Nghiên Cứu Bào Chế Viên Aceclofenac 200 mg Phóng Thích Kéo Dài

Nghiên cứu bào chế viên aceclofenac 200mg phóng thích kéo dài. Đánh giá ảnh hưởng tá dược, quy trình đến chất lượng viên nén. Tìm hiểu công thức tối ưu.

• Tác giả: Đỗ Thị Ngọc Thúy
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thiện Hải
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm & Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Aceclofenac 200 Mg Phóng Thích Kéo Dài
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về aceclofenac
• 1.2. Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung xốp
• 1.3. Một số nghiên cứu về aceclofenac PTKD
• 1.4. Thử nghiệm độ hòa tan, đánh giá tương đương hòa tan
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Nguyên vật liệu – trang thiết bị
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ACE 200 mg PTKD có độ GPHC tương đương viên đối chiếu
• 3.2. Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu
• 3.3. Kết quả nâng cỡ lô 10.000 viên và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp với đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu
• 3.4. Sơ bộ khảo sát độ ổn định của chế phẩm
• 4. CHƯƠNG 4: XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACE 200 MG PTKD CÓ ĐỘ GPHC TƯƠNG ĐƯƠNG VIÊN ĐỐI CHIẾU
• 4.1. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng
• 5. CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Viên Aceclofenac 200mg Phóng Thích Kéo Dài 55

Aceclofenac là một NSAID (thuốc kháng viêm không steroid) được sử dụng rộng rãi nhờ đặc tính giảm đau và kháng viêm hiệu quả. Thuốc thường được chỉ định trong điều trị các bệnh cơ xương khớp như viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp. Tuy nhiên, Aceclofenac có thời gian bán thải ngắn (4-4.3 giờ) và sinh khả dụng đường uống thấp. Điều này đòi hỏi người bệnh phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày để duy trì hiệu quả điều trị. Việc bào chế viên Aceclofenac 200mg phóng thích kéo dài là một giải pháp nhằm khắc phục những hạn chế này, giúp cải thiện sinh khả dụng và nâng cao hiệu quả điều trị. Dạng bào chế này hứa hẹn mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân, đặc biệt là trong việc kiểm soát cơn đau và viêm mạn tính. Các nhà dược phẩm đang quan tâm đến việc nghiên cứu nhằm cải thiện sinh khả dụng, khắc phục nhược điểm của dạng bào chế qui ước đặc biệt là dạng bào chế viên nén. Nhiều sản phẩm thuốc PTKD đã ra đời trên thị trường gần đây với những dược chất thuộc các nhóm trị liệu khác nhau như tim mạch, huyết áp, tiểu đường cho thấy tiềm năng to lớn và hiệu quả trị liệu của chúng.

1.1. Công Thức Cấu Tạo và Tính Chất Lý Hóa Aceclofenac

Aceclofenac, với công thức phân tử C16H13Cl2NO4, tồn tại dưới dạng bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Độ tan trong nước của Aceclofenac rất thấp (0,018 g/100 ml), nhưng tan tốt hơn trong ethanol, chloroform và methanol. Điểm chảy của Aceclofenac nằm trong khoảng 149-150°C. Aceclofenac có tính acid yếu (pKa 4-5) và thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), tức là có độ tan thấp nhưng tính thấm cao. Dữ liệu này có vai trò quan trọng trong việc lựa chọn phương pháp và tá dược phù hợp cho bào chế viên nén phóng thích kéo dài.

1.2. Cơ Chế Phóng Thích Kéo Dài và Ưu Điểm Vượt Trội

Viên nén phóng thích kéo dài (PTKD) được thiết kế để giải phóng hoạt chất từ từ trong một khoảng thời gian dài. Điều này giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc và cải thiện tuân thủ điều trị. Các cơ chế phóng thích kéo dài phổ biến bao gồm sử dụng khung matrix, bao phim hoặc hệ thống kiểm soát thẩm thấu. Ưu điểm của viên PTKD so với viên nén thông thường bao gồm giảm tác dụng phụ do nồng độ thuốc dao động ít hơn và tăng cường hiệu quả điều trị nhờ duy trì nồng độ thuốc ở mức tối ưu trong thời gian dài hơn.

II. Thách Thức Bào Chế Viên Aceclofenac Phóng Thích Kéo Dài 60

Bào chế viên Aceclofenac 200mg phóng thích kéo dài đối mặt với nhiều thách thức do đặc tính lý hóa của hoạt chất. Độ tan thấp của Aceclofenac trong nước là một trở ngại lớn, ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng thuốc từ viên nén. Thời gian bán thải ngắn cũng đòi hỏi phải thiết kế công thức sao cho thuốc được giải phóng một cách từ từ và liên tục trong suốt thời gian tác dụng. Bên cạnh đó, việc lựa chọn tá dược phù hợp để kiểm soát sự phóng thích thuốc và đảm bảo độ ổn định của chế phẩm cũng là một yếu tố quan trọng cần xem xét. Các nhà bào chế thuốc cần phải tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất để vượt qua những thách thức này và tạo ra sản phẩm có chất lượng cao.

2.1. Ảnh Hưởng của Độ Tan và Sinh Khả Dụng Aceclofenac

Độ tan thấp của Aceclofenac trong nước (khoảng 0,018 g/100 ml) ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc trong cơ thể. Sinh khả dụng đường uống thấp cũng là một vấn đề cần được giải quyết. Để cải thiện độ tan và sinh khả dụng, các nhà bào chế có thể sử dụng các kỹ thuật như tạo phức với cyclodextrin, sử dụng chất diện hoạt hoặc bào chế dưới dạng hạt nano. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ phụ thuộc vào đặc tính của hoạt chất và mục tiêu điều trị.

2.2. Kiểm Soát Độ Ổn Định và Phóng Thích trong Môi Trường GI

Độ ổn định của Aceclofenac trong quá trình bảo quản và trong môi trường đường tiêu hóa (GI) là một yếu tố quan trọng cần được xem xét. Aceclofenac có thể bị phân hủy dưới tác động của nhiệt độ, ánh sáng hoặc độ ẩm. Do đó, cần phải sử dụng các tá dược ổn định và bao gói phù hợp để bảo vệ hoạt chất. Đồng thời, cần phải đảm bảo rằng thuốc được phóng thích một cách kiểm soát trong môi trường GI, không bị ảnh hưởng bởi pH hoặc các yếu tố khác.

III. Phương Pháp Bào Chế Viên Aceclofenac Phóng Thích Kéo Dài 58

Có nhiều phương pháp bào chế viên Aceclofenac 200mg phóng thích kéo dài, mỗi phương pháp có ưu và nhược điểm riêng. Phương pháp xát hạt ướt là một lựa chọn phổ biến, sử dụng tá dược tạo khung matrix như Eudragit hoặc HPMC để kiểm soát sự phóng thích thuốc. Phương pháp dập thẳng cũng có thể được sử dụng, đặc biệt khi hoạt chất có độ chảy tốt. Ngoài ra, các phương pháp tiên tiến như sử dụng hệ thống kiểm soát thẩm thấu (OROS) hoặc công nghệ vi nang cũng có thể được áp dụng để đạt được sự phóng thích thuốc mong muốn. Việc lựa chọn phương pháp bào chế phù hợp sẽ phụ thuộc vào đặc tính của hoạt chất, mục tiêu điều trị và quy mô sản xuất.

3.1. Xát Hạt Ướt và Vai Trò của Tá Dược Tạo Khung Matrix

Phương pháp xát hạt ướt là một quy trình bào chế phổ biến, bao gồm trộn hoạt chất với tá dược, tạo ẩm để tạo thành hạt, sấy khô và dập viên. Tá dược tạo khung matrix đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự phóng thích thuốc. Các polymer như Eudragit (RS PO) và HPMC thường được sử dụng để tạo khung matrix. Tỷ lệ tá dược và kích thước hạt có thể ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng thuốc. Theo tài liệu, viên nén ACE 200mg PTKD được bào chế thành công ở quy mô 10.000 viên bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung matrix là Eudragit RS PO ở tỉ lệ 10 %.

3.2. Đánh Giá Tương Đương Hòa Tan và Động Học Phóng Thích

Để đảm bảo chất lượng của viên Aceclofenac phóng thích kéo dài, cần phải đánh giá tương đương hòa tan so với sản phẩm đối chiếu và khảo sát động học phóng thích. Thử nghiệm độ hòa tan được thực hiện trong các môi trường pH khác nhau để mô phỏng điều kiện trong đường tiêu hóa. Hệ số f2 được sử dụng để đánh giá sự tương đương hòa tan. Động học phóng thích có thể được mô tả bằng các mô hình toán học như Korsmeyer-Peppas để hiểu rõ cơ chế giải phóng thuốc. Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng viên đạt tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng với độ GPHC ở ba thời điểm: 1 giờ, 3 giờ và 6 giờ lần lượt là 14,89; 42,01 và 87,84 %; tương đương hòa tan với viên đối chiếu ở ba môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 với hệ số f2 lần lượt là 90,47; 76,73; 90,27 và tuân theo động học phóng thích Korsmeyer-Peppas.

IV. Tối Ưu Hóa Công Thức Bào Chế Aceclofenac Phóng Thích Kéo Dài 60

Tối ưu hóa công thức là bước quan trọng để bào chế viên Aceclofenac 200mg phóng thích kéo dài đạt yêu cầu chất lượng. Nghiên cứu cần tập trung vào các yếu tố như loại tá dược, tỷ lệ tá dược, kích thước hạt, độ xốp và độ cứng của viên nén. Thử nghiệm độ hòa tan in vitro đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố này đến sự phóng thích thuốc. Các phương pháp thống kê như thiết kế thí nghiệm (DoE) có thể được sử dụng để tối ưu hóa công thức một cách hiệu quả. Mục tiêu là tìm ra công thức tối ưu, đảm bảo sự phóng thích thuốc phù hợp, độ ổn định cao và sinh khả dụng tốt.

4.1. Nghiên Cứu Ảnh Hưởng của Tá Dược Eudragit RS PO và HPMC

Eudragit RS PO và HPMC là hai loại tá dược tạo khung matrix phổ biến được sử dụng trong bào chế viên phóng thích kéo dài. Nghiên cứu cần đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ Eudragit RS PO và HPMC đến tốc độ giải phóng Aceclofenac. Eudragit RS PO là một polymer không tan, trong khi HPMC là một polymer tan trong nước. Sự kết hợp của hai loại tá dược này có thể tạo ra một khung matrix có khả năng kiểm soát sự phóng thích thuốc một cách hiệu quả. Tỷ lệ tá dược cần được tối ưu hóa để đạt được sự phóng thích thuốc mong muốn.

4.2. Tối Ưu Hóa Quy Trình Xát Hạt và Dập Viên

Quy trình xát hạt và dập viên cũng ảnh hưởng đến chất lượng của viên Aceclofenac phóng thích kéo dài. Các yếu tố như thời gian trộn, lượng chất lỏng tạo hạt, kích thước sàng và áp lực dập viên cần được kiểm soát chặt chẽ. Nghiên cứu cần đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố này đến độ xốp, độ cứng và độ đồng đều hàm lượng của viên nén. Mục tiêu là tối ưu hóa quy trình sản xuất để tạo ra viên nén có chất lượng cao, đồng đều và ổn định.

V. Kiểm Định Chất Lượng Viên Aceclofenac 200mg PTKD 56

Việc kiểm định chất lượng là một bước không thể thiếu trong quá trình bào chế viên Aceclofenac 200mg phóng thích kéo dài. Các chỉ tiêu chất lượng cần được kiểm tra bao gồm độ đồng đều hàm lượng, độ hòa tan, độ cứng, độ ổn định và độ tương đương sinh học. Các phương pháp phân tích như HPLC và UV-Vis được sử dụng để định lượng Aceclofenac. Thử nghiệm độ hòa tan in vitro được thực hiện để đánh giá sự phóng thích thuốc. Nghiên cứu độ ổn định được thực hiện trong điều kiện bảo quản khác nhau để đánh giá sự thay đổi của chất lượng thuốc theo thời gian. Kết quả kiểm định chất lượng sẽ xác định xem sản phẩm có đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng và an toàn hay không.

5.1. Xây Dựng Tiêu Chuẩn Cơ Sở và Phương Pháp Phân Tích

Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở (TCCS) là bước đầu tiên trong việc kiểm định chất lượng viên Aceclofenac phóng thích kéo dài. TCCS bao gồm các chỉ tiêu chất lượng và giới hạn cho phép của từng chỉ tiêu. Các phương pháp phân tích cần được thẩm định để đảm bảo tính chính xác, độ lặp lại và độ tin cậy. Phương pháp HPLC thường được sử dụng để định lượng Aceclofenac do tính đặc hiệu và độ nhạy cao. Phương pháp UV-Vis cũng có thể được sử dụng, nhưng cần phải đảm bảo tính đặc hiệu của phương pháp.

5.2. Khảo Sát Độ Ổn Định và Đánh Giá Tương Đương Sinh Học

Khảo sát độ ổn định là một phần quan trọng của kiểm định chất lượng. Viên Aceclofenac phóng thích kéo dài cần được bảo quản trong điều kiện khác nhau (nhiệt độ, độ ẩm) trong một khoảng thời gian nhất định. Sau đó, các chỉ tiêu chất lượng được kiểm tra để đánh giá sự thay đổi của chất lượng thuốc theo thời gian. Đánh giá tương đương sinh học là một thử nghiệm in vivo được thực hiện để so sánh sinh khả dụng của viên nghiên cứu với sản phẩm đối chiếu. Thử nghiệm này nhằm chứng minh rằng hai sản phẩm có hiệu quả điều trị tương đương.

VI. Ứng Dụng và Triển Vọng Viên Aceclofenac Phóng Thích Kéo Dài 60

Viên Aceclofenac 200mg phóng thích kéo dài có nhiều ứng dụng trong điều trị các bệnh cơ xương khớp như viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp và viêm cột sống dính khớp. Ưu điểm của dạng bào chế này là giảm số lần dùng thuốc, cải thiện tuân thủ điều trị và giảm tác dụng phụ. Viên phóng thích kéo dài có thể được sử dụng thay thế cho viên nén thông thường, đặc biệt là trong các trường hợp bệnh nhân cần điều trị dài ngày. Triển vọng của viên Aceclofenac phóng thích kéo dài là rất lớn, đặc biệt là khi dân số ngày càng già hóa và tỷ lệ mắc các bệnh cơ xương khớp ngày càng tăng.

6.1. So Sánh với Các NSAID Truyền Thống và Lợi Ích

So với các NSAID truyền thống, viên Aceclofenac phóng thích kéo dài có nhiều ưu điểm vượt trội. Thời gian tác dụng kéo dài giúp giảm số lần dùng thuốc, cải thiện tuân thủ điều trị và giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Bên cạnh đó, Aceclofenac có tác dụng chọn lọc trên COX-2, giúp giảm nguy cơ gây loét dạ dày. Lợi ích của viên Aceclofenac phóng thích kéo dài là rất rõ ràng, đặc biệt là đối với những bệnh nhân cần điều trị dài ngày.

6.2. Nghiên Cứu và Phát Triển Trong Tương Lai

Nghiên cứu và phát triển viên Aceclofenac phóng thích kéo dài vẫn còn nhiều tiềm năng. Các nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc sử dụng các công nghệ bào chế tiên tiến như hệ thống nano hoặc hệ thống tự nhũ hóa để cải thiện sinh khả dụng và kiểm soát sự phóng thích thuốc một cách chính xác hơn. Đồng thời, cần phải tiến hành các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của viên Aceclofenac phóng thích kéo dài trong điều trị các bệnh cơ xương khớp.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Aceclofenac (ACE) là một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh viêm và đau cơ xương khớp như viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp và các tổn thương sau phẫu thuật. Theo ước tính, ACE có thời gian bán thải ngắn khoảng 4 – 4,3 giờ, khả năng hòa tan trong nước thấp (khoảng 0,018 g/100 ml) và sinh khả dụng đường uống thấp, dẫn đến việc phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày, gây bất tiện và giảm hiệu quả điều trị. Dạng viên phóng thích kéo dài (PTKD) chứa aceclofenac được phát triển nhằm khắc phục những hạn chế này, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc và nâng cao hiệu quả điều trị.

Mục tiêu nghiên cứu là bào chế viên nén aceclofenac 200 mg phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với viên đối chiếu Zerodol-CR® 200 mg (Ipca Laboratories Ltd., Ấn Độ). Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2020 – 2023, tập trung vào xây dựng công thức, quy trình bào chế, đánh giá chất lượng và khảo sát độ ổn định của viên nén PTKD. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển sản phẩm thuốc PTKD nội địa, góp phần nâng cao chất lượng điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ của aceclofenac.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Dược động học và dược lực học của aceclofenac: ACE thuộc nhóm NSAID, có tác dụng kháng viêm và giảm đau thông qua ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), đặc biệt là COX-2, với thời gian bán thải ngắn và khả năng hấp thu kém do độ tan thấp.

• Thuốc phóng thích kéo dài (PTKD): Là dạng thuốc có khả năng phóng thích dược chất liên tục hoặc gián đoạn trong thời gian dài, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương, giảm số lần dùng thuốc và tăng hiệu quả điều trị.

• Cấu trúc khung xốp (matrix) trong bào chế PTKD: Viên nén PTKD được thiết kế dưới dạng khung xốp thân nước hoặc sơ nước, trong đó dược chất được phân tán trong polyme tạo khung, kiểm soát quá trình giải phóng thuốc thông qua cơ chế khuếch tán và ăn mòn.

• Mô hình động học phóng thích thuốc: Các mô hình bậc 0, bậc 1, Higuchi, Hixon-Crowell và Korsmeyer-Peppas được sử dụng để mô tả và phân tích cơ chế phóng thích dược chất từ viên nén PTKD, giúp đánh giá tương đương hòa tan và dự đoán hiệu quả sinh học.

• Tá dược tạo khung PTKD: Các polyme như Eudragit RS PO (khung sơ nước), Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, khung thân nước), Carbomer, Ethyl cellulose được sử dụng để kiểm soát tốc độ giải phóng aceclofenac.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Viên nén Zerodol-CR® 200 mg được sử dụng làm thuốc đối chiếu. Viên aceclofenac 200 mg PTKD được bào chế trong phòng thí nghiệm với quy mô từ 50 viên đến 10.000 viên.

• Phương pháp bào chế: Xát hạt ướt với tá dược tạo khung Eudragit RS PO tỉ lệ 10 % được lựa chọn. Các công thức thử nghiệm được xây dựng với các tỉ lệ khác nhau của tá dược tạo khung và tá dược phụ trợ như MCC PH101, PVP K30, magnesi stearat.

• Phân tích và đánh giá: Định lượng aceclofenac bằng phương pháp UV-Vis và HPLC. Đánh giá tính chất cốm (độ ẩm, độ chảy) và viên nén (độ cứng, độ mài mòn, đồng đều khối lượng). Thử nghiệm độ hòa tan trong ba môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 với thiết bị cánh khuấy tốc độ 50 vòng/phút, lấy mẫu tại các thời điểm 1, 3, 6 giờ.

• Đánh giá tương đương hòa tan: So sánh hồ sơ giải phóng thuốc của viên nghiên cứu với viên đối chiếu bằng hệ số tương đồng f2, yêu cầu f2 ≥ 50 để xác nhận tương đương.

• Khảo sát động học phóng thích: Sử dụng phần mềm DDSolver để xác định mô hình động học phù hợp dựa trên hệ số R2 và giá trị AIC.

• Khảo sát độ ổn định sơ bộ: Bảo quản viên nén trong 3 tháng ở điều kiện dài hạn (30 ± 2 °C, 75 ± 5 % độ ẩm) và lão hóa cấp tốc (40 ± 2 °C, 75 ± 5 % độ ẩm), đánh giá cảm quan, độ hòa tan và hàm lượng hoạt chất.

• Timeline nghiên cứu: Từ năm 2020 đến 2023, gồm các giai đoạn xây dựng công thức, thử nghiệm quy trình, nâng cỡ lô, đánh giá chất lượng và khảo sát độ ổn định.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thành công: Viên nén aceclofenac 200 mg PTKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung Eudragit RS PO tỉ lệ 10 %, quy mô 10.000 viên. Viên đạt các chỉ tiêu về cảm quan, độ cứng ≥ 80 N, độ mài mòn < 1 %, đồng đều khối lượng với RSD < 2 %.

2. Độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu: Độ GPHC của viên nghiên cứu tại các thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 6 giờ lần lượt là 14,89 %, 42,01 % và 87,84 %, tương đương với viên Zerodol-CR® 200 mg. Hệ số tương đồng f2 ở ba môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 lần lượt là 90,47; 76,73; 90,27, đều vượt ngưỡng 50, chứng tỏ sự tương đương hòa tan.

3. Động học phóng thích thuốc tuân theo mô hình Korsmeyer-Peppas: Phân tích dữ liệu giải phóng thuốc cho thấy cơ chế phóng thích là khuếch tán kết hợp ăn mòn, phù hợp với đặc tính của viên nén dạng khung xốp.

4. Độ ổn định sản phẩm đảm bảo: Sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc, viên nén không có sự thay đổi đáng kể về cảm quan, độ hòa tan và hàm lượng aceclofenac, cho thấy sản phẩm có tính ổn định tốt.

Thảo luận kết quả

Việc sử dụng Eudragit RS PO làm tá dược tạo khung sơ nước đã giúp kiểm soát hiệu quả tốc độ giải phóng aceclofenac, khắc phục nhược điểm về độ tan thấp và thời gian bán thải ngắn của dược chất. Kết quả tương đương hòa tan với viên đối chiếu Zerodol-CR® 200 mg cho thấy viên nghiên cứu có thể thay thế sản phẩm nhập khẩu, góp phần phát triển thuốc PTKD trong nước.

So với các nghiên cứu trước đây sử dụng Guar Gum hoặc Carbopol, công thức này có ưu điểm ổn định hơn trong môi trường nóng ẩm, giảm thiểu biến đổi phóng thích thuốc. Mô hình động học Korsmeyer-Peppas phù hợp với cơ chế phóng thích của viên nén khung xốp, giúp dự đoán chính xác hiệu quả điều trị.

Đồ thị độ hòa tan và bảng số liệu tương đồng f2 có thể được trình bày để minh họa sự tương đương giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu ở các môi trường pH khác nhau. Kết quả ổn định cũng được thể hiện qua bảng so sánh các chỉ tiêu trước và sau bảo quản.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Nâng cao quy mô sản xuất: Đề xuất mở rộng quy mô sản xuất viên aceclofenac 200 mg PTKD từ 10.000 viên lên quy mô công nghiệp nhằm đáp ứng nhu cầu thị trường trong vòng 1-2 năm tới, do viên đã chứng minh tính ổn định và tương đương hòa tan.

2. Hoàn thiện tiêu chuẩn chất lượng: Cần xây dựng và hoàn thiện tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén PTKD, bao gồm các chỉ tiêu cảm quan, độ hòa tan, hàm lượng, độ ổn định, nhằm đảm bảo chất lượng đồng nhất cho từng lô sản xuất.

3. Thực hiện nghiên cứu sinh khả dụng in vivo: Khuyến nghị tiến hành các nghiên cứu lâm sàng hoặc thử nghiệm sinh khả dụng để xác nhận hiệu quả điều trị và an toàn của viên PTKD so với viên đối chiếu trong vòng 12 tháng tiếp theo.

4. Đào tạo và chuyển giao công nghệ: Tổ chức các khóa đào tạo kỹ thuật bào chế viên PTKD cho cán bộ kỹ thuật và dược sĩ sản xuất, đồng thời chuyển giao công nghệ cho các nhà máy dược trong nước nhằm nâng cao năng lực sản xuất thuốc phóng thích kéo dài.

5. Phát triển các dạng bào chế khác: Khuyến khích nghiên cứu mở rộng sang các dạng bào chế PTKD khác của aceclofenac như viên nén hai lớp, viên nang phóng thích kéo dài để đa dạng hóa sản phẩm và tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Dược học, Công nghệ Dược phẩm: Luận văn cung cấp kiến thức chuyên sâu về bào chế viên nén phóng thích kéo dài, phương pháp đánh giá độ hòa tan và động học phóng thích, giúp nâng cao kỹ năng nghiên cứu và phát triển sản phẩm.

2. Các công ty dược phẩm và nhà sản xuất thuốc: Thông tin về công thức, quy trình bào chế và tiêu chuẩn chất lượng viên aceclofenac PTKD có thể ứng dụng trực tiếp trong sản xuất, góp phần phát triển thuốc nội địa chất lượng cao.

3. Cơ quan quản lý dược và kiểm nghiệm thuốc: Cơ sở dữ liệu về đánh giá tương đương hòa tan, độ ổn định và phương pháp định lượng aceclofenac hỗ trợ công tác thẩm định, cấp phép và giám sát chất lượng thuốc trên thị trường.

4. Bác sĩ và dược sĩ lâm sàng: Hiểu rõ về đặc tính dược động học và ưu điểm của dạng viên phóng thích kéo dài aceclofenac giúp tư vấn sử dụng thuốc hiệu quả, giảm tác dụng phụ và nâng cao tuân thủ điều trị cho bệnh nhân.

Câu hỏi thường gặp

1. Viên aceclofenac phóng thích kéo dài có ưu điểm gì so với viên thông thường?
   Viên PTKD giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc trong ngày, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ do tránh dao động nồng độ thuốc.

2. Tại sao chọn Eudragit RS PO làm tá dược tạo khung?
   Eudragit RS PO là polyme không tan trong nước, ổn định với pH đường tiêu hóa, kiểm soát tốt tốc độ giải phóng thuốc và có tính ổn định cao trong điều kiện nóng ẩm.

3. Phương pháp đánh giá tương đương hòa tan được thực hiện như thế nào?
   Đánh giá dựa trên thử nghiệm độ hòa tan trong ba môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8, so sánh hồ sơ giải phóng thuốc giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu bằng hệ số tương đồng f2, với f2 ≥ 50 được coi là tương đương.

4. Viên nén aceclofenac PTKD có thể sản xuất quy mô lớn không?
   Nghiên cứu đã nâng cỡ lô thành công 10.000 viên với kết quả đồng nhất và ổn định, cho thấy có thể mở rộng sản xuất quy mô lớn trong thực tế.

5. Có cần nghiên cứu sinh khả dụng in vivo cho viên PTKD không?
   Có, nghiên cứu sinh khả dụng in vivo giúp xác nhận hiệu quả điều trị và an toàn của viên PTKD, đảm bảo sản phẩm đáp ứng yêu cầu lâm sàng trước khi đưa ra thị trường rộng rãi.

Kết luận

• Viên nén aceclofenac 200 mg phóng thích kéo dài đã được bào chế thành công với công thức sử dụng Eudragit RS PO tỉ lệ 10 %, đạt tiêu chuẩn chất lượng và tương đương hòa tan với viên đối chiếu Zerodol-CR® 200 mg.
• Độ giải phóng hoạt chất tại các thời điểm 1, 3 và 6 giờ lần lượt là 14,89 %, 42,01 % và 87,84 %, phù hợp với yêu cầu phóng thích kéo dài.
• Mô hình động học phóng thích thuốc tuân theo Korsmeyer-Peppas, cho thấy cơ chế phóng thích kết hợp khuếch tán và ăn mòn.
• Sản phẩm ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc, có khả năng nâng quy mô sản xuất lớn.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu sinh khả dụng in vivo, hoàn thiện tiêu chuẩn chất lượng và chuyển giao công nghệ để ứng dụng thực tiễn, góp phần phát triển thuốc PTKD nội địa chất lượng cao.

Hãy liên hệ với nhóm nghiên cứu để nhận bản đầy đủ luận văn và hỗ trợ chuyển giao công nghệ bào chế viên aceclofenac phóng thích kéo dài.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm là một phản ứng của cơ thể chống lại điều kiện bất lợi biểu hiện qua bốn triệu chứng sưng, nóng, đỏ và đau. Các cơn đau do viêm tuy ít nguy hiểm nhưng làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống và công việc hàng ngày. Việc trị đau do viêm luôn là vấn đề cần thiết, đòi hỏi nhà điều trị chọn lựa thuốc tốt, hiệu quả, cắt cơn nhanh và an toàn. Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) cổ điển (indomethacin, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, …) có chung cơ chế ức chế cả COX-1 (cyclooxygennase) và COX-2 gây các tác dụng phụ như gây loét dạ dày, tác động lên chức năng tiểu cầu, các bệnh về thận như protein niệu, hoại tử nhú thận, viêm kẽ thận, hen suyễn, tác động lên thai kỳ.

Các thuốc NSAID ức chế chọn lọc COX-2 (nimesulid, flosulid, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib) ra đời nhằm khắc phục các tác dụng phụ này tuy nhiên vẫn có những bàn cải về tính an toàn trên hệ tim mạch vì các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mắc các biến cố tim mạch do uống nhóm này tăng lên.1,2 Do vậy, các thuốc NSAID cổ điển có tác động thiên về COX-2 ít tác hại lên đường dạ dày – ruột và ít có tác dụng bất lợi trên hệ tim mạch thường được lựa chọn cho điều trị đau do viêm và aceclofenac là một điển hình. Aceclofenac được xem là dẫn chất mới của diclofenac được sử dụng phổ biến và lâu dài trong điều trị triệu chứng đau và các bệnh xương khớp do viêm hoặc thoái hóa như viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, chấn thương hoặc viêm sau phẫu thuật,. Hiệu quả lâm sàng của aceclofenac tương tự như các NSAID khác nhưng an toàn và đặc biệt là khả năng hấp thu tốt tại dạ dày. Tuy nhiên, aceclofenac có thời gian bán thải ngắn (4 – 4,3 giờ), khả năng hòa tan trong nước thấp (khoảng 0,018 g/100 ml), sinh khả dụng đường uống thấp ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu của dược chất vào cơ thể dẫn đến tác dụng của thuốc bị giảm, hiệu quả điều trị không ổn định, cần sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày.3,4 Dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) chứa aceclofenac giúp khắc phục các nhược điểm trên với sinh khả dụng cải thiện, nâng cao hiệu quả trị liệu.

Đây cũng là dạng bào chế đang được các nhà bào chế quan tâm nghiên cứu nhằm cải thiện sinh khả dụng, khắc phục nhược điểm của dạng bào chế qui ước đặc biệt là dạng bào chế viên nén. 2 Nhiều sản phẩm thuốc PTKD đã ra đời trên thị trường gần đây với những dược chất thuộc các nhóm trị liệu khác nhau như tim mạch, huyết áp, tiểu đường cho thấy tiềm năng to lớn và hiệu quả trị liệu của chúng. Trên thế giới, có một vài nghiên cứu về viên aceclofenac PTKD cụ thể Priyanka Singh và cộng sự (2021) đã nghiên cứu bào chế viên nén ACE 200 mg PTKD sử dụng tá dược tạo khung Guar Gum tỉ lệ 40 % bằng phương pháp xát hạt ướt, kết quả thu được viên nén có độ GPHC là 99,8 % kéo dài trong 24 giờ, chứng minh rằng Guar Gum có thể là chất mang ưa nước tiềm năng trong nghiên cứu phát triển dạng bào chế PTKD này. Uzair Nagra và cộng sự (2019) đã sử dụng hỗn hợp tá dược polyme Carbopol 934P: Kollidon SR (2: 1) để bào chế viên nén ACE 200 mg PTKD, thu được viên nén có độ GPHC trên 98 % kéo dài trong 12 giờ, …5,6 Trong 2 nghiên cứu trên, Guargum và Kollidon SR là 2 tá dược cho thấy sự không ổn định ở môi trường nóng ẩm, làm thay đổi phóng thích, cần có sự cải thiện thêm.

Hiện nay, một số thuốc ngoại nhập trên thị trường có chứa aceclofenac dạng PTKD như Clanza CR 200 mg (Hàn Quốc), Zerodol CR (Ấn Độ), Acenac SR 200 mg (Pakistan), … còn hạn chế, đặc biệt ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về dạng này. Xuất phát từ thực tiễn đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên aceclofenac 200 mg phóng thích kéo dài” được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế viên PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với viên đối chiếu (Zerodol® CR 200 mg – Ấn Độ) thu thập trên thị trường. Để giải quyết mục tiêu đề ra, các mục tiêu cụ thể cần thực hiện: 1. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén aceclofenac 200 mg PTKD.

Nâng cỡ lô 10.000 viên, xây dựng quy trình bào chế, đánh giá tính chất viên và so sánh tương đương hòa tan so với viên đối chiếu. Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của chế phẩm. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

Tổng quan về aceclofenac 1. Công thức phân tử và tính chất lý hóa Hình 1. Công thức cấu tạo của aceclofenac Tên khoa học: 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino]-phenyl] acetoxy] acetic acid. Công thức phân tử: C16H13Cl2NO4 Khối lượng phân tử7: 354,2 Tính chất lý hóa + Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng.

+ Tan rất ít trong nước khoảng 0,018 g/100 ml, trong ethanol 96 % độ tan khoảng 1,381 g/100 ml, trong chloroform độ tan khoảng 3,365 g/100 ml, trong methanol độ tan khoảng 1,063 g/100ml. Điểm chảy 149 – 150 oC. + Aceclofenac có tính acid yếu (pKa: 4 – 5), phụ thuộc vào độ pH.1,8 + Aceclofenac thuộc BCS nhóm II (độ tan thấp – tính thấm cao). Định tính + Phổ UV-Vis Dung dịch (dd) thử: Cân khoảng 50 mg chế phẩm vào bình định mức 100 ml, hòa tan trong methanol (TT), pha loãng bằng methanol (TT) vừa đủ 100 ml.

Hút chính xác 2 ml dd trên vào bình định mức 50 ml, pha loãng đến vạch bằng methanol (TT). Quét phổ hấp phụ tử ngoại của dd ở dải bước sóng từ 220 – 370 nm. Dung dịch cho độ hấp thu cực đại ở bước sóng 275 nm. Đỉnh hấp thu cực đại của aceclofenac nằm trong khoảng 271 – 281 nm.

Độ hấp thu riêng từ 320 – 350 nm. 4 + Phổ hồng ngoại: Đối chiếu phổ IR của mẫu chuẩn và mẫu thử.9 + Phản ứng hóa học: Hòa tan khoảng 10 mg chế phẩm trong 10 ml ethanol 96 %. Lấy 1 ml dd thu được cho vào ống nghiệm, thêm 0,2 ml của hỗn hợp, được chuẩn bị trước khi sử dụng, thể tích tương đương của 6 (g/l) kali ferricyanid (TT) và 9 (g/l) dung dịch FeCl3. Để yên tránh ánh sáng trong 5 phút.

Màu xanh xuất hiện và tủa được tạo thành.9 Định lượng + Phương pháp chuẩn độ điện thế9 Cân chính xác khoảng 0,300 g chế phẩm cho vào cốc chuẩn độ, hòa tan trong 40 ml methanol (TT). Chuẩn độ bằng dd NaOH 0,1 M (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ điện thế. 1ml dd NaOH 0,1M (CĐ) tương đương 35,42 mg aceclofenac (C16H13Cl2NO4).

+ Phương pháp UV11 Dd chuẩn: Cân chính xác 50 mg aceclofenac chuẩn vào bình định mức 50 ml, hòa tan trong methanol (TT), pha loãng bằng methanol (TT) vừa đủ 50 ml. Dd thử: Cân khoảng 50 mg chế phẩm cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan trong methanol (TT), pha loãng bằng methanol vừa đủ 100 ml. Hút chính xác 2 ml dd trên cho vào bình định mức 50 ml và pha loãng đến vạch bằng methanol (TT). Đo độ hấp thu của mẫu chuẩn và mẫu thử ở bước sóng 275 nm, dùng dd đệm phosphat pH 6,8 làm mẫu trắng.

Tính toán kết quả thu được. + Phương pháp HPLC12 Thuốc thử: Acetonitril (HPLC) (TT). Điều kiện sắc ký: Cột: Phenomenex Gemini C18 (250 mm x 4,6 mm; 5 𝜇m) Pha động: dung dịch đệm pH 5,0 : acetonitril (60:40) Tốc độ dòng: 1 ml/ phút Thể tích tiêm: 20 𝜇l Detector: PDA Bước sóng phát hiện 275 nm. Thu sắc kí đồ của mẫu thử và mẫu chuẩn.

Tác dụng dược lý Aceclofenac là một loại thuốc giảm đau kháng viêm thuộc dẫn xuất acid phenylacetic cho thấy tác dụng tốt đối với trường hợp đau răng, đau sau phẫu thuật hoặc sinh con, ngoài các bệnh khớp mãn tính như viêm khớp dạng thấp, bệnh xương khớp hoặc viêm cột sống dính khớp. Đặc biệt, aceclofenac có khả năng thâm nhập vào mô viêm như khớp một cách dễ dàng do đó có tác dụng ngăn chặn sự tạo ra prostaglandin trong mô viêm. Ngoài ra, aceclofenac có tác dụng yếu trong việc ngăn chặn tạo ra prostaglandin bình thường trong niêm mạc dạ dày do đó làm giảm các vấn đề về dạ dày. Vì vậy, aceclofenac thích hợp để sử dụng lâu dài và ngăn ngừa sự suy thoái của bệnh viêm khớp dạng thấp hoặc viêm xương khớp nhờ có tính chất ức chế việc tạo ra interleukin phá hủy sụn trong khớp để kích thích sự tạo ra glycosaminoglycan, là một thành phần của sụn khớp.

Dược động học Hấp thu: Aceclofenac được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóa và lưu thông chủ yếu dưới dạng không đổi sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được tương đối nhanh (1,25 – 3 giờ) sau khi uống.14 Phân bố: Thuốc phân bố đến dịch khớp có thể đạt tới 60 % nồng độ trong huyết tương. Thể tích phân bố khoảng 25 L. Không có sự tích lũy khi dùng liều thường xuyên, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (tmax) sau khi dùng một lần và nhiều lần trong ngày tương tự nhau.

Aceclofenac liên kết cao với protein trong huyết tương (> 99 %).14 Chuyển hóa: Aceclofenac là một loại thuốc tiền chất được hấp thu vào cơ thể và sau đó được chuyển hóa chủ yếu thành 4’-hydroxyaceclofenac, chất chuyển hóa chính được phát hiện trong huyết tương. Các chất chuyển hóa phụ khác bao gồm diclofenac, 5-hydroxyaceclofenac, 5-hydroxydiclofenac và 4’-hydroxydiclofenac.14 Thải trừ: Aceclofenac thải trừ chính là qua nước tiểu (70 – 80 %). Khoảng 2/3 liều dùng được thải trừ qua nước tiểu (70 – 80 %), chủ yếu dưới dạng glucuronid hóa và các chất chuyển hóa của aceclofenac. Thời gian bán thải là 4 giờ.

Chỉ định – Chống chỉ định Chỉ định: Giảm đau và kháng viêm: đau răng, chấn thương, đau lưng, viêm xương, khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cứng khớp đốt sống, …15 Chống chỉ định: Hen suyễn. Loét đường tiêu hóa tiến triển. Có tiền sử quá mẫn với aceclofenac. Liều dùng – Cách dùng Liều dùng: 200 mg mỗi ngày, uống 1 lần (mỗi 24 giờ).

Liều dùng và số lần dùng có thể thay đổi theo hướng dẫn của bác sĩ/dược sĩ. Cách dùng: Nên dùng sau bữa ăn để giảm nguy cơ ảnh hưởng đến dạ dày ruột. Tương tác thuốc – Phản ứng phụ Tương tác thuốc: Giám sát kỹ người bệnh khi phối hợp lithium, digoxin, thuốc uống trị tiểu đường, thuốc kháng đông máu, thuốc lợi tiểu, thuốc giảm đau khác. Phản ứng phụ: Rối loạn tiêu hóa, phát ban, mày đay, đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, các triệu chứng của chứng đái dầm.

Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung xốp 1.