Nghiên Cứu Bào Chế và Đánh Giá Organogel Chứa Eutecti Progesteron Dùng Qua Da

Nghiên cứu bào chế và đánh giá organogel chứa eutecti progesteron dùng qua da, mang lại tiềm năng trong điều trị và ứng dụng y học.

• Tác giả: Lê Thu Hằng
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thạch Tùng
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Và Đánh Giá Organogel Chứa Eutecti Progesteron Dùng Qua Da
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan về progesteron
• 1.2. Công thức hóa học
• 1.3. Một số chế phẩm trên thị trường
• 1.4. Một số nghiên cứu về progesteron dùng qua da
• 1.5. Vài nét về Eutecti
• 1.6. Đặc điểm của hệ eutecti
• 1.7. Đặc điểm của điểm eutecti
• 1.8. Cơ chế tăng tính thấm qua màng sinh học (da)
• 1.8.1. Theo phương trình của Kasting
• 1.8.2. Một số cơ chế khác
• 1.9. Vài nét về organogel
• 1.10. Cơ chế hình thành organogel
• 1.10.1. Organogel tạo thành từ tá dược phân tử khối lượng thấp
• 1.10.2. Organogel tạo thành từ polyme
• 1.10.3. Đặc điểm của organogel tạo từ lecithin
• 1.11. Một số nghiên cứu về hệ organogel dùng qua da
• 1.12. Tổng quan về sinh khả dụng
• 1.12.1. Khái niệm sinh khả dụng
• 1.12.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo
• 1.12.3. Các thông số dược động học
• 1.12.4. Các phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo
• 1.12.5. Một số động vật được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng của dạng thuốc dùng qua da
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên liệu và thiết bị
• 2.1.1. Nguyên vật liệu
• 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
• 2.2. Động vật thí nghiệm
• 2.3. Nội dung nghiên cứu
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4.1. Phương pháp bào chế
• 2.4.1.1. Bào chế hệ eutecti của progesteron và menthol
• 2.4.1.2. Bào chế organogel chứa eutecti của progesteron và menthol
• 2.4.2. Phương pháp thiết kế thí nghiệm
• 2.4.2.1. Khảo sát công thức organogel chứa eutecti của progesteron
• 2.4.2.2. Thiết kế thí nghiệm
• 2.4.3. Phương pháp đánh giá
• 2.4.3.1. Phương pháp định lượng progesteron bằng sắc kí lỏng hiệu năng cao
• 2.4.3.2. Phương pháp đánh giá kích thước tiểu phân và phân bố kích thước tiểu phân của organogel trắng
• 2.4.3.3. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng PGT qua da chuột
• 2.4.3.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo trên động vật thí nghiệm
• 2.4.3.5. Phương pháp tính toán và xử lí kết quả
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Đánh giá phương pháp định lượng progesteron
• 3.1.1. Đánh giá phương pháp định lượng progesteron bằng sắc kí lỏng hiệu năng cao HPLC
• 3.1.2. Tính tuyến tính
• 3.1.3. Đánh giá phương pháp định lượng progesteron bằng LC - MS/MS
• 3.1.3.1. Khoảng tuyến tính và đường chuẩn
• 3.1.3.2. Độ lặp lại và độ thu hồi
• 3.2. Nghiên cứu bào chế organogel chứa eutecti progesteron dùng qua da
• 3.2.1. Nghiên cứu bào chế organogel trắng
• 3.2.2. Sàng lọc tỉ lệ thành phần của organogel chứa eutecti progesteron
• 3.2.3. Thiết kế thí nghiệm
• 3.2.4. Kết quả đánh giá các biến đầu ra và xử lí kết quả bảng thí nghiệm
• 3.2.5. Phân tích kết quả
• 3.2.5.1. Đánh giá ảnh hưởng của biến đầu vào
• 3.2.5.2. Xu hướng ảnh hưởng của từng biến đầu vào tới biến đầu ra
• 3.3. Đánh giá sinh khả dụng và các thông số dược động học của công thức organogel chứa eutecti tối ưu
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Organogel Chứa Eutecti Progesteron

Nghiên cứu organogel chứa eutecti progesteron dùng qua da mở ra hướng đi mới trong việc cải thiện sinh khả dụng của progesteron. Progesteron, một hormon steroid quan trọng, có vai trò trong nhiều bệnh lý phụ khoa và hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống thấp do chuyển hóa qua gan. Dạng dùng qua da hứa hẹn khắc phục nhược điểm này, nhưng gặp thách thức về khả năng thấm. Nghiên cứu này tập trung vào bào chế organogel chứa eutecti progesteron để tăng cường khả năng thấm qua da, đồng thời đánh giá tính chất lý hóa và độ ổn định của chế phẩm. Mục tiêu là tạo ra một hệ vận chuyển thuốc hiệu quả, an toàn, mở ra tiềm năng ứng dụng trong điều trị các bệnh lý liên quan đến thiếu hụt progesteron.

1.1. Progesteron và Thách Thức Sinh Khả Dụng Đường Uống

Progesteron là một hormon steroid quan trọng, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh lý liên quan đến phụ khoa và hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống của progesteron rất thấp, chỉ khoảng 2.4%, do chuyển hóa mạnh qua gan. Điều này gây khó khăn trong việc đạt được nồng độ thuốc hiệu quả trong máu. Các dạng bào chế khác như tiêm bắp hoặc đặt âm đạo có thể khắc phục nhược điểm này, nhưng lại gây bất tiện cho người sử dụng. Do đó, việc phát triển các dạng bào chế progesteron dùng qua da là một hướng đi đầy tiềm năng.

1.2. Tiềm Năng của Organogel trong Vận Chuyển Progesteron Qua Da

Organogel là một hệ phân tán bán rắn, có cấu trúc mạng lưới ba chiều, có khả năng giữ các dung môi hữu cơ. Organogel có nhiều ưu điểm so với các hệ gel truyền thống, như khả năng tương thích sinh học tốt với da, khả năng giữ ẩm và bảo vệ da. Đặc biệt, organogel có thể chứa cả pha dầu và pha nước, giúp tăng cường khả năng hòa tan và thấm qua da của các dược chất khó tan như progesteron. Việc kết hợp organogel với eutecti progesteron có thể tạo ra một hệ vận chuyển thuốc hiệu quả, giúp tăng cường sinh khả dụng của progesteron khi dùng qua da.

II. Vấn Đề Hạn Chế Của Các Dạng Progesteron Dùng Qua Da

Mặc dù dạng progesteron dùng qua da hứa hẹn nhiều ưu điểm, nhưng vẫn tồn tại những hạn chế nhất định. Progesteron có phân tử lượng lớn và khả năng thấm kém qua da. Sau khi bôi lên da, progesteron có thể bị chuyển hóa bởi enzyme 5α-reductase thành 5α-dihydroprogesteron, một chất ít hoạt tính hơn. Điều này làm giảm sinh khả dụng của progesteron và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Do đó, cần có những giải pháp để tăng cường khả năng thấm qua da và giảm thiểu sự chuyển hóa của progesteron.

2.1. Khả Năng Thấm Kém và Chuyển Hóa Progesteron Trên Da

Progesteron có khả năng thấm kém qua da do phân tử lượng lớn và tính thân dầu. Lớp sừng của da là một hàng rào bảo vệ, ngăn cản sự xâm nhập của các chất lạ. Ngoài ra, progesteron còn bị chuyển hóa bởi enzyme 5α-reductase trên da thành 5α-dihydroprogesteron, một chất ít hoạt tính hơn. Điều này làm giảm đáng kể lượng progesteron có thể hấp thu vào máu.

2.2. Yêu Cầu Cải Thiện Sinh Khả Dụng Progesteron Dùng Qua Da

Để progesteron dùng qua da đạt hiệu quả điều trị, cần cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Điều này có thể đạt được bằng cách tăng cường khả năng thấm qua da, giảm thiểu sự chuyển hóa của progesteron và kéo dài thời gian lưu giữ thuốc trên da. Các phương pháp như sử dụng chất tăng cường thấm, hệ vận chuyển thuốc nano hoặc ức chế enzyme chuyển hóa có thể được áp dụng.

2.3. Nghiên Cứu Trước Về Eutecti Progesteron và Hydrogel

Nghiên cứu trước đây đã sử dụng eutecti progesteron kết hợp với hydrogel để tăng cường khả năng thấm qua da. Kết quả cho thấy eutecti progesteron giúp tăng khả năng thấm qua da trong thí nghiệm in vitro. Tuy nhiên, sinh khả dụng in vivo trên động vật thí nghiệm vẫn còn thấp. Hệ nền hydrogel thân nước có thể không tương thích tốt với eutecti và không cải thiện đáng kể khả năng thấm qua da.

III. Phương Pháp Bào Chế Organogel Chứa Eutecti Progesteron

Nghiên cứu này tập trung vào bào chế organogel chứa eutecti progesteron như một giải pháp để cải thiện sinh khả dụng của progesteron khi dùng qua da. Eutecti progesteron được tạo thành bằng cách trộn progesteron với một chất đồng tan, giúp giảm nhiệt độ nóng chảy và tăng độ hòa tan của progesteron. Organogel được sử dụng làm hệ nền để vận chuyển eutecti progesteron qua da. Thành phần của organogel có cả pha dầu và pha nước, giúp tăng cường khả năng tương thích với eutecti và cải thiện tính thấm của dược chất qua da.

3.1. Tạo Eutecti Progesteron để Tăng Độ Hòa Tan

Eutecti progesteron được tạo thành bằng cách trộn progesteron với một chất đồng tan, như menthol, ở một tỷ lệ nhất định. Hỗn hợp eutecti có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn so với từng thành phần riêng lẻ, giúp tăng độ hòa tan của progesteron trong các dung môi. Điều này rất quan trọng để tăng cường khả năng thấm qua da của progesteron.

3.2. Lựa Chọn Tá Dược Tạo Organogel Phù Hợp

Tá dược tạo organogel cần có khả năng tạo thành mạng lưới ba chiều ổn định, có khả năng giữ các dung môi hữu cơ và tương thích sinh học tốt với da. Lecithin là một tá dược tạo organogel phổ biến, có nguồn gốc tự nhiên và có khả năng tạo thành organogel với cấu trúc vi mô đặc biệt. Việc lựa chọn tá dược tạo organogel phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo tính ổn định và hiệu quả của chế phẩm.

3.3. Tối Ưu Hóa Công Thức Bào Chế Organogel

Công thức bào chế organogel cần được tối ưu hóa để đạt được các tính chất lý hóa mong muốn, như độ nhớt, độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất. Các yếu tố ảnh hưởng đến công thức bào chế bao gồm tỷ lệ các thành phần, phương pháp trộn và nhiệt độ. Việc sử dụng các phương pháp thiết kế thí nghiệm có thể giúp tối ưu hóa công thức bào chế một cách hiệu quả.

IV. Đánh Giá In Vitro và In Vivo Organogel Eutecti Progesteron

Sau khi bào chế, organogel chứa eutecti progesteron cần được đánh giá in vitro và in vivo để xác định khả năng giải phóng thuốc, khả năng thấm qua da và sinh khả dụng. Các thí nghiệm in vitro có thể được thực hiện bằng cách sử dụng màng da nhân tạo hoặc màng da động vật. Các thí nghiệm in vivo được thực hiện trên động vật thí nghiệm, như chuột hoặc thỏ, để đánh giá dược động học và dược lực học của chế phẩm.

4.1. Đánh Giá Khả Năng Giải Phóng Progesteron In Vitro

Thí nghiệm giải phóng progesteron in vitro được thực hiện để đánh giá tốc độ và mức độ giải phóng progesteron từ organogel. Kết quả thí nghiệm này cung cấp thông tin quan trọng về khả năng dược chất được giải phóng khỏi hệ vận chuyển thuốc và sẵn sàng thấm qua da.

4.2. Nghiên Cứu Khả Năng Thấm Qua Da Chuột

Thí nghiệm thấm qua da được thực hiện để đánh giá khả năng thấm qua da của progesteron từ organogel. Màng da chuột được sử dụng làm mô hình để mô phỏng quá trình thấm thuốc qua da người. Kết quả thí nghiệm này cung cấp thông tin về thông lượng khuếch tán và thời gian trễ của progesteron.

4.3. Đánh Giá Sinh Khả Dụng In Vivo Trên Động Vật Thí Nghiệm

Thí nghiệm sinh khả dụng in vivo được thực hiện trên động vật thí nghiệm để đánh giá dược động học của progesteron từ organogel. Các thông số dược động học, như Cmax, Tmax và AUC, được xác định để đánh giá mức độ hấp thu và phân bố của progesteron trong cơ thể.

V. Kết Quả Nghiên Cứu và Bàn Luận Về Organogel Progesteron

Kết quả nghiên cứu cho thấy organogel chứa eutecti progesteron có khả năng cải thiện khả năng thấm qua da và sinh khả dụng của progesteron so với các dạng bào chế thông thường. Eutecti progesteron giúp tăng độ hòa tan của progesteron, trong khi organogel giúp vận chuyển progesteron qua da một cách hiệu quả. Các kết quả này mở ra tiềm năng ứng dụng của organogel chứa eutecti progesteron trong điều trị các bệnh lý liên quan đến thiếu hụt progesteron.

5.1. Ảnh Hưởng Của Eutecti Đến Khả Năng Thấm Qua Da

Eutecti progesteron giúp tăng độ hòa tan của progesteron, từ đó tăng khả năng thấm qua da. Cơ chế hoạt động có thể liên quan đến việc giảm kích thước tiểu phân và tạo ra dạng thù hình kém ổn định của progesteron.

5.2. Vai Trò Của Organogel Trong Vận Chuyển Progesteron

Organogel đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển progesteron qua da. Cấu trúc mạng lưới ba chiều của organogel giúp giữ progesteron và giải phóng progesteron một cách từ từ và liên tục. Ngoài ra, organogel còn có khả năng giữ ẩm và bảo vệ da.

5.3. So Sánh Sinh Khả Dụng Với Chế Phẩm Đối Chiếu

Kết quả sinh khả dụng in vivo cho thấy organogel chứa eutecti progesteron có sinh khả dụng cao hơn so với chế phẩm đối chiếu đường uống. Điều này chứng tỏ organogel là một hệ vận chuyển thuốc hiệu quả để cải thiện sinh khả dụng của progesteron.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Organogel Progesteron

Nghiên cứu này đã chứng minh tiềm năng của organogel chứa eutecti progesteron trong việc cải thiện sinh khả dụng của progesteron khi dùng qua da. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu để tối ưu hóa công thức bào chế, đánh giá tính an toàn và hiệu quả của chế phẩm trên người. Các hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc sử dụng các chất tăng cường thấm mới, phát triển các hệ vận chuyển thuốc nano và đánh giá tác dụng lâm sàng của organogel chứa eutecti progesteron.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu Chính

Nghiên cứu đã bào chế thành công organogel chứa eutecti progesteron và chứng minh khả năng cải thiện khả năng thấm qua da và sinh khả dụng của progesteron. Kết quả này mở ra tiềm năng ứng dụng của organogel trong điều trị các bệnh lý liên quan đến thiếu hụt progesteron.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo và Tiềm Năng Ứng Dụng

Các hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa công thức bào chế, đánh giá tính an toàn và hiệu quả của chế phẩm trên người. Ngoài ra, có thể nghiên cứu sử dụng các chất tăng cường thấm mới, phát triển các hệ vận chuyển thuốc nano và đánh giá tác dụng lâm sàng của organogel chứa eutecti progesteron trong điều trị các bệnh lý phụ khoa và hỗ trợ sinh sản.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN 1. Tổng quan về progesteron 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của progesteron Công thức phân tử: C21H30O2.

Khối lượng phân tử: 314,5 g/mol. Danh pháp: Pregn-4-en-3,20-dion [5]. Tính chắt lý hóa Dạng bột kết tinh màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 121°c.

Độ tan: tan rất ít trong nước (7,00 - 8,81 mg/1), dễ tan trong alcol, aceton, dioxan và dầu thực vật [34]. Hệ số phân bố dầu nước: log p = 3,87 [34]. pKa: không xác định. Độ tan thấp và khả năng thấm kém [43].

Tác dụng dược lý Progesteron (PGT) là một hormon steroid tự nhiên được tiết ra chủ yếu từ hoàng thể ở nửa sau chu kỳ kinh nguyệt, được hình thành từ các tiền chất steroid trong buồng trứng, tinh hoàn, vở thượng thận và nhau thai. Ờ phụ nữ, PGT làm tăng sinh nội mạc tử cung, kích thích tuyến vú phát triển, gây giãn co trơn tử cung, ngăn cản nang trứng hình thành và rụng trứng, ổn định quá trình thai nghén [4]. Chỉ định Dùng hỗ trợ trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART) ở phụ nữ vô sinh do thiếu hụt PGT, phụ nữ bị suy buồng trứng hoàn toàn hoặc một phần; an thai, chống sảy thai tái phát sau khi thụ tinh trong ống nghiệm hoặc chuyển phôi vào từ cung. Điều trị rối loạn kinh nguyệt; bổ sung hormon ở phụ nữ tiền mãn kinh hoặc điều trị trầm cảm sau sinh [18].

Điều trị tạm thời ung thư màng trong tử cung di căn và ung thư thận, ung thư vú. Một số chế phẩm trên thị trường Bảng 1. Một số chế phẩm thị trưòng chứa PGT Đường dùng Chế phấm Chỉ định Âm đạo Gel âm đạo Crinone - Vô sinh do thiếu hụt PGT. 8% Viên nang - Dùng hỗ trợ trong kỹ thuật hỗ trợ sinh Utrogestan 200mg sản (ART) ở phụ nữ vô sinh do thiếu hụt PGT.

Tiêm bẳp Dung dịch Gestone - Dùng kèm estrogen để bổ sung cho phụ 100mg/2ml nữ tiền mãn kinh. - Điều trị rối loạn kinh nguyệt. - Ngăn ngừa sảy thai và duy trì thai kì khi thiếu hụt PGT. Đường uổng Viên nang - Sử dụng trong liệu pháp thay thế Ưtrogestan lOOmg, hormon.

viên nang - Dùng kèm estrogen để bổ sung cho phụ Utrogestan 200mg nữ tiền mãn kinh. Qua da Gel Progestogel 1 % - Hỗ trợ• điều trị• các bệnh • u lành tính ở tuyến vú, các bệnh đau vú do mất cân bang hormon estrogen và PGT. Một số nghiên cún vềprogesteron dùng qua da Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu làm tăng tính thấm qua da của PGT với các dạng bào chế khác nhau. Sau đây là bản tóm tắt một số nghiên cứu đã tiếp cận gần đây trên thế giới: Bảng 1.

Các nghiên cún về progesteron STT Các định hưóng nghiên cứu Kết quả đạt đưọc TLTK Bào chế dung dịch dầu của - Dung dịch 1% PGT hòa tan PGT hòa tan trong trong dung dịch propylen glycol propyleneglycol chứa chuỗi chứa 10% MCG cho khả năng mono và diglycerid trung bình thấm qua da cao hơn 7 lần so 1 (MCG) tại các nồng độ khác với không có MCG và cao hơn [26] nhau. so với các nồng độ khác của MCG trong propylen glycol. - Sử dụng MCG và propylen glycol đảm bảo an toàn hơn so 3 với các chất tăng tính thấm khác như natri lauryl sulfat. Sử dụng silicon dioxid và - Độ ổn định của PGT trong vi polyme có tính chất nhũ hóa để nhũ tương tăng 18% khi sử • độ• ổn định cải thiện • và khả dụng polyme có tính nhũ hóa và năng thấm qua da của vi nhũ tăng 26% khi sử dụng silicon tương với chất diện hoạt sử dioxid.

2 [13] dụng là polyoxyethylen -10 - - Khả năng thấm qua da sau dodecyl ether, pha dầu là 48h tăng 1,24 lần khi sử dụng tributyrin. silicon dioxid và tăng 1,63 lần khi sử dụng polyme có tính chất nhũ hóa. Đánh giá ảnh hưởng của loại - Finasterid cho thông lượng polyme khác nhau khuếch tán cao nhất trong nhóm (polycarbophil, chitosan- hormon đối với tất cả công thức EDTA, polymeric emulsifier liposome có hoặc không có và carrageenan) gắn trên màng polyme liposome đến tính thấm, độ ổn - Liposome kết hợp với 3 [14] định vật lý và vi sinh của 17- Carrageenan và cho độ ổn định bestradiol, PGT, cyproteron tốt nhất sau 8 tuần quan sát. acetat và finasterid vào trong DPPC (1,2-dipalmitoyl-sn- glycero-3-phosphocholin) liposome Nhìn chung, eutecti chứa progesteron dùng qua da là một hướng nghiên cứu hiện đại để cải thiện tính thấm qua da.

Hệ eutecti chứa PGT làm tăng khả năng thấm dược chất qua da đà được chứng minh trong nghiên cứu của Ds. Nguyễn Thị Ngân [8]. Như đã nói ở trên, để phát huy được tác dụng của eutecti, cần lựa chọn một hệ nền phù hợp. Organogel là một hệ phân phối thuốc có nhiều tiềm năng nhưng hiện nay chưa có nhiều ứng dụng rộng rãi và các nghiên cứu chú yếu tập trung vào dạng dùng tại chỗ.

Thành phần của organogel có chứa cả pha dầu và pha nước, thích họp với nhiều loại dược chất vì tính chất linh hoạt của thành phần. Đây có thể là hệ nền phù hợp để chứa eutecti dùng qua da, cải thiện tính thấm của dược chất. Vài nét về Eutecti 1. Định nghĩa Hệ eutecti là một hỗn hợp của các thành phần ở một tỷ lệ nhất định sẽ có một chất ức chế quá trình kết tinh của chất còn lại để tạo ra một hệ mới có điểm nóng chảy thấp hơn điểm nóng chảy của từng thành phần đơn chất và không tạo ra hợp chất hóa học mới [411.

Đặc điểm của hệ eutecti 1. Đặc điểm chung của hệ eutecti • Là hồn họp trộn vật lý của hai thành phần, không có sự hình thành hợp chất hóa học mới [41]. • Nhiệt độ nóng chảy của hệ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của từng thành phần • Hệ eutecti chứa hai thành phần trộn với nhau tạo thành 1 pha đồng thể ở trạng thái lỏng và không trộn với nhau (tồn tại 2 pha rắn của 2 thành phần, tinh thể của 2 chất sắp xếp cạnh nhau) ở trạng thái rắn [41]. • Tính chất vật lý của dược chất thay đổi: độ dẫn điện, nhiệt độ nóng chảy, áp suất bay hơi, độ tan trong các dung môi, hệ số phân bố dầu - nước [3].

• Hồn họp eutecti có 2 ưu điểm là: - Độ bền vững hóa học cao do cấu trúc dạng tinh thể - Độ hòa tan cao trong các dung môi do kích thước tiểu phân nhỏ. Từ 2 ưu điếm trên, khi bào chế thuốc sử dụng ngoài da chứa hệ eutecti sẽ làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất trong dung môi, dẫn tới khả năng thấm của hệ tăng. Đặc điêm của điêm eutecti Đặc điểm vật lý của hệ tại điểm eutecti: kích thước tiểu phân nhỏ (vi tinh thể), mịn, thể chất đẹp và nhiệt độ nóng chảy thấp nhất. Tại điểm eutecti, hai tinh thể của hai thành phần kết tinh cùng nhau, xếp cạnh nhau, cản trở khồng gian, cản trở sự lớn lên của tinh thế và tạo nên hỗn hợp tinh thế với cấu trúc nhỏ, mịn [3].

Co' chế tăng tỉnh thấm qua màng sinh học (da) Có một số giả thuyết về cơ chế tăng tính thấm của hệ eutecti. Sau đây, nhóm nghiên cứu sẽ phân ra thành 2 nhóm giả thuyết lớn là dựa trên phương trình của Kasting và dựa theo một số cơ chế khác. Theo phương trình của Kasting Kasting và cộng sự đà đưa ra mối tương quan giữa khả năng thấm qua màng sinh học và nhiệt độ nóng chảy của các chất dựa trên thông số độ tan lý tưởng. Theo nguyên lý về độ tan lý tưởng, khi giảm nhiệt độ nóng chảy của một chất thì độ tan trong các dung môi tăng.

Một trong những dung môi được nghiên cứu là lipid trong da (màng sinh học). Nghiên cứu của Kirsty M. Mackay và cộng sự [27] cũng đà chứng 5 tỏ được khả năng thấm thuốc qua da tăng khi giảm nhiệt độ nóng chảy. Phương trình độ tan lý tưởng của một dược chất trong lipid của da (màng sinh học) như sau: p $lý tưởng (- &Sf (1) l-]l-exp RT (Tm w 2,303 w (2) \Dỉý tưởng/ Trong đó: p: tỷ trọng của lipid da Mt: Khối lượng phân tử trung bình của lipid da Mw: Khối lượng phân tử của dược chất Tm: Nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp hình thành với dược chất (K) T: Nhiệt độ trên da ở điều kiện thường (K) ASf: entropy nóng chảy dược chat (J mol^.K’1) Jm: Thông lượng khuếch tán dược chất qua màng sinh học (da) Entropy là thông số khuếch độ chỉ phụ thuộc vào khối lượng của hệ và trạng thái tại điếm đầu và điểm cuối của một quá trình trạng thái.

Entropy được coi là thước đo mức độ trật tự của hệ, bao gồm trật tự phân bố (tức là cách sắp xếp những phần tử trong một hệ có nhiều tiểu phân khác nhau) và trật tự chuyển động (tức là số mức giống nhau về tốc độ và hướng chuyển động của các phần tử trong hệ) [3]. Entropy nóng chảy là sự gia tăng mức độ trật tự của hệ khi đun nóng chảy. Theo nghiên cứu Samuel H. Yalkowsky và cộng sự [50] về quá trình chuyển trạng thái của hệ từ dạng kết tinh sang dạng lỏng thì entropy nóng chảy được tính qua phương trình sau: A5/=SL-Sc = -filn^ Trong đó: Sl: entropy cùa hệ khi ở dạng lỏng Sc: entropy của hệ ở dạng kết tinh Wc: số cách sắp xếp của phân tử ở dạng kết tinh Wl: số cách sắp xếp của phân tử ở dạng lỏng Đối với một chất rắn, số cách sắp xếp các phần tử ở 2 trạng thái ít thay đổi dù cho nhiệt độ nóng chảy có thể thay đổi.

Giá trị entropy nóng chảy đối với chất rắn thường ít thay đối. Do đó, coi giá trị entropy nóng chảy (ASf) không thay đối. Từ phương trình (1) và các lý giải trên, có thế thấy rằng, độ tan lý tưởng (Siý tưởng) gần như phụ thuộc vào nhiệt độ nóng chảy (Tm) khi các thông số còn lại không đối (p, Ml, Mw, R, T). Do đó, khi nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp hình thành với dược chất (Tm) giảm sẽ làm tăng độ tan lý tưởng của dược chất trong màng sinh học (da).

Từ đó, theo phương trình (2), flux (thông lượng khuếch tán của một chất) sẽ tăng lên. 6 Như vậy, một trong những phương pháp cải thiện khả năng thấm qua da (màng sinh học) của các chất là tạo hệ eutecti với mục đích giảm nhiệt độ nóng chảy của dược chất. Một số cơ chế khác ♦♦♦ Giải thích theo cơ chế giảm kích thước tiểu phân Đối với hệ eutecti, quá trình kết tinh lại làm cho các thành phần được phân bố lại với kích thước nhỏ, mịn. Nghiên cứu của Law D và cộng sự [24] đã chứng tỏ có sự giảm kích thước tiểu phân cùa hệ eutecti.