ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, hệ thống vận chuyển thuốc qua da (TDDS) ngày càng phát triển và được ứng dụng trong phân phối nhiều dược chất. Vận chuyển qua da có ưu điểm là tránh chuyển hóa lần đầu qua gan và khả năng kiểm soát giải phóng. Tuy nhiên, việc vận chuyển thuốc bị hạn chế do cấu trúc lớp sừng của da ảnh hưởng đến tính thấm và khả năng lưu giữ dược chất [46], [54]. Để nâng cao hiệu quả điều trị của TDDS, xu hướng mới trong nghiên cứu và bào chế thuốc là sử dụng vi kim (Microneedles), trong đó có vi kim rắn hòa tan.
Đây là một giải pháp giúp tăng cường phân phối thuốc qua da. Sự phát triển của công nghệ này được kỳ vọng sẽ mang lại những đột phá mới trong lĩnh vực y dược, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống [63], [65]. Vi kim rắn hòa tan, hay còn gọi là vi kim hòa tan (Dissolving microneedles), là dạng thuốc dùng qua da thể rắn, thành phần gồm dược chất phân tán trong các polyme tan trong nước và tương thích sinh học. Khi sử dụng, loại vi kim này có đủ độ bền cơ học để xuyên qua da mà không gây đau, ít xâm lấn, dễ tự sử dụng với sinh khả dụng thuốc cao [47].
Để ứng dụng vi kim rắn hòa tan trong bào chế thuốc, việc hiểu rõ và kiểm soát được các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình bào chế là cần thiết để đánh giá sản xuất công nghệ này [54], [62]. Trên cơ sở đó, chúng tôi đã nghiên cứu thực hiện đề tài “Xác định ảnh hưởng của một số yếu tố đến quá trình bào chế vi kim rắn hòa tan” với các mục tiêu: 1. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố công thức và quy trình đến đặc tính vật lý của vi kim rắn hòa tan. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ vi kim rắn hòa tan.
Sự hấp thu thuốc qua da 1. Cấu tạo của da Da được coi là cơ quan lớn nhất và phức tạp nhất của cơ thể, chiếm khoảng 15% khối lượng cơ thể và có diện tích từ 1,5 đến 2,0 m2 [48]. Da đóng vai trò là cơ chế bảo vệ tuyến đầu và cơ chế bảo vệ chính chống lại yếu tố môi trường bất lợi như hoá chất, sự mất nước, tia tử ngoại (UV) và các tác nhân sinh học. Da là một tuyến đường quan trọng cho việc vận chuyển thuốc với tác động cục bộ hoặc toàn thân.
Da có thể được chia thành ba lớp chính: biểu bì (bao gồm cả lớp sừng), trung bì và hạ bì [54]. Cấu tạo các lớp của da [48]. Độ dày của lớp biểu bì phụ thuộc vào kích thước tế bào và số lượng lớp tế bào, dao động từ 0,8 mm trên lòng bàn tay và bàn chân xuống còn 0,06 mm trên mí mắt [21]. Lớp biểu bì gồm hai phần: lớp biểu bì “sống” thân nước (chứa 70% nước) chiếm một phần lớn diện tích của da và lớp sừng không thấm nước (chứa 13% nước) được tạo thành từ các tế bào chết [11], [21].
Cấu trúc của lớp da liên tục được tái tạo và chống lại sự xâm nhập của các tác nhân bên ngoài môi trường, đặc biệt là nhờ vào lớp sừng [11]. Giữa các tế bào sừng, có mặt các loại lipid khác nhau. Nếu lớp sừng được tưởng tượng như một bức tường gạch, thì các tế bào sừng là các "viên gạch", còn "vữa" là ma trận lipid nội bào [22]. Hệ thống mao mạch này cách bề mặt da khoảng 0,2 mm [21].
Lớp hạ bì (Hypodermis): Lớp hạ bì, hay còn gọi là mỡ dưới da, chứa các mô mỡ, sợi collagen và mạch máu. Chức năng chính của lớp hạ bì là cách nhiệt và giữ ấm cho cơ thể. Nó cũng chứa 2 các tế bào mỡ, có vai trò trong việc cung cấp năng lượng cho cơ thể và bảo vệ cơ thể khỏi sự tổn thương từ các va đập [21]. Để vận chuyển thuốc qua da, thuốc phải xuyên qua cả ba lớp này và đi vào hệ thống tuần hoàn chung, trong khi đối với đưa thuốc tại chỗ, thuốc chỉ cần thâm nhập qua lớp sừng và sau đó giữ thuốc trong các lớp da [21].
Hệ thống vận chuyển thuốc qua da Hệ thống vận chuyển thuốc qua da (TDDS) đem lại nhiều lợi ích như thuốc không phải trải qua quá trình chuyển hóa qua gan, thuốc không bị phá hủy trong đường tiêu hóa, thuốc được vận chuyển có kiểm soát qua da, khả năng giảm tần suất sử dụng thuốc, đơn giản trong việc sử dụng thuốc và dừng thuốc (nếu cần), giảm và tránh được yêu cầu liên quan đến nhân viên y tế, giảm liều dùng của và tăng sinh khả dụng của thuốc, ngăn ngừa các nguy cơ lây truyền bệnh [13], [31], [64]. Bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em hay người già, thích sử dụng các hệ trị liệu qua da hơn dạng thuốc thông thường vì việc sử dụng thuốc qua da đơn giản, không gây đau đớn và tiện dụng hơn [3], [53], [56]. Cơ chế hấp thu thuốc qua da Cơ chế vận chuyển thuốc qua da chủ yếu diễn ra qua ba con đường chính: xuyên qua tế bào, giữa kẽ các tế bào và qua các tuyến phụ trên da. Trong con đường xuyên qua tế bào, phân tử thuốc thâm nhập qua các tế bào của lớp sừng, đặc biệt trong trường hợp của các loại thuốc thân nước.
Khi lớp sừng được làm ẩm, nước sẽ tập trung gần bề mặt ngoài của các sợi protein, tạo điều kiện thuận lợi cho các phân tử có tính phân cực để di chuyển qua vùng này. Trong con đường đi giữa kẽ các tế bào, các chất không phân cực sẽ hòa tan và khuếch tán qua ma trận lipid không phân cực, thâm nhập vào giữa các sợi protein. Đối với con đường qua các tuyến phụ trên da, còn được gọi là con đường shunt, phân tử thuốc có thể xuyên qua các nang tóc và tuyến mồ hôi. Mặc dù diện tích của con đường này tương đối nhỏ (<0,1% tổng diện tích bề mặt), nhưng nó có thể quan trọng đối với các hợp chất phân cực có khối lượng phân tử lớn [21].
Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc qua da Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra hai yếu tố chính ảnh hưởng đến khả năng thẩm thấu của thuốc qua da là đặc tính của da và đặc tính hóa lý của thuốc [4]. Các yếu tố sinh lý Cấu trúc của da: Lớp biểu bì: Do cấu trúc của lớp biểu vừa thân dầu vừa thân nước nên chỉ các hợp chất thân dầu vừa phải (log P từ 1,0–3,0) mới có thể vượt qua để đi vào các lớp da bên dưới. Mối nối chặt chẽ được tạo ra bởi liên kết cộng hóa trị giữa tế bào sừng và ma trận lipid tạo thành hàng rào bảo vệ chính của da, hay còn được gọi là hàng rào hạn chế tốc độ phân phối thuốc chính [48]. 3 Lớp trung bì: Chứa hệ thống cung cấp máu liên tục giúp điều chỉnh nhiệt độ cơ thể và cung cấp dưỡng chất cho da.
Các mạch máu nhỏ cách bề mặt da chỉ khoảng 0,2 mm, tạo điều kiện lý tưởng cho sự thâm nhập của hầu hết các phân tử qua rào cản da. Hệ thống cung cấp máu giữ cho nồng độ chất thấm qua da ở mức rất thấp, sự chênh lệch nồng độ giữa các lớp biểu bì tạo động lực cần thiết cho quá trình thẩm thấu qua da [21]. Ảnh hưởng của loại da: Loại da có ảnh hưởng đáng kể đến tính thấm và khả năng hấp thu thuốc qua da. Da khô, ít mỡ và nước phù hợp với các loại thuốc sử dụng tá dược thân dầu và nhũ tương.
Ngược lại, da “dầu” thường khó thấm và khó hấp thu dược chất hơn. Tuổi tác cũng tác động đến khả năng hấp thu dược chất qua da, chủ yếu do sự khác biệt về độ dày của lớp sừng. Da của người trẻ tuổi hấp thu tốt hơn so với da của người già. Đặc biệt, da trẻ em rất nhạy cảm với các loại hóa chất và dược chất mạnh vì tỷ lệ diện tích bề mặt da trên tổng trọng lượng cơ thể lớn và lớp sừng mỏng.
Ảnh hưởng của yếu tố bệnh lý: Bệnh lý của da và bất kỳ tổn thương nào trên da đều phá vỡ cấu trúc lipid của lớp sừng, làm thay đổi sự thâm nhập của thuốc vào da. Vi khuẩn gây rối loạn các lớp da dẫn tới tính toàn vẹn của da thay đổi trong cả tình trạng bệnh lý và tổn thương [29]. Khi da bị tổn thương và mất lớp sừng (Ví dụ do viêm da, bỏng, nấm da…), tính thấm của nhiều dược chất thường tăng lên. Ngược lại, ở những vùng da bị sừng hóa và dày lên, khả năng hấp thu thuốc qua da sẽ giảm [2].
Lượng thuốc hấp thu qua da trên một đơn vị diện tích trong một khoảng thời gian nhất định phụ thuộc vào nhiệt độ da theo cấp số mũ. Khi nhiệt độ da tăng lên (do các yếu tố như bệnh lý, chà xát, băng bó…), khả năng hấp thu thuốc cũng tăng. Nguyên nhân là do sự gia tăng nhiệt độ (cả của da và thuốc) dẫn đến giãn mạch và tăng cường lưu thông máu, tạo ra sự chênh lệch nồng độ hoạt chất giữa trên bề mặt và dưới da, từ đó làm tăng tốc độ khuếch tán của thuốc qua da [2]. Một số yếu tố khác: Mức độ hydrat hóa của lớp sừng: Độ ẩm của lớp sừng đóng vai trò quan trọng trong việc thấm và hấp thu thuốc.
Da có độ ẩm cao (mức độ hydrat hóa cao) sẽ tăng cường khả năng hấp thu. Khi da bão hòa nước, lớp sừng sẽ phồng lên, trở nên mềm mại và dễ dàng cho thuốc đi qua [2]. Các enzym trên da: Mặc dù da không phải là nơi chính diễn ra quá trình chuyển hóa thuốc, nhưng nó có chứa một số enzyme chuyển hóa thuốc nằm trong lớp biểu bì “sống” và lớp trung bì. Chuyển hóa thuốc trong các lớp da phụ thuộc vào sự có mặt, mức độ phong phú và hoạt động của các loại enzyme cụ thể.
Do đó, không phải tất cả các hợp chất đều bị ảnh hưởng bởi hiện tượng này với tốc độ như nhau [59]. Các yếu tố về dược chất Tính chất lý hóa của dược chất ảnh hưởng đến sự giải phóng của dược chất ra khỏi tá dược (cốt thuốc), cả mức độ và tốc độ. Từ đó ảnh hưởng mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da, bao gồm các vấn đề như: độ tan, tính đa hình, kích thước tiểu phân, pH, hệ số khuếch tán, hệ số phân bố, nồng độ, mức độ phân li, bản chất hóa học, … [2]. Cụ thể: Kích thước và trọng lượng phân tử: Kích thước phân tử dược chất tỷ lệ nghịch với sự hấp thu qua da [29].