Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole đóng vai trò quan trọng nhờ ứng dụng rộng rãi trong y học, công nghiệp và vật liệu. Theo ước tính, hơn 75% dược chất trên thị trường chứa các khung dị vòng chứa nitơ, trong đó benzimidazole là một trong những cấu trúc dị vòng phổ biến nhất. Các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole được biết đến với hoạt tính sinh học đa dạng như kháng virus, kháng nấm, chống ung thư và điều trị các bệnh lý nghiêm trọng như HIV và bệnh máu trắng. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và quy trình phức tạp, gây khó khăn trong ứng dụng công nghiệp và ảnh hưởng đến môi trường.

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là phát triển các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi hữu cơ, hướng đến hóa học xanh. Nghiên cứu tập trung vào hai phương pháp: sử dụng lưu huỳnh nguyên tố kết hợp với DABCO và sử dụng base mạnh sodium tert-butoxide (t-BuONa). Phạm vi nghiên cứu thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM trong giai đoạn từ tháng 9/2021 đến tháng 5/2022. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cung cấp quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường, góp phần thúc đẩy ứng dụng các hợp chất benzimidazole trong dược phẩm và công nghiệp.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: phản ứng ghép đôi chéo (cross-coupling reaction) và phản ứng trao đổi hydro (hydrogen transfer reaction). Phản ứng ghép đôi chéo là cơ sở để tạo liên kết carbon-nitơ trong các hợp chất dị vòng, trong khi phản ứng trao đổi hydro giúp khử nhóm nitro và oxy hóa alcohol trong điều kiện kiềm mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp.

Mô hình nghiên cứu tập trung vào tổng hợp 2-phenylbenzimidazole từ ortho-nitroaniline và benzyl alcohol, sử dụng lưu huỳnh/DABCO hoặc t-BuONa làm tác nhân xúc tác hoặc base hỗ trợ. Các khái niệm chính bao gồm:

  • Hóa học xanh: giảm thiểu sử dụng dung môi và xúc tác kim loại, tăng hiệu suất nguyên tử.
  • Phản ứng oxi hóa khử Meerwein-Ponndorf-Varley-Oppenauer (MPV-O): cơ chế trao đổi hydro giữa alcohol và nitroarene.
  • Hiệu suất phản ứng: tỷ lệ phần trăm sản phẩm thu được so với lý thuyết.
  • Phân tích cấu trúc sản phẩm: sử dụng sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR).

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp tại phòng thí nghiệm trọng điểm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM. Cỡ mẫu gồm 19 dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole được tổng hợp và phân tích. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các dẫn xuất ortho-nitroaniline và benzyl alcohol có nhóm thế khác nhau để khảo sát ảnh hưởng đến hiệu suất.

Phân tích hiệu suất phản ứng được thực hiện bằng sắc ký khí (GC) với diphenyl ether làm chất nội chuẩn, xác định hiệu suất dựa trên diện tích peak sản phẩm so với nội chuẩn. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng GC-MS và phổ NMR (^1H và ^13C). Thời gian nghiên cứu kéo dài từ tháng 9/2021 đến tháng 5/2022, với các bước khảo sát điều kiện phản ứng như nhiệt độ, tỉ lệ tác chất, loại base, thời gian phản ứng và nhóm thế trên các tác chất.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Phương pháp lưu huỳnh/DABCO: Phản ứng ghép đôi giữa 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol ở 140°C trong 24 giờ với 3 đương lượng lưu huỳnh và 1 đương lượng DABCO đạt hiệu suất 60% cho sản phẩm 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole. Hiệu suất này được xác định bằng sắc ký khí với nội chuẩn diphenyl ether.

  2. Phương pháp sử dụng t-BuONa: Sử dụng 1 đương lượng sodium tert-butoxide ở 140°C trong 8 giờ, hiệu suất tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole đạt 81%, cao hơn đáng kể so với phương pháp lưu huỳnh/DABCO. Phương pháp này cũng cho phép tổng hợp thành công 19 dẫn xuất khác nhau với hiệu suất phân lập từ 7% đến 86%.

  3. Ảnh hưởng của nhóm thế: Các nhóm thế đẩy điện tử trên benzyl alcohol và ortho-nitroaniline làm tăng hiệu suất phản ứng, trong khi nhóm thế hút điện tử làm giảm hiệu suất. Ví dụ, dẫn xuất 4-methoxy-2-nitroaniline cho hiệu suất thấp hơn so với 4-methyl-2-nitroaniline.

  4. Cơ chế phản ứng: Phản ứng trao đổi hydro theo cơ chế MPV-O được đề xuất, trong đó hydrogen được chuyển từ benzyl alcohol sang ortho-nitroaniline, tạo thành aldehyde trung gian và aniline, sau đó ngưng tụ tạo thành benzimidazole. Các thí nghiệm kiểm tra sự hình thành gốc tự do và các sản phẩm trung gian hỗ trợ cho cơ chế này.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao hơn của phương pháp sử dụng t-BuONa so với lưu huỳnh/DABCO có thể giải thích do phản ứng diễn ra nhanh hơn (8 giờ so với 24 giờ) và điều kiện phản ứng đơn giản hơn, không cần sử dụng lưu huỳnh nguyên tố. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây về phản ứng trao đổi hydro trong môi trường kiềm, cho thấy base mạnh giúp tăng tốc quá trình oxi hóa khử.

So sánh với các phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, hai phương pháp này không chỉ giảm thiểu chi phí và tác động môi trường mà còn đơn giản hóa quy trình tổng hợp, hạn chế sản phẩm phụ và ô nhiễm kim loại trong sản phẩm cuối cùng. Biểu đồ so sánh hiệu suất giữa các phương pháp có thể minh họa rõ sự vượt trội của phương pháp t-BuONa.

Ngoài ra, việc khảo sát ảnh hưởng của nhóm thế giúp hiểu rõ hơn về cơ chế phản ứng và khả năng ứng dụng rộng rãi của phương pháp cho nhiều dẫn xuất khác nhau. Điều này mở ra tiềm năng phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao với quy trình tổng hợp thân thiện môi trường.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Khuyến nghị thực hiện phản ứng ở 140°C trong 8 giờ sử dụng 1 đương lượng t-BuONa để đạt hiệu suất tối ưu trên 80%. Chủ thể thực hiện là các phòng thí nghiệm nghiên cứu và công nghiệp hóa chất.

  2. Mở rộng phạm vi tác chất: Khuyến khích khảo sát thêm các dẫn xuất ortho-nitroaniline và benzyl alcohol mang nhóm thế đa dạng để phát triển thư viện hợp chất benzimidazole với hoạt tính sinh học khác nhau. Thời gian nghiên cứu dự kiến 6-12 tháng.

  3. Ứng dụng quy trình xanh trong công nghiệp: Đề xuất áp dụng quy trình không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi hữu cơ trong sản xuất quy mô lớn nhằm giảm chi phí và ô nhiễm môi trường. Các doanh nghiệp hóa chất và dược phẩm nên phối hợp triển khai.

  4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng sâu hơn: Khuyến nghị sử dụng các kỹ thuật phân tích hiện đại như phổ thời gian thực, tính toán lý thuyết để làm rõ chi tiết cơ chế trao đổi hydro và các bước trung gian. Chủ thể thực hiện là các nhóm nghiên cứu hóa học hữu cơ và hóa lý.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả và thân thiện môi trường, hỗ trợ phát triển các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học.

  2. Doanh nghiệp dược phẩm và hóa chất: Thông tin về quy trình tổng hợp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp giúp giảm chi phí sản xuất và ô nhiễm kim loại trong sản phẩm.

  3. Giảng viên và sinh viên ngành Kỹ thuật Hóa học: Tài liệu tham khảo quý giá về kỹ thuật tổng hợp hợp chất dị vòng, phương pháp phân tích và thiết kế thí nghiệm.

  4. Chuyên gia phát triển sản phẩm mới: Cung cấp cơ sở để phát triển các hợp chất benzimidazole ứng dụng trong y học, vật liệu và công nghiệp hóa chất xanh.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phương pháp tổng hợp 2-phenylbenzimidazole không sử dụng xúc tác kim loại có ưu điểm gì?
    Phương pháp này giảm chi phí, hạn chế ô nhiễm kim loại trong sản phẩm, thân thiện môi trường và đơn giản hóa quy trình tổng hợp, phù hợp cho sản xuất công nghiệp.

  2. Hiệu suất tổng hợp đạt được trong nghiên cứu là bao nhiêu?
    Phương pháp sử dụng t-BuONa đạt hiệu suất lên đến 81% cho sản phẩm chính, trong khi phương pháp lưu huỳnh/DABCO đạt khoảng 60%.

  3. Cơ chế phản ứng tổng hợp được đề xuất như thế nào?
    Cơ chế dựa trên phản ứng trao đổi hydro theo chiến lược Meerwein-Ponndorf-Varley-Oppenauer, trong đó hydrogen được chuyển từ benzyl alcohol sang ortho-nitroaniline, tạo aldehyde và aniline trung gian trước khi ngưng tụ thành benzimidazole.

  4. Phương pháp này có thể áp dụng cho các dẫn xuất khác không?
    Có, nghiên cứu đã tổng hợp thành công 19 dẫn xuất khác nhau với hiệu suất từ 7% đến 86%, cho thấy tính đa dạng và khả năng mở rộng của phương pháp.

  5. Làm thế nào để xác định cấu trúc sản phẩm?
    Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng các kỹ thuật phân tích sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H NMR và ^13C NMR), đảm bảo độ chính xác cao.

Kết luận

  • Phát triển thành công hai phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi hữu cơ, hướng đến hóa học xanh.
  • Phương pháp sử dụng sodium tert-butoxide cho hiệu suất cao nhất đạt 81% trong thời gian 8 giờ ở 140°C.
  • Tổng hợp thành công 19 dẫn xuất khác nhau với hiệu suất phân lập từ 7% đến 86%, mở rộng phạm vi ứng dụng.
  • Cơ chế phản ứng trao đổi hydro theo chiến lược MPV-O được đề xuất và hỗ trợ bằng các thí nghiệm kiểm chứng.
  • Đề xuất áp dụng quy trình trong nghiên cứu và sản xuất công nghiệp nhằm giảm chi phí, ô nhiễm và nâng cao hiệu quả tổng hợp hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học.

Hành động tiếp theo: Khuyến khích các nhóm nghiên cứu và doanh nghiệp triển khai tối ưu hóa quy trình, mở rộng nghiên cứu các dẫn xuất mới và ứng dụng trong dược phẩm. Để biết thêm chi tiết và hợp tác nghiên cứu, vui lòng liên hệ với Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM.