Tổng quan nghiên cứu

Aceclofenac (ACE) là một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh viêm và đau cơ xương khớp như viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp và các tổn thương sau phẫu thuật. Theo ước tính, ACE có thời gian bán thải ngắn khoảng 4 – 4,3 giờ, khả năng hòa tan trong nước thấp (khoảng 0,018 g/100 ml) và sinh khả dụng đường uống thấp, dẫn đến việc phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày, gây bất tiện và giảm hiệu quả điều trị. Dạng viên phóng thích kéo dài (PTKD) chứa aceclofenac được phát triển nhằm khắc phục những hạn chế này, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc và nâng cao hiệu quả điều trị.

Mục tiêu nghiên cứu là bào chế viên nén aceclofenac 200 mg phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với viên đối chiếu Zerodol-CR® 200 mg (Ipca Laboratories Ltd., Ấn Độ). Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2020 – 2023, tập trung vào xây dựng công thức, quy trình bào chế, đánh giá chất lượng và khảo sát độ ổn định của viên nén PTKD. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển sản phẩm thuốc PTKD nội địa, góp phần nâng cao chất lượng điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ của aceclofenac.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Dược động học và dược lực học của aceclofenac: ACE thuộc nhóm NSAID, có tác dụng kháng viêm và giảm đau thông qua ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), đặc biệt là COX-2, với thời gian bán thải ngắn và khả năng hấp thu kém do độ tan thấp.

  • Thuốc phóng thích kéo dài (PTKD): Là dạng thuốc có khả năng phóng thích dược chất liên tục hoặc gián đoạn trong thời gian dài, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương, giảm số lần dùng thuốc và tăng hiệu quả điều trị.

  • Cấu trúc khung xốp (matrix) trong bào chế PTKD: Viên nén PTKD được thiết kế dưới dạng khung xốp thân nước hoặc sơ nước, trong đó dược chất được phân tán trong polyme tạo khung, kiểm soát quá trình giải phóng thuốc thông qua cơ chế khuếch tán và ăn mòn.

  • Mô hình động học phóng thích thuốc: Các mô hình bậc 0, bậc 1, Higuchi, Hixon-Crowell và Korsmeyer-Peppas được sử dụng để mô tả và phân tích cơ chế phóng thích dược chất từ viên nén PTKD, giúp đánh giá tương đương hòa tan và dự đoán hiệu quả sinh học.

  • Tá dược tạo khung PTKD: Các polyme như Eudragit RS PO (khung sơ nước), Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, khung thân nước), Carbomer, Ethyl cellulose được sử dụng để kiểm soát tốc độ giải phóng aceclofenac.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Viên nén Zerodol-CR® 200 mg được sử dụng làm thuốc đối chiếu. Viên aceclofenac 200 mg PTKD được bào chế trong phòng thí nghiệm với quy mô từ 50 viên đến 10.000 viên.

  • Phương pháp bào chế: Xát hạt ướt với tá dược tạo khung Eudragit RS PO tỉ lệ 10 % được lựa chọn. Các công thức thử nghiệm được xây dựng với các tỉ lệ khác nhau của tá dược tạo khung và tá dược phụ trợ như MCC PH101, PVP K30, magnesi stearat.

  • Phân tích và đánh giá: Định lượng aceclofenac bằng phương pháp UV-Vis và HPLC. Đánh giá tính chất cốm (độ ẩm, độ chảy) và viên nén (độ cứng, độ mài mòn, đồng đều khối lượng). Thử nghiệm độ hòa tan trong ba môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 với thiết bị cánh khuấy tốc độ 50 vòng/phút, lấy mẫu tại các thời điểm 1, 3, 6 giờ.

  • Đánh giá tương đương hòa tan: So sánh hồ sơ giải phóng thuốc của viên nghiên cứu với viên đối chiếu bằng hệ số tương đồng f2, yêu cầu f2 ≥ 50 để xác nhận tương đương.

  • Khảo sát động học phóng thích: Sử dụng phần mềm DDSolver để xác định mô hình động học phù hợp dựa trên hệ số R2 và giá trị AIC.

  • Khảo sát độ ổn định sơ bộ: Bảo quản viên nén trong 3 tháng ở điều kiện dài hạn (30 ± 2 °C, 75 ± 5 % độ ẩm) và lão hóa cấp tốc (40 ± 2 °C, 75 ± 5 % độ ẩm), đánh giá cảm quan, độ hòa tan và hàm lượng hoạt chất.

  • Timeline nghiên cứu: Từ năm 2020 đến 2023, gồm các giai đoạn xây dựng công thức, thử nghiệm quy trình, nâng cỡ lô, đánh giá chất lượng và khảo sát độ ổn định.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thành công: Viên nén aceclofenac 200 mg PTKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung Eudragit RS PO tỉ lệ 10 %, quy mô 10.000 viên. Viên đạt các chỉ tiêu về cảm quan, độ cứng ≥ 80 N, độ mài mòn < 1 %, đồng đều khối lượng với RSD < 2 %.

  2. Độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu: Độ GPHC của viên nghiên cứu tại các thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 6 giờ lần lượt là 14,89 %, 42,01 % và 87,84 %, tương đương với viên Zerodol-CR® 200 mg. Hệ số tương đồng f2 ở ba môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 lần lượt là 90,47; 76,73; 90,27, đều vượt ngưỡng 50, chứng tỏ sự tương đương hòa tan.

  3. Động học phóng thích thuốc tuân theo mô hình Korsmeyer-Peppas: Phân tích dữ liệu giải phóng thuốc cho thấy cơ chế phóng thích là khuếch tán kết hợp ăn mòn, phù hợp với đặc tính của viên nén dạng khung xốp.

  4. Độ ổn định sản phẩm đảm bảo: Sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc, viên nén không có sự thay đổi đáng kể về cảm quan, độ hòa tan và hàm lượng aceclofenac, cho thấy sản phẩm có tính ổn định tốt.

Thảo luận kết quả

Việc sử dụng Eudragit RS PO làm tá dược tạo khung sơ nước đã giúp kiểm soát hiệu quả tốc độ giải phóng aceclofenac, khắc phục nhược điểm về độ tan thấp và thời gian bán thải ngắn của dược chất. Kết quả tương đương hòa tan với viên đối chiếu Zerodol-CR® 200 mg cho thấy viên nghiên cứu có thể thay thế sản phẩm nhập khẩu, góp phần phát triển thuốc PTKD trong nước.

So với các nghiên cứu trước đây sử dụng Guar Gum hoặc Carbopol, công thức này có ưu điểm ổn định hơn trong môi trường nóng ẩm, giảm thiểu biến đổi phóng thích thuốc. Mô hình động học Korsmeyer-Peppas phù hợp với cơ chế phóng thích của viên nén khung xốp, giúp dự đoán chính xác hiệu quả điều trị.

Đồ thị độ hòa tan và bảng số liệu tương đồng f2 có thể được trình bày để minh họa sự tương đương giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu ở các môi trường pH khác nhau. Kết quả ổn định cũng được thể hiện qua bảng so sánh các chỉ tiêu trước và sau bảo quản.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Nâng cao quy mô sản xuất: Đề xuất mở rộng quy mô sản xuất viên aceclofenac 200 mg PTKD từ 10.000 viên lên quy mô công nghiệp nhằm đáp ứng nhu cầu thị trường trong vòng 1-2 năm tới, do viên đã chứng minh tính ổn định và tương đương hòa tan.

  2. Hoàn thiện tiêu chuẩn chất lượng: Cần xây dựng và hoàn thiện tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén PTKD, bao gồm các chỉ tiêu cảm quan, độ hòa tan, hàm lượng, độ ổn định, nhằm đảm bảo chất lượng đồng nhất cho từng lô sản xuất.

  3. Thực hiện nghiên cứu sinh khả dụng in vivo: Khuyến nghị tiến hành các nghiên cứu lâm sàng hoặc thử nghiệm sinh khả dụng để xác nhận hiệu quả điều trị và an toàn của viên PTKD so với viên đối chiếu trong vòng 12 tháng tiếp theo.

  4. Đào tạo và chuyển giao công nghệ: Tổ chức các khóa đào tạo kỹ thuật bào chế viên PTKD cho cán bộ kỹ thuật và dược sĩ sản xuất, đồng thời chuyển giao công nghệ cho các nhà máy dược trong nước nhằm nâng cao năng lực sản xuất thuốc phóng thích kéo dài.

  5. Phát triển các dạng bào chế khác: Khuyến khích nghiên cứu mở rộng sang các dạng bào chế PTKD khác của aceclofenac như viên nén hai lớp, viên nang phóng thích kéo dài để đa dạng hóa sản phẩm và tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Dược học, Công nghệ Dược phẩm: Luận văn cung cấp kiến thức chuyên sâu về bào chế viên nén phóng thích kéo dài, phương pháp đánh giá độ hòa tan và động học phóng thích, giúp nâng cao kỹ năng nghiên cứu và phát triển sản phẩm.

  2. Các công ty dược phẩm và nhà sản xuất thuốc: Thông tin về công thức, quy trình bào chế và tiêu chuẩn chất lượng viên aceclofenac PTKD có thể ứng dụng trực tiếp trong sản xuất, góp phần phát triển thuốc nội địa chất lượng cao.

  3. Cơ quan quản lý dược và kiểm nghiệm thuốc: Cơ sở dữ liệu về đánh giá tương đương hòa tan, độ ổn định và phương pháp định lượng aceclofenac hỗ trợ công tác thẩm định, cấp phép và giám sát chất lượng thuốc trên thị trường.

  4. Bác sĩ và dược sĩ lâm sàng: Hiểu rõ về đặc tính dược động học và ưu điểm của dạng viên phóng thích kéo dài aceclofenac giúp tư vấn sử dụng thuốc hiệu quả, giảm tác dụng phụ và nâng cao tuân thủ điều trị cho bệnh nhân.

Câu hỏi thường gặp

  1. Viên aceclofenac phóng thích kéo dài có ưu điểm gì so với viên thông thường?
    Viên PTKD giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc trong ngày, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ do tránh dao động nồng độ thuốc.

  2. Tại sao chọn Eudragit RS PO làm tá dược tạo khung?
    Eudragit RS PO là polyme không tan trong nước, ổn định với pH đường tiêu hóa, kiểm soát tốt tốc độ giải phóng thuốc và có tính ổn định cao trong điều kiện nóng ẩm.

  3. Phương pháp đánh giá tương đương hòa tan được thực hiện như thế nào?
    Đánh giá dựa trên thử nghiệm độ hòa tan trong ba môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8, so sánh hồ sơ giải phóng thuốc giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu bằng hệ số tương đồng f2, với f2 ≥ 50 được coi là tương đương.

  4. Viên nén aceclofenac PTKD có thể sản xuất quy mô lớn không?
    Nghiên cứu đã nâng cỡ lô thành công 10.000 viên với kết quả đồng nhất và ổn định, cho thấy có thể mở rộng sản xuất quy mô lớn trong thực tế.

  5. Có cần nghiên cứu sinh khả dụng in vivo cho viên PTKD không?
    Có, nghiên cứu sinh khả dụng in vivo giúp xác nhận hiệu quả điều trị và an toàn của viên PTKD, đảm bảo sản phẩm đáp ứng yêu cầu lâm sàng trước khi đưa ra thị trường rộng rãi.

Kết luận

  • Viên nén aceclofenac 200 mg phóng thích kéo dài đã được bào chế thành công với công thức sử dụng Eudragit RS PO tỉ lệ 10 %, đạt tiêu chuẩn chất lượng và tương đương hòa tan với viên đối chiếu Zerodol-CR® 200 mg.
  • Độ giải phóng hoạt chất tại các thời điểm 1, 3 và 6 giờ lần lượt là 14,89 %, 42,01 % và 87,84 %, phù hợp với yêu cầu phóng thích kéo dài.
  • Mô hình động học phóng thích thuốc tuân theo Korsmeyer-Peppas, cho thấy cơ chế phóng thích kết hợp khuếch tán và ăn mòn.
  • Sản phẩm ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc, có khả năng nâng quy mô sản xuất lớn.
  • Đề xuất tiếp tục nghiên cứu sinh khả dụng in vivo, hoàn thiện tiêu chuẩn chất lượng và chuyển giao công nghệ để ứng dụng thực tiễn, góp phần phát triển thuốc PTKD nội địa chất lượng cao.

Hãy liên hệ với nhóm nghiên cứu để nhận bản đầy đủ luận văn và hỗ trợ chuyển giao công nghệ bào chế viên aceclofenac phóng thích kéo dài.