O3/SiO2 dễ dàng được tổng hợp theo phương pháp thấm ướt mao quản, có độ bền lớn ở nhiệt độ cao, đồng thời có thể tái sử dụng lên đến 6 lần mà không bị giảm hoạt tính. Các dẫn xuất của benzyl alcohol, bao gồm benzyl alcohol mang nhóm thế đẩy điện tử hoặc hút điện tử, đều cho hiệu suất cao. Benzyl alcohol mang nhóm thế ở vị trí ortho cho hiệu suất phản ứng thấp hơn so với các đồng phân ở vị trí meta, para do ảnh hưởng của hiệu ứng không gian của các nhóm thế gây nên.
Ngoài ra, nhiểu dẫn xuất khác nhau của 2-arylbenzimidazole cũng đã được tổng hợp với hiệu suất cao (lên đến 97%) bằng cách thay thế benzyl alcohol bằng benzylamine.