Luận văn thạc sĩ: Khả năng tạo hạt nano và sub-micro của dược phẩm

Luận văn thạc sĩ y tế phân tích công nghệ hóa học nghiên cứu khả năng tạo hạt nano và sub micro của một số loại dược phẩm, đánh giá thực trạng, chỉ ra hạn chế, đề xuất giải pháp

• Tác giả: Nguyễn Lê Quốc Hoàn
• Người hướng dẫn: TS. Lê Thị Kim Phụng
• Trường học: Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Quá trình và thiết bị công nghệ hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu khả năng tạo hạt nano và sub micro trong dược phẩm
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT LUẬN VĂN
• ABSTRACT
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH
• 1. CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU
• 1.1. Đặt vấn đề
• 1.1.1. Giới thiệu về đề tài
• 1.1.2. Tính cấp thiết của đề tài
• 1.2. Mục tiêu của đề tài
• 1.3. Nội dung của đề tài
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN
• 2.1. Nguyên liệu salicylic acid
• 2.1.1. Tổng quan về nguyên liệu
• 2.1.2. Khả năng hòa tan của salicylic acid trong dung môi CO2 siêu tới hạn
• 2.2. Quá trình tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn
• 2.2.1. Tổng quan về dung môi siêu tới hạn
• 2.2.2. Các phương pháp tạo hạt
• 2.2.3. Ứng dụng dung môi siêu tới hạn trong quá trình tạo hạt
• 2.3. Kỹ thuật giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS)
• 2.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới về kỹ thuật RESS
• 2.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước hạt tạo thành
• 2.3.3. Một số kết quả nghiên cứu về kỹ thuật RESS trên thế giới
• 2.4. Các mô hình được sử dụng để mô phỏng quá trình tạo hạt
• 2.4.1. Mô hình lý thuyết của quá trình tạo hạt
• 2.4.2. Sự tiếp xúc pha của hỗn hợp
• 2.4.3. Cơ chế của quá trình tạo hạt
• 2.4.4. Mô hình lý thuyết
• 3. CHƯƠNG 3: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Nguyên liệu và hóa chất
• 3.2. Thiết bị tạo hạt theo phương pháp RESS
• 3.2.1. Mô tả thiết bị
• 3.2.2. Quy trình hoạt động của hệ thống tạo hạt RESS
• 3.3. Phương pháp nghiên cứu
• 3.3.1. Cơ sở của phương pháp nghiên cứu
• 3.3.2. Sơ đồ nghiên cứu
• 3.4. Quy hoạch thực nghiệm
• 3.4.1. Chọn các yếu tố ảnh hưởng
• 3.4.2. Thực hiện bài toán quy hoạch thực nghiệm
• 3.4.3. Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số và sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm
• 3.5. Phương pháp phân tích
• 3.5.1. Phương pháp đo cấu trúc hạt SEM (Scanning Electron Microscope)
• 3.5.2. Phương pháp DLS (Dynamic Light Scattering)
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM
• 4.1. Xác định lượng mẫu salicylic acid sử dụng
• 4.1.1. Xác định độ hòa tan của salicylic acid trong dung môi CO2 siêu tới hạn
• 4.1.2. Tính toán lượng mẫu salicylic acid cần dùng cho một thí nghiệm
• 4.2. Kết quả thí nghiệm
• 4.2.1. Kết quả đo kích thước nguyên liệu
• 4.2.2. Kết quả thí nghiệm
• 4.3. Xây dựng phương trình hồi quy
• 4.3.1. Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành
• 4.3.2. Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu tỉ lệ % hạt nhỏ/ % hạt lớn
• 4.4. Xác định các điều kiện tối ưu
• 5. CHƯƠNG 5: MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC DÒNG CO2 TRONG VÒI PHUN
• 5.1. Tổng quan về mô hình
• 5.1.1. Giới thiệu phần mềm Fluent
• 5.1.2. Các mô hình khí thực (Real Gas Models)
• 5.2. Tính toán động lực quá trình
• 5.2.1. Mô tả toán học
• 5.3. Kết quả mô phỏng
• 5.4. So sánh mô hình với kết quả thực nghiệm
• 6. CHƯƠNG 6: KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• Phụ lục 1: Kết quả mô phỏng Fluent
• Phụ lục 2: Kết quả quy hoạch thực nghiệm
• Phụ lục 3: Kết quả đo mẫu theo phương pháp DLS

Tóm tắt

I. Giới thiệu

Bài viết này nghiên cứu khả năng tạo hạt nano và hạt sub-micro trong ngành dược phẩm thông qua công nghệ nano. Việc tạo ra các hạt có kích thước nhỏ giúp cải thiện tính chất vật lý của thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Trong bối cảnh Việt Nam, việc áp dụng công nghệ tiên tiến vào sản xuất dược phẩm là rất cần thiết để cải thiện chất lượng sản phẩm và giảm thiểu sự phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu nhập khẩu. Điều này đặc biệt quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc mới có khả năng hấp thụ tốt hơn và ít tác dụng phụ hơn.

II. Tổng quan về công nghệ tạo hạt

Công nghệ RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) đã được nghiên cứu và áp dụng để tạo ra hạt nano và hạt sub-micro. Phương pháp này cho phép tạo ra các hạt với kích thước đồng nhất và phân bố kích thước hẹp, giúp tối ưu hóa tính năng sinh học của thuốc. Nghiên cứu cho thấy rằng các yếu tố như áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan và nhiệt độ vòi phun có ảnh hưởng lớn đến kích thước của các hạt tạo thành. Cụ thể, áp suất hòa tan từ 150-300 bar và nhiệt độ hòa tan từ 45-60°C đã được xác định là các điều kiện tối ưu cho quá trình này.

2.1. Hạt nano trong dược lý

Hạt nano có thể cải thiện tính năng sinh học của thuốc, giúp tăng cường khả năng hấp thụ và sinh khả dụng. Việc sử dụng hạt nano trong dược phẩm không chỉ giúp cải thiện hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ. Nghiên cứu cho thấy rằng các hạt nano có khả năng thẩm thấu tốt hơn qua màng sinh học, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Các hạt này có thể được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, bao gồm điều trị ung thư, nhiễm trùng và các bệnh lý mãn tính khác.

2.2. Hạt sub micro trong ứng dụng dược phẩm

Hạt sub-micro cũng đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện tính chất vật lý của thuốc. Chúng có thể giúp tăng cường khả năng phân tán và hòa tan trong môi trường sinh học. Việc nghiên cứu và phát triển các hạt sub-micro có thể mang lại nhiều lợi ích cho ngành dược phẩm, đặc biệt trong việc sản xuất các loại thuốc có tính năng hoạt động cao và ổn định hơn. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hạt sub-micro có thể cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị khi được sử dụng trong các công thức thuốc.

III. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp RESS để tạo ra hạt nano và hạt sub-micro từ salicylic acid. Các yếu tố được khảo sát bao gồm áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan và nhiệt độ vòi phun. Kết quả cho thấy rằng áp suất hòa tan cao và nhiệt độ vòi phun thích hợp có thể tạo ra các hạt có kích thước nhỏ hơn và phân bố đồng đều hơn. Việc áp dụng mô hình ANSYS FLUENT để mô phỏng dòng CO2 trong vòi phun cũng đã cho thấy sự tương thích với các kết quả thực nghiệm, từ đó khẳng định tính chính xác của phương pháp nghiên cứu.

3.1. Thiết bị và quy trình thực nghiệm

Quá trình thực nghiệm được thực hiện với thiết bị chuyên dụng cho RESS, bao gồm hệ thống hòa tan và vòi phun. Các mẫu salicylic acid được hòa tan trong CO2 siêu tới hạn và được phun ra để tạo thành các hạt. Các thông số như áp suất, nhiệt độ và khoảng cách phun được điều chỉnh để tối ưu hóa kích thước và phân bố của hạt. Kết quả từ các thí nghiệm này đã cung cấp những thông tin quý giá cho việc phát triển các công thức thuốc mới.

IV. Kết quả và thảo luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng quá trình tạo hạt nano và hạt sub-micro từ salicylic acid có thể đạt được với các điều kiện tối ưu là áp suất hòa tan 150 bar, nhiệt độ hòa tan 60°C và nhiệt độ vòi phun 81,75°C. Kích thước trung bình của hạt đạt được là 0,4842 μm với tỷ lệ hạt nhỏ hơn 1 μm cao hơn 1,7661. Những kết quả này chứng tỏ rằng công nghệ RESS có thể được áp dụng hiệu quả trong sản xuất dược phẩm, mở ra hướng đi mới cho ngành công nghiệp này.

4.1. Đánh giá hiệu quả của hạt nano

Việc tạo ra hạt nano không chỉ cải thiện tính chất vật lý mà còn nâng cao khả năng sinh khả dụng của thuốc. Các hạt nhỏ hơn cho phép thuốc dễ dàng thẩm thấu qua màng tế bào, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Kết quả thực nghiệm cho thấy rằng hạt nano có thể cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị so với các dạng thuốc truyền thống. Điều này khẳng định rằng việc nghiên cứu và phát triển công nghệ tạo hạt nano là rất cần thiết cho ngành dược phẩm hiện đại.

V. Kết luận

Nghiên cứu này đã chứng minh khả năng tạo hạt nano và hạt sub-micro từ salicylic acid bằng công nghệ RESS. Kết quả cho thấy các yếu tố như áp suất hòa tan và nhiệt độ có ảnh hưởng lớn đến kích thước và phân bố của hạt. Việc áp dụng công nghệ này không chỉ nâng cao chất lượng sản phẩm mà còn mở ra những cơ hội mới trong phát triển dược phẩm tại Việt Nam. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc mở rộng ứng dụng của công nghệ này trong sản xuất các loại thuốc khác.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Thực trạng ngành dược phẩm hiện đại ghi nhận hơn 80% các loại hoạt chất điều trị tồn tại ở dạng rắn với cấu trúc phân tử phức tạp, dẫn đến đặc tính kém tan trong môi trường nước và làm suy giảm nghiêm trọng sinh khả dụng khi hấp thụ vào cơ thể. Tại Việt Nam, mặc dù năng lực sản xuất thuốc thành phẩm trong nước đã đáp ứng trên 50% nhu cầu thị trường, nhưng có tới 90% nguồn nguyên liệu dược dụng vẫn phải phụ thuộc vào nhập khẩu. Phần lớn các cơ sở sản xuất trong nước vận hành ở quy mô nhỏ, công nghệ bào chế còn truyền thống và chưa làm chủ được kỹ thuật chế tạo tiểu phân kích thước micro hoặc nano có độ tinh khiết cao. Nhằm hiện thực hóa Quyết định số 61/2007/QĐ-TTg của Thủ tướng Chính phủ về việc phê duyệt Chương trình nghiên cứu khoa học và công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp Hóa dược, việc làm chủ các công nghệ xử lý hạt tiên tiến là nhiệm vụ cấp bách.

Luận văn tập trung giải quyết bài toán gia tăng độ hòa tan của dược phẩm khó tan thông qua kỹ thuật giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (Rapid Expansion of Supercritical Solutions - RESS). Mục tiêu trọng tâm của nghiên cứu là xác định quy trình công nghệ tối ưu để tạo hạt salicylic acid ở dải kích thước nano và sub-micro, đồng thời xây dựng mô hình mô phỏng động lực học dòng lưu chất siêu tới hạn trong vòi phun mao dẫn. Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm tại Phòng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Công nghệ Hóa học và Dầu khí thuộc Trường Đại học Bách Khoa - Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2011 - 2012.

Kết quả nghiên cứu mang lại bước đột phá khi thu nhỏ kích thước hạt salicylic acid từ dạng tinh thể thô ban đầu (độ tan chỉ 0,2 g/100 ml nước ở 20 độ C) xuống kích thước hạt trung bình đạt 0,4842 micromet (tương đương 484,2 nanomet). Sự suy giảm kích thước tiểu phân này giúp diện tích bề mặt tiếp xúc riêng gia tăng hàng nghìn lần, tạo tiền đề nâng cao tỷ lệ hấp thu hoạt chất vào máu lên gấp hơn 2 lần theo các chuẩn mực dược động học, đồng thời cung cấp sản phẩm dạng bột khô tinh khiết 100% không chứa bất kỳ dung môi hữu cơ tồn dư nào.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên nền tảng của phương pháp tiếp cận từ dưới lên (bottom-up) kết hợp với các định luật nhiệt động lực học và động học hòa tan chất rắn. Định luật Noyes-Whitney đóng vai trò là khung lý thuyết cốt lõi giải thích mối liên hệ giữa tốc độ hòa tan và kích thước tiểu phân:

dW/dt = (D * A * (Cs - C)) / L

Trong đó, dW/dt đại diện cho tốc độ hòa tan của dược chất, D là hệ số khuếch tán, A là diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân chất tan, Cs là nồng độ bão hòa, C là nồng độ chất tan trong môi trường và L là bề dày lớp khuếch tán. Khi kích thước hạt giảm xuống cấp độ sub-micro, diện tích bề mặt A tăng vọt, kéo theo tốc độ giải phóng và hòa tan hoạt chất tăng theo cấp số nhân.

Lý thuyết trạng thái siêu tới hạn xác định rằng khi carbon dioxide vượt qua điểm tới hạn tại nhiệt độ 31,1 độ C (304,1 K) và áp suất 73,8 bar (7,38 MPa), lưu chất sẽ tồn tại ở pha duy nhất mang đặc tính trung gian: khối lượng riêng tiệm cận pha lỏng (200 - 900 kg/m3) giúp hòa tan hoạt chất, trong khi độ nhớt thấp (10^-5 đến 10^-4 Pa.s) và hệ số khuếch tán cao (10^-8 đến 10^-7 m2/s) giúp tăng cường khả năng truyền khối. Khả năng hòa tan của chất tan trong dung môi siêu tới hạn tuân theo phương trình thực nghiệm liên hệ chặt chẽ với tỷ trọng dung môi:

C = (rho^k) * exp(a/T + b)

Nguyên lý RESS vận hành dựa trên lý thuyết quá bão hòa đột ngột. Khi dung dịch bão hòa CO2 siêu tới hạn được giải phóng qua vòi phun vi mô trong khoảng thời gian siêu ngắn từ 10^-6 đến 10^-4 giây, mật độ dung môi giảm sút tức thì, tạo ra tỷ số quá bão hòa cực đại từ 10^5 đến 10^9. Động học tạo mầm tinh thể diễn ra với tốc độ bùng nổ lên tới 10^26 mầm trên mỗi cm3 trong một giây, ngăn chặn sự phát triển kích thước của tinh thể và hình thành các hạt nano đồng nhất.

Phương pháp nghiên cứu

Quy trình thực nghiệm sử dụng hệ thống thiết bị chuyên dụng Thar RESS 100 BASE do hãng Thar Technologies chế tạo. Đối tượng nghiên cứu là salicylic acid chuẩn phân tích có khối lượng phân tử 138,12 g/mol và nhiệt độ nóng chảy 159 độ C. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm đa yếu tố theo mô hình trực giao bậc hai được áp dụng nhằm khảo sát toàn diện 18 mẫu thí nghiệm với 3 thông số công nghệ đầu vào độc lập:

• Áp suất hòa tan: Khảo sát trong dải từ 150 đến 300 bar.
• Nhiệt độ buồng hòa tan: Khảo sát trong dải từ 45 đến 60 độ C.
• Nhiệt độ vòi phun trước giãn nở: Khảo sát trong dải từ 75 đến 100 độ C.

Phương pháp chọn mẫu thực nghiệm được thiết kế ngẫu nhiên hóa nhằm loại trừ sai số hệ thống. Cấu trúc hình thái và bề mặt hạt được phân tích thông qua kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope - SEM). Phổ phân bố kích thước hạt và đường kính trung bình được định lượng chính xác bằng phương pháp tán xạ ánh sáng động (Dynamic Light Scattering - DLS). Toàn bộ dữ liệu thu thập được xử lý thông qua phân tích phương sai (ANOVA) và hồi quy đa biến nhằm thiết lập mô hình toán học tương thích.

Song song với thực nghiệm, phương pháp mô phỏng số động lực học lưu chất (CFD) bằng phần mềm ANSYS Fluent với mô hình khí thực (Real Gas Model) được lựa chọn. Phương pháp này cung cấp dữ liệu định lượng chính xác về sự phân bố áp suất, nhiệt độ, vận tốc dòng và số Mach của dòng CO2 bên trong vòi phun mao dẫn mà các cảm biến cơ học thông thường không thể đo trực tiếp được.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã xác lập các quy luật tác động mang tính quyết định của các thông số nhiệt động lên chất lượng tạo hạt:

Thứ nhất, áp suất và nhiệt độ hòa tan có tác động tương hỗ phức tạp đến đường kính trung bình của hạt. Khi áp suất hòa tan tăng từ 150 bar lên 300 bar ở nhiệt độ thấp, tỷ trọng CO2 tăng làm tăng độ hòa tan nhưng đồng thời kéo theo hiện tượng tích tụ nồng độ chất tan cao tại đầu vòi phun, kích thích các hạt va chạm và kết tụ thành kích thước lớn hơn. Ngược lại, việc tăng nhiệt độ hòa tan từ 45 độ C lên 60 độ C ở áp suất 150 bar giúp gia tăng áp suất hơi bão hòa của salicylic acid, tối ưu hóa tốc độ tạo mầm tinh thể và làm giảm mạnh đường kính hạt.

Thứ hai, nhiệt độ vòi phun trước quá trình giãn nở đóng vai trò kiểm soát trạng thái vật lý của dòng tia. Khi nhiệt độ vòi phun được gia nhiệt thích hợp trong khoảng 75 đến 87,5 độ C, hiện tượng đóng băng cục bộ do hiệu ứng giảm nhiệt Joule-Thomson khi tụt áp được triệt tiêu hoàn toàn, giúp dòng lưu chất duy trì trạng thái phân tán đồng nhất và giảm thiểu sự kết dính tiểu phân.

Thứ ba, giải bài toán tối ưu hóa đa mục tiêu đồng thời đối với hai hàm mục tiêu: cực tiểu hóa đường kính trung bình của hạt và cực đại hóa tỷ lệ phần trăm hạt sub-micro (đường kính nhỏ hơn hoặc bằng 1 micromet) trên phần trăm hạt lớn (đường kính lớn hơn 1 micromet). Điểm vận hành tối ưu xác định được tại:

• Áp suất hòa tan: 150 bar.
• Nhiệt độ hòa tan: 60 độ C.
• Nhiệt độ vòi phun: 81,75 độ C.

Tại chế độ công nghệ tối ưu này, đường kính trung bình của hạt salicylic acid thu được đạt 0,4842 micromet, và tỷ lệ phần trăm hạt nhỏ trên hạt lớn đạt giá trị kỷ lục là 1,7661 (tương đương tỷ lệ hạt sub-micro chiếm hơn 63,8% tổng lượng sản phẩm thu hồi).

Thứ tư, mô phỏng số trên ANSYS Fluent cho thấy dòng CO2 siêu tới hạn khi đi qua vùng co hẹp của vòi phun có sự sụt giảm áp suất đột ngột từ 150 bar xuống xấp xỉ áp suất khí quyển, vận tốc dòng tăng vọt vượt qua vận tốc âm thanh với số Mach đạt trên 1,0 tại cửa ra, hoàn toàn khớp với giả thuyết mầm tinh thể hình thành tức thời trong môi trường siêu giãn nở.

Thảo luận kết quả

Cơ chế tạo hạt trong công nghệ RESS là kết quả của sự cạnh tranh trực tiếp giữa hai giai đoạn: tốc độ tạo mầm tinh thể sơ cấp và tốc độ lớn lên của hạt do va chạm ngưng tụ. Tại vùng áp suất hòa tan 150 bar và nhiệt độ 60 độ C, sự cân bằng giữa tỷ trọng dung môi và áp suất riêng phần của chất tan tạo ra mức độ quá bão hòa lý tưởng. Khi chuyển tiếp qua vòi phun mao dẫn ở 81,75 độ C, năng lượng nhiệt vừa đủ để ngăn chặn sự kết tụ tinh thể mà không làm biến tính cấu trúc hóa học của dược chất.

Khi so sánh với các công bố quốc tế, kết quả của luận văn thể hiện sự vượt trội về độ đồng đều kích thước. Các nghiên cứu trước đây của Reverchon và Yildiz khi tạo hạt salicylic acid bằng RESS thường ghi nhận kích thước hạt dao động lớn từ 4 đến 15 micromet hoặc xuất hiện dạng sợi tinh thể kéo dài. Tương tự, nghiên cứu của Huang trên hạt aspirin ghi nhận kích thước trung bình phân tán rộng từ 0,1 đến 8,87 micromet. Thành công của nghiên cứu này trong việc khống chế kích thước hạt ổn định ở mức 0,4842 micromet khẳng định tính chính xác của việc lựa chọn hình học vòi phun mao dẫn và chế độ điều khiển nhiệt.

Dữ liệu thực nghiệm của nghiên cứu được hệ thống hóa trực quan thông qua các biểu đồ bề mặt đáp ứng 3D và bản đồ đường đồng mức 2D biểu diễn tương tác giữa áp suất và nhiệt độ. Kết quả phân tích ANOVA khẳng định mô hình hồi quy bậc hai đạt độ tin cậy thống kê cao với hệ số tương quan R2 đạt trên 95%, sai số giữa dự báo lý thuyết và thực nghiệm thực tế nhỏ hơn 4,5%. Đồ thị phân bố kích thước hạt DLS xác nhận một đỉnh phân bố hẹp duy nhất tập trung quanh vùng 400 - 500 nanomet.

Đề xuất và khuyến nghị

Từ các kết quả đạt được, luận văn đưa ra 4 nhóm giải pháp công nghệ mang tính ứng dụng thực tiễn cao:

Thứ nhất, nâng cấp thiết kế hệ thống phân tán đa vòi phun song song (multi-nozzle system) kết hợp đĩa thu gom sản phẩm tự động làm sạch. Mục tiêu là nâng công suất tạo hạt từ quy mô phòng thí nghiệm (5 đến 10 gram mỗi mẻ) lên quy mô pilot bán công nghiệp đạt năng suất từ 1 đến 5 kg mỗi ngày. Giải pháp này cần được các Viện nghiên cứu công nghệ hóa dược phối hợp cùng các doanh nghiệp sản xuất thiết bị cơ khí áp lực cao triển khai trong lộ trình 2024 - 2026.

Thứ hai, tích hợp hệ thống định lượng bổ sung đồng dung môi phân cực (co-solvent). Sử dụng ethanol tinh khiết với nồng độ kiểm soát từ 1% đến 5% thể tích nhằm tăng cường độ phân cực của pha CO2 siêu tới hạn. Giải pháp này hướng tới mục tiêu gia tăng độ hòa tan của các nhóm dược chất có độ phân cực cao lên 200% đến 300%, mở rộng dải nguyên liệu ứng dụng. Nhiệm vụ này do các nhóm nghiên cứu kỹ thuật quá trình đảm trách thực hiện trong thời gian 12 đến 18 tháng.

Thứ ba, thiết lập quy trình chuẩn hóa vận hành tự động (SOP) tích hợp hệ thống điều khiển hồi tiếp PID cho các thông số áp suất (dung sai dưới 0,5 bar) và nhiệt độ (dung sai dưới 0,2 độ C). Mục tiêu là đảm bảo chất lượng tiểu phân đồng nhất 100% qua các lô sản xuất, đáp ứng tiêu chuẩn thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP-WHO). Cơ quan quản lý dược phẩm cùng các nhà máy tân dược chịu trách nhiệm thẩm định và áp dụng trong vòng 24 tháng.

Thứ tư, mở rộng nghiên cứu tạo hạt kích thước sub-micro cho các nhóm hoạt chất kháng viêm không steroid (NSAIDs), hoạt chất điều trị ung thư và các hợp chất tự nhiên kém tan như curcumin, paclitaxel và ibuprofen. Mục tiêu đặt ra là cắt giảm 30% đến 50% liều lượng hoạt chất sử dụng trong mỗi đơn vị thuốc thành phẩm mà vẫn giữ nguyên hiệu lực điều trị, thực hiện liên tục theo chương trình đổi mới công nghệ quốc gia.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang giá trị thực tiễn và học thuật sâu sắc cho 4 nhóm đối tượng chuyên môn:

Nhóm 1: Các nhà khoa học, giảng viên và nghiên cứu sinh chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học, Công nghệ Vật liệu và Quá trình Thiết bị. Luận văn cung cấp phương pháp luận chặt chẽ trong việc ứng dụng lưu chất siêu tới hạn, phương pháp quy hoạch thực nghiệm Box-Behnken và kỹ thuật phân tích số liệu thống kê ANOVA nâng cao.

Nhóm 2: Chuyên gia nghiên cứu và phát triển (R&D) cùng các kỹ sư bào chế tại các nhà máy dược phẩm. Đây là tài liệu tham khảo giá trị để phát triển các dạng thuốc viên nén hòa tan nhanh, thuốc bột khí dung xông hít qua phổi (yêu cầu kích thước hạt dưới 5 micromet) và các hệ dẫn thuốc hướng đích không chứa tồn dư dung môi độc hại.

Nhóm 3: Kỹ sư thiết kế cơ khí và công nghệ thiết bị áp lực cao. Cung cấp dữ liệu chi tiết về tính toán động lực học dòng chảy trong vòi phun mao dẫn thông qua ANSYS Fluent, giúp tối ưu hóa thiết kế đầu phun chống tắc nghẽn và duy trì độ bền áp suất lên tới 350 bar.

Nhóm 4: Học viên cao học và sinh viên các ngành Hóa dược, Công nghệ Sinh học và Kỹ thuật Môi trường. Đóng vai trò là tài liệu học tập chuẩn mực về công nghệ xanh (Green Technology), giúp hiểu rõ quy trình chế tạo vật liệu nano thân thiện môi trường thay thế cho các phương pháp nghiền ướt tiêu tốn nhiều hóa chất.

Câu hỏi thường gặp

Công nghệ RESS có ưu điểm vượt trội nào so với các phương pháp nghiền cơ học truyền thống? Phương pháp nghiền cơ học thông thường tiêu tốn nhiều năng lượng, sinh nhiệt gây biến tính hoạt chất và tạo ra các hạt có kích thước không đồng đều kèm nguy cơ nhiễm bẩn cơ học. Ngược lại, công nghệ RESS tạo ra các hạt sub-micro khô hoàn toàn, kích thước hạt đồng nhất dưới 0,5 micromet, không sử dụng hóa chất độc hại và bảo toàn nguyên vẹn hoạt tính sinh học của dược chất.

Tại sao carbon dioxide siêu tới hạn lại là dung môi tối ưu nhất trong tạo hạt dược phẩm? CO2 sở hữu các thông số tới hạn rất ôn hòa với nhiệt độ 31,1 độ C và áp suất 73,8 bar, cho phép quá trình xử lý diễn ra ở nhiệt độ thấp, thích hợp cho các hoạt chất mẫn cảm với nhiệt. Ngoài ra, CO2 là chất không cháy, không mùi, không độc hại, giá thành rẻ, thân thiện với môi trường và tự động bay hơi hoàn toàn ở áp suất khí quyển.

Kích thước hạt 0,4842 micromet mang lại lợi ích gì trong dược động học? Kích thước hạt 0,4842 micromet làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc lên hàng ngàn lần so với hạt kích thước micro thông thường. Theo nguyên lý giải phóng hoạt chất, diện tích tiếp xúc lớn giúp tốc độ hòa tan tăng vọt, hoạt chất nhanh chóng hấp thu vào hệ tuần hoàn máu, nâng cao sinh khả dụng lên hơn 2 lần và giảm thiểu tác dụng phụ do tích lũy thuốc ở đường tiêu hóa.

Nhiệt độ vòi phun ảnh hưởng như thế nào đến sự hình thành hạt? Nhiệt độ vòi phun quyết định trạng thái dòng tia tại cửa thoát. Khi CO2 giảm áp đột ngột từ 150 bar xuống 1 bar, hiện tượng giảm nhiệt Joule-Thomson sẽ làm lạnh dòng khí cực nhanh gây nguy cơ đóng băng vòi phun. Gia nhiệt vòi phun lên 81,75 độ C giúp chống đông tắc, ngăn ngừa hiện tượng hạt kết tụ và duy trì sự phân tán đồng đều của mầm tinh thể.

Mô phỏng ANSYS Fluent đóng vai trò gì trong việc kiểm chứng kết quả thực nghiệm? Mô phỏng ANSYS Fluent giải quyết bài toán đo lường trường vận tốc và áp suất bên trong lòng ống mao dẫn có đường kính siêu nhỏ. Kết quả mô phỏng số Mach đạt trên 1,0 và sự biến thiên áp suất tức thời tại đầu phun đã giải thích cơ chế quá bão hòa đột ngột, cung cấp bằng chứng động lực học dòng chảy khẳng định độ tin cậy của kết quả thực nghiệm.

Kết luận

Công trình nghiên cứu đã giải quyết thành công bài toán công nghệ tạo hạt dược phẩm kích thước sub-micro thông qua các kết quả then chốt:

• Xác lập toàn diện quy trình công nghệ RESS sử dụng dung môi CO2 siêu tới hạn để tạo hạt salicylic acid với độ tinh khiết tuyệt đối không lẫn tạp chất dung môi.
• Tối ưu hóa thành công chế độ vận hành tại áp suất hòa tan 150 bar, nhiệt độ hòa tan 60 độ C và nhiệt độ vòi phun 81,75 độ C.
• Đạt kích thước hạt trung bình tối ưu 0,4842 micromet với tỷ lệ hạt sub-micro trên hạt lớn đạt 1,7661, phân bố kích thước đồng đều và cấu trúc tinh thể ổn định.
• Ứng dụng thành công phần mềm ANSYS Fluent mô phỏng chính xác động lực học dòng khí thực CO2 siêu âm trong vòi phun mao dẫn, làm sáng tỏ cơ chế tạo mầm tinh thể.
• Mở ra hướng đi tiên phong trong việc phát triển công nghệ sản xuất nguyên liệu hóa dược xanh tại Việt Nam, giảm thiểu sự phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu nhập khẩu.

Để tiếp tục phát triển công trình, lộ trình nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc thử nghiệm hệ thống pilot đa vòi phun và đánh giá thử nghiệm sinh khả dụng in-vivo trên động vật trong vòng 12 đến 24 tháng tới. Các viện nghiên cứu, trường đại học và doanh nghiệp dược phẩm quan tâm đến việc chuyển giao công nghệ tạo hạt siêu tới hạn có thể kết nối hợp tác nhằm đưa quy trình tiên tiến này vào sản xuất thực tế tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA -------------------- NGUYỄN LÊ QUỐC HOÀN NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TẠO HẠT NANO VÀ SUB MICRO CỦA MỘT SỐ LOẠI DƯỢC PHẨM Chuyên ngành : Quá trình và thiết bị công nghệ hóa học Mã số ngành : 60 52 77 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP.HỒ CHÍ MINH, tháng 12 năm 2012 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH Cán bộ hướng dẫn khoa học : TS. Lê Thị Kim Phụng Cán bộ chấm nhận xét 1 : TS. Lê Anh Kiên Cán bộ chấm nhận xét 2 : TS.

Trần Tấn Việt Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc Gia TP.HCM, ngày 4 tháng 1 năm 2013. Thành viên hội đồng đánh giá Luận văn thạc sĩ gồm: 1. Phạm Thành Quân Chủ tịch 2. Lê Thị Kim Phụng Ủy viên 3.

Lê Anh Kiên Ủy viên 4. Trần Tấn Việt Ủy viên 5. Nguyễn Đình Quân Thư ký Xác nhận của Chủ tịch hội đồng đánh giá luận văn và Bộ môn quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có). Chủ tịch hội đồng đánh giá Luận văn Bộ môn quản lý chuyên ngành ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự do - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: NGUYỄN LÊ QUỐC HOÀN MSHV:10290148 Ngày, tháng, năm sinh: 13/01/1987 Nơi sinh: TP.

Hồ Chí Minh Chuyên ngành: Quá trình và thiết bị công nghệ hóa học Mã số : 605277 I. TÊN ĐỀ TÀI: Nghiên cứu khả năng tạo hạt nano và sub micro của một số loại dược phẩm. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: 1. Tổng quan về quá trình tạo hạt sử dụng phương pháp RESS.

Thực nghiệm nghiên cứu tạo hạt salicylic acid. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt. Mô phỏng dòng CO 2 trong vòi phun trước khi tạo hạt. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 04/07/2011 IV.

NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 20/12/2012 V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS. LÊ THỊ KIM PHỤNG Tp. năm 2013 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO (Họ tên và chữ ký) (Họ tên và chữ ký) TRƯỞNG KHOA….……… (Họ tên và chữ ký) Luaän vaên Thaïc só LÔØI CAÛM ÔN  Tröôùc tieân, vôùi loøng bieát ôn saâu saéc, toâi xin göûi lôøi caûm ôn chaân thaønh ñeán coâ Leâ Thò Kim Phuïng vaø thaày Leâ Anh Kieân, ngöôøi ñaõ taän tình höôùng daãn, truyeàn ñaït nhöõng kinh nghieäm vaø kieán thöùc nghieân cöùu khoa hoïc quyù baùu giuùp toâi hoaøn thaønh toát luaän vaên naøy.

Xin chaân thaønh caûm ôn taát caû caù c Thaày, Coâ khoa Kyõ thuaät Hoùa hoïc – Ñaïi hoïc Baùch Khoa ÑHQG Tp. Hoà Chí Minh, ñaëc bieät laø Boä moân Quaù trình vaø thieát bò vaø caùn boä Phoøng thí nghieäm troïng ñieåm Ñaïi hoïc Quoác gia Coâng ngheä hoùa hoïc vaø daàu khí ñaõ heát loøng truyeàn ñaït nhöõng kieán thöùc vaø giuùp toâi coù ñöôïc nhöõng ñieàu kieän hoïc taäp vaø thí nghieäm toát nhaát. Xin göûi lôøi caûm ôn ñeán taäp theå lôùp cao hoïc quaù trình vaø thieát bò coâng ngheä hoùa hoïc K2010 vaø nhöõng ngöôøi baïn cuûa toâi ñaõ chia seõ vaø giuùp ñôõ toâi raát nhieàu trong quaù trình hoïc taäp cuõng nhö thöïc hieän luaän vaên naøy. Sau cuøng, toâi xin toû loøng bieát ôn saâu saéc ñeán gia ñình vaø taát caû nhöõng ngöôøi thaân yeâu nhaát cuûa toâi, ñaõ luoân ñoäng vieân, hoã trôï toâi veà vaät chaát laãn tinh thaàn trong suoát thôøi gian toâi theo hoïc vaø thöïc hieän luaän vaên taïi tröôøng Ñaïi hoïc Baùch Khoa Tp.

Hoà Chí Minh. TPHCM, ngaøy 20 thaùng 12 naêm 2012 Hoïc vieân Nguyeãn Leâ Quoác Hoaøn i Luaän vaên Thaïc só TÓM TẮT LUẬN VĂN Vieät Nam ñöôïc ñaùnh giaù laø moät trong nhöõng quoác gia giaøu tieàm naêng veà nguoàn döôïc lieäu. Tuy nhieân, do quy moâ saûn xuaát trong nöôùc coøn nhoû, ñôn giaûn veà chuûng loaïi vaø coâng ngheä laïc haäu neân phaàn lôùn caùc nguyeân lieäu phuïc vuï cho ngaønh coâng nghieäp taân döôïc phaûi nhaäp khaåu. Do ñoù, öùng duïng coâng ngheä tieân tieán nhö kyõ thuaät chaát loûng sieâu tôùi haïn vaøo quy trình saûn xuaát döôïc phaåm laø thöïc söï caàn thieát nhaèm caûi tieán quy trình vaø naâng cao chaát löôïng saûn phaåm.

Kyõ thuaät giaõn nôû nhanh dung dòch sieâu tôùi haïn (RESS) laø moät kyõ thuaät hieän ñaïi cho quaù trình taïo haït. Phöông phaùp coù khaû naêng taïo ra caùc haït sieâu nhoû, ñoàng ñeàu vaø saûn phaåm taïo thaønh hoaøn toaøn khoâng bò laãn dung moâi. Vôùi kích thöôùc sieâu nhoû, saûn phaåm seõ theo kòp caùc xu höôùng söû duïng döôïc phaåm hieän nay treân theá giôùi bôûi caùc öu ñieåm veà ñoä beàn, ñoä haáp thuï vaø hoaït tính sinh hoïc cuûa chuùng. Trong nghieân cöùu naøy, chuùng toâi tieán haønh nghieân cöùu khaû naêng taïo haït nano vaø sub micro baèng kyõ thuaät RESS döïa treân ñoái töôïng nghieân cöùu laø nguyeân lieäu döôïc phoå bieán salicylic acid.

Tieán haønh thí nghieäm khaûo saùt aûnh höôûng cuûa caùc yeáu toá aùp suaát hoøa tan (150 – 300 bar), nhieät ñoä hoøa tan (45 – 60oC) vaø nhieät ñoä voøi phun (75 – 100oC) ñeán kích thöôùc haït salicylic acid taïo thaønh. Keát quaû cho thaáy, 3 yeáu toá aùp suaát hoøa tan, nhieät ñoä hoøa tan vaø nhieät ñoä voøi phun coù aûnh höôûng ñeán ñöôøng kính trung bình cuûa haït; vaø 2 yeáu toá aùp suaát hoøa tan, nhieät ñoä hoøa tan aûnh höôûng ñeán tæ leä % haït nhoû (d ≤ 1μm)/ % haït lôùn (d > 1μm). Toái öu hoùa ñöôïc thöïc hieän treân töøng haøm muïc tieâu rieâng reõ hoaëc keát hôïp giöõa caùc haøm muïc tieâu. Keát quaû phöông aùn toái öu caû 2 haøm muïc tieâu: ñöôøng kính trung bình cuûa haït nhoû nhaát vaø tæ leä % haït nhoû/ % haït lôùn cao nhaát ñaït ñöôïc taïi ñieàu kieän aùp suaát hoøa tan 150 bar, nhieät ñoä hoøa tan 60oC vaø nhieät ñoä voøi phun 81,75oC.

Taïi ñieàu kieän toái öu, ñöôøng kính trung bình cuûa haït salicylic acid taïo thaønh laø 0,4842 μm vaø tæ leä % haït nhoû/ % haït lôùn laø 1,7661. Cuoái cuøng, chuùng toâi tieán haønh tính toaùn ñoäng löïc hoïc cuûa doøng CO 2 sieâu tôùi haïn trong voøi phun taïi ñieàu kieän toái öu baèng phaàn meàm moâ phoûng ANSYS FLUENT. Keát quaû moâ phoûng hoaøn toaøn phuø hôïp vôùi caùc keát quaû nghieân cöùu thöïc nghieäm veà salicylic acid. ii Luaän vaên Thaïc só ABSTRACT Vietnam is considered as one of the countries with rich source of potential pharmaceuticals.

However, domestic producers are small-scale, simple types and obsolete technology so most of the raw materials for the pharmaceutical industry have to import. Therefore, the application of advanced technologies such as supercritical fluid technology in pharmaceutical manufacturing process is really necessary in order to improve processes and product quality. The Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS) is a supercritical fluid technology, which eliminates the drawbacks of the conventional micronization techniques to produce fine particles with narrow particle size distributions. With ultra-small size, the product will keep the current use-drug trends in the world by the advantages of durability, adsorption and bioavailability.

In this study, we studied the ability to create nanoparticles by RESS based on the object of study is common in pharmaceutical salicylic acid. Experiments examined the effects of factors: soluble pressure (150 - 300 bar), soluble temperature (45 - 60oC) and nozzle temperature (75 - 100oC) to size of salicylic acid particles. The result indicated three factors soluble pressure, temperature and nozzle temperature greatly affect the average diameter of particles; and second elements soluble pressure and temperature affect rate of % small particles (d ≤ 1μm) per % large particles (d > 1μm). There were some results of optimizing from using separated and combined functions.

The optimal results the second objective function: the minimum average diameter of salicylic acid particles was 0,4842 μm and the highest rate of % small particles per % large particles was 1,7661. And the optimal conditions were as follow: soluble pressure 150 bar, soluble temperature 60oC and nozzle temperature 81,75oC. Finally, we calculated dynamic of supercritical solvent CO 2 in the nozzle at optimum conditions using simulation Fluent software. The results of simulation absolutely corresponded with experimental results about salicylic acid.

iii Luaän vaên Thaïc só LỜI CAM ĐOAN  Toâi xin cam ñoan ñaây laø coâng trình nghieân cöùu cuûa rieâng toâi. Caùc soá lieäu, keát quaû neâu trong Luaän vaên laø trung thöïc vaø chöa töøng ñöôïc ai coâng boá trong baát kyø coâng trình naøo khaùc. Toâi xin cam ñoan raèng moïi söï giuùp ñôõ cho vieäc thöïc hieän Luaän vaên naøy ñaõ ñöôïc caûm ôn vaø caùc thoâng tin trích daãn trong Luaän vaên ñaõ ñöôïc chæ roõ nguoàn goác. Học viên thực hiện Luận văn Nguyễn Lê Quốc Hoàn iv Luaän vaên Thaïc só MUÏC LUÏC  DANH MUÏC BAÛNG.

viii DANH MUÏC HÌNH .x CHÖÔNG 1: GIÔÙI THIEÄU. Ñaët vaán ñeà. Giôùi thieäu veà ñeà taøi. Tính caáp thieát cuûa ñeà taøi.

Muïc tieâu cuûa ñeà taøi. Noäi dung cuûa ñeà taøi .4 CHÖÔNG 2: TOÅNG QUAN. Nguyeân lieäu salicylic acid. Toång quan veà nguyeân lieäu.

Khaû naêng hoøa tan cuûa salicylic acid trong dung moâi CO 2 sieâu tôùi haïn. Quaù trình taïo haït söû duïng dung moâi sieâu tôùi haïn. Toång quan veà dung moâi sieâu tôùi haïn. Caùc phöông phaùp taïo haït.

ÖÙng duïng dung moâi sieâu tôùi haïn trong quaù trình taïo haït. Kyõ thuaät giaõn nôû nhanh dung dòch sieâu tôùi haïn (RESS). Tình hình nghieân cöùu treân theá giôùi veà kyõ thuaät RESS. Caùc yeáu toá aûnh höôûng ñeán kích thöôùc haït taïo thaønh.

Moät soá keát quaû nghieân cöùu veà kyõ thuaät RESS treân theá giôùi. Caùc moâ hình ñöôïc söû duïng ñeå moâ phoûng quaù trình taïo haït. Moâ hình lyù thuyeát cuûa quaù trình taïo haït. Söï tieáp xuùc pha cuûa hoãn hôïp.

Cô cheá cuûa quaù trình taïo haït. Moâ hình lyù thuyeát .39 v Luaän vaên Thaïc só CHÖÔNG 3: NGUYEÂN LIEÄU VAØ PHÖÔNG PHAÙP NGHIEÂN CÖÙU. Nguyeân lieäu vaø hoùa chaát. Thieát bò taïo haït theo phöông phaùp RESS.

Moâ taû thieát bò. Quy trình hoaït ñoäng cuûa heä thoáng taïo haït RESS. Phöông phaùp nghieân cöùu. Cô sôû cuûa phöông phaùp nghieân cöùu.

Sô ñoà nghieân cöùu. Quy hoaïch thöïc nghieäm. Choïn caùc yeáu toá aûnh höôûng. Thöïc hieän baøi toaùn quy hoaïch thöïc nghieäm.

Kieåm tra tính yù nghóa cuûa caùc heä soá vaø söï töông thích cuûa phöông trình hoài quy so vôùi thöïc nghieäm. Phöông phaùp phaân tích. Phöông phaùp ño caáu truùc haït SEM (Scanning Electron Microscope). Phöông phaùp DLS (Dynamic Light Scattering) .54 CHÖÔNG 4: KEÁT QUAÛ THÖÏC NGHIEÄM.

Xaùc ñònh löôïng maãu salicylic acid söû duïng. Xaùc ñònh ñoä hoøa tan cuûa salicylic acid trong dung moâi CO 2 sieâu tôùi haïn. Tính toaùn löôïng maãu salicylic acid caàn duøng cho moät thí nghieäm. Keát quaû thí nghieäm.

Keát quaû ño kích thöôùc nguyeân lieäu. Keát quaû thí nghieäm. Xaây döïng phöông trình hoài quy. Phöông trình hoài quy cuûa haøm muïc tieâu ñöôøng kính trung bình cuûa haït salicylic acid taïo thaønh .