NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4,6-ARYLPYRIMIDINE-2(1H)-THIONE CÓ CHỨA NHÓM PROPARGYL

• Tác giả: Bùi Thanh Tùng
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4,6-arylpyrimidine-2(1H)-thione có chứa nhóm propargyl
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỞ ĐẦU
• 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM
• 2.1. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2. Phần thực nghiệm
• 2.2.1. Điều chế chất xúc tác Cu-NPs/Montmorillonite K10
• 2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất của 2,3-dihydropyrimindine-4(1H)-thione (2a-j)
• 2.2.3. Tổng hợp các hợp chất 6-oxo-4-aryl-2-(prop-2-yn-1-ylthio)-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile (3a-j)
• 2.2.4. Tổng hợp các hợp chất 4-aryl-6-oxo-2-(((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazole-4-yl)methyl)thio)-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile (5a-j)
• 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các hợp chất 6-phenyl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile
• 3.1.1. Phản ứng Biginelli
• 3.1.2. Kết quả tổng hợp
• 3.2. Tổng hợp các hợp chất 6-oxo-4-aryl-2-(prop-2-yn-1-ylthio)-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile
• 3.2.1. Phản ứng S-propargyl hóa
• 3.2.2. Kết quả tổng hợp
• 3.2.3. Xác định cấu trúc các dẫn xuất S-propargyl của 6-oxo-4-aryl-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile
• 3.3. Tổng hợp các hợp chất 4-aryl-6-oxo-2-(((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazole-4-yl)methyl)thio)-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile
• 3.3.1. Phản ứng click của dẫn xuất S-propargyl 3a-j với azide của D-glucose
• 3.3.2. Kết quả tổng hợp
• 3.3.3. Xác định cấu trúc các hợp chất 4-aryl-6-oxo-2-(((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazole-4-yl)methyl)thio)-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Tổng Hợp Arylpyrimidine 2 1H thione

Nghiên cứu về tổng hợp và chuyển hóa Arylpyrimidine-2(1H)-thione chứa nhóm Propargyl là một lĩnh vực đầy hứa hẹn trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Các hợp chất dị vòng, đặc biệt là những hợp chất chứa vòng pyrimidine, thể hiện nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Vòng pyrimidine có khả năng chống nấm, kháng khuẩn, và thậm chí kháng ung thư. Do đó, việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp arylpyrimidine-2(1H)-thione mới là vô cùng quan trọng. Các dẫn xuất của dị vòng pyrimidine được sử dụng rộng rãi trong chữa bệnh. Việc nghiên cứu tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng là một trong những lĩnh vực quan trọng nhất trong nghiên cứu và phát triển thuốc [95]. Luận văn này tập trung vào việc tổng hợp các dẫn xuất mới của Arylpyrimidine-2(1H)-thione, đặc biệt là những dẫn xuất chứa nhóm Propargyl, và nghiên cứu các phản ứng chuyển hóa của chúng.

1.1. Giới thiệu về hệ dị vòng Arylpyrimidine thione

Arylpyrimidine thione là một hợp chất dị vòng quan trọng, có cấu trúc vòng pyrimidine liên kết với nhóm aryl và nhóm thione. Cấu trúc này tạo ra tiềm năng lớn cho các phản ứng hóa học và hoạt tính sinh học. Các dẫn xuất của arylpyrimidine thione đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong y học, bao gồm khả năng ức chế enzyme, kháng vi khuẩn, và chống ung thư. Việc nghiên cứu tính chất arylpyrimidine-2(1H)-thione và phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả là điều cần thiết.

1.2. Vai trò của nhóm Propargyl trong chuyển hóa

Nhóm Propargyl là một nhóm chức năng quan trọng trong hóa học hữu cơ, với khả năng tham gia vào nhiều phản ứng chuyển hóa khác nhau. Việc gắn nhóm Propargyl vào Arylpyrimidine-2(1H)-thione mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới, bao gồm các phản ứng propargyl hóa, phản ứng cộng vòng, và các phản ứng chuyển hóa khác. Các phản ứng này có thể tạo ra các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học tiềm năng.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Arylpyrimidine 2 1H thione

Mặc dù có nhiều ứng dụng tiềm năng, việc tổng hợp arylpyrimidine-2(1H)-thione chứa nhóm Propargyl vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Một trong những thách thức lớn nhất là việc kiểm soát độ chọn lọc của phản ứng, đặc biệt là khi có nhiều vị trí phản ứng có thể xảy ra trên phân tử. Ngoài ra, việc chuyển hóa nhóm Propargyl cũng có thể dẫn đến các sản phẩm phụ không mong muốn. Phản ứng Biginelli vẫn còn nhiều hạn chế. Để khắc phục những hạn chế này, các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều phương pháp cải tiến, bao gồm sử dụng các chất xúc tác mới, điều kiện phản ứng tối ưu hóa, và các chiến lược bảo vệ nhóm chức năng. Cần nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng tổng hợp arylpyrimidine-2(1H)-thione.

2.1. Độ chọn lọc trong phản ứng Propargyl hóa

Phản ứng propargyl hóa của Arylpyrimidine-2(1H)-thione có thể tạo ra nhiều sản phẩm khác nhau, tùy thuộc vào vị trí mà nhóm Propargyl tấn công. Việc kiểm soát độ chọn lọc của phản ứng là rất quan trọng để thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ chọn lọc bao gồm chất xúc tác, dung môi, nhiệt độ, và các nhóm thế khác trên phân tử.

2.2. Ngăn ngừa phản ứng phụ trong chuyển hóa propargyl

Nhóm Propargyl có thể tham gia vào nhiều phản ứng chuyển hóa khác nhau, bao gồm phản ứng cộng vòng, phản ứng sắp xếp lại, và phản ứng cắt mạch. Để ngăn ngừa các phản ứng phụ không mong muốn, cần sử dụng các điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, chất xúc tác chọn lọc, và các chiến lược bảo vệ nhóm chức năng. Cần nghiên cứu kỹ phản ứng chuyển hóa propargyl để tối ưu hóa quá trình.

III. Cách Tổng Hợp Arylpyrimidine 2 1H thione Từ Biginelli Cải Tiến

Phản ứng Biginelli là một phương pháp cổ điển để tổng hợp các dẫn xuất Dihydropyrimidine (DHPM), bao gồm cả Arylpyrimidine-2(1H)-thione. Phản ứng này liên quan đến sự ngưng tụ vòng hóa được xúc tác bằng acid của urea hoặc thiourea và β-keto ester. Tuy nhiên, phản ứng Biginelli truyền thống có nhiều hạn chế, bao gồm hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt, và độ chọn lọc kém. Để khắc phục những hạn chế này, các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều phương pháp cải tiến, bao gồm sử dụng các chất xúc tác mới, điều kiện phản ứng tối ưu hóa, và các chiến lược bảo vệ nhóm chức năng. Trong những năm qua, một số phương pháp cải tiến cho phản ứng Biginelli đã được đưa ra để tổng hợp arylpyrimidine-2(1H)-thione. Các phương pháp này bao gồm sự tổng hợp không dung môi, bức xạ siêu âm, chiếu xạ vi sóng, hoặc sử dụng chất xúc tác sinh học và các chất xúc tác dị thể.

3.1. Sử dụng xúc tác Cu NPs Montmorillonite K10 tăng hiệu suất

Xúc tác đồng nano (Cu-NPs) trên nền Montmorillonite K10 đã được chứng minh là một chất xúc tác hiệu quả cho phản ứng Biginelli. Chất xúc tác này có hoạt tính cao, độ chọn lọc tốt, và có thể tái sử dụng nhiều lần. Việc sử dụng Cu-NPs/Montmorillonite K10 giúp giảm thời gian phản ứng, tăng hiệu suất, và giảm thiểu các sản phẩm phụ không mong muốn. Chất xúc tác này đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp arylpyrimidine-2(1H)-thione hiệu quả.

3.2. Phản ứng S propargyl hóa hiệu quả các dẫn xuất

Phản ứng S-propargyl hóa là một phương pháp quan trọng để gắn nhóm Propargyl vào Arylpyrimidine-2(1H)-thione. Phản ứng này thường được thực hiện bằng cách sử dụng một base mạnh và một chất propargyl hóa. Điều kiện phản ứng cần được tối ưu hóa để đảm bảo hiệu suất cao và độ chọn lọc tốt. Phản ứng S-propargyl hóa mở ra nhiều cơ hội để tạo ra các dẫn xuất mới của Arylpyrimidine-2(1H)-thione với hoạt tính sinh học tiềm năng.

IV. Phương Pháp Chuyển Hóa Arylpyrimidine 2 1H thione Với Click Chemistry

Phản ứng "click chemistry", đặc biệt là phản ứng cộng vòng Azide-Alkyne được xúc tác bởi đồng (CuAAC), là một công cụ mạnh mẽ để chuyển hóa Arylpyrimidine-2(1H)-thione chứa nhóm Propargyl. Phản ứng này có độ chọn lọc cao, hiệu suất tốt, và có thể được thực hiện trong điều kiện phản ứng nhẹ nhàng. Phản ứng "click chemistry" cho phép gắn các phân tử khác nhau vào Arylpyrimidine-2(1H)-thione một cách dễ dàng và hiệu quả, tạo ra các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học đa dạng. Con đường tổng hợp các hợp chất 1,2,3-triazole có chứa dị vòng pyrimindine và vòng đường D-glucose.

4.1. Ứng dụng phản ứng CuAAC trong chuyển hóa

Phản ứng CuAAC là một phản ứng "click chemistry" phổ biến, được sử dụng rộng rãi trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Phản ứng này liên quan đến sự cộng vòng của một azide và một alkyne, được xúc tác bởi các ion đồng. Phản ứng CuAAC có độ chọn lọc cao, hiệu suất tốt, và có thể được thực hiện trong điều kiện phản ứng nhẹ nhàng. Phản ứng này đặc biệt hữu ích để gắn các phân tử lớn và phức tạp vào Arylpyrimidine-2(1H)-thione.

4.2. Gắn đường D glucose vào Arylpyrimidine thione

Việc gắn đường D-glucose vào Arylpyrimidine-2(1H)-thione có thể cải thiện tính tan trong nước và khả năng tương tác sinh học của hợp chất. Đường D-glucose có thể được gắn vào nhóm Propargyl thông qua phản ứng CuAAC, tạo ra các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học tiềm năng. Phản ứng click của dẫn xuất S-propargyl 3a-j với azide của D- glucose .

V. Ứng Dụng Dược Phẩm Tiềm Năng Của Arylpyrimidine 2 1H thione

Các dẫn xuất của Arylpyrimidine-2(1H)-thione có nhiều ứng dụng tiềm năng trong dược phẩm, bao gồm khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, và chống ung thư. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất này có thể ức chế các enzyme quan trọng trong quá trình phát triển bệnh, hoặc tương tác với các mục tiêu sinh học khác. Việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất Arylpyrimidine-2(1H)-thione mới có thể dẫn đến các loại thuốc mới hiệu quả hơn để điều trị các bệnh khác nhau. Các hợp chất có chứa vòng pyrimidine thể hiện khả năng chống nấm, các kháng khuẩn, kháng ung thư [65]. Một số vòng pyrimidine là thành phần quan trọng nhất trong tất cả các diazines, vì cấu trúc của vòng này xuất hiện rộng rãi trong cuộc sống sinh vật. Đặc biệt nó có tính ứng dụng rất cao trong ngành dược phẩm để chế tạo thuốc. Chính vì vậy, mối quan tâm hydropyrimidine ngày càng được tăng lên.

5.1. Nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm

Một số dẫn xuất của Arylpyrimidine-2(1H)-thione đã được chứng minh là có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm mạnh mẽ. Các hợp chất này có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn và nấm gây bệnh, mở ra tiềm năng sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng. Hoạt tính sinh học của triazole .Có những công trình nghiên cứu đã chỉ ra khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt của 1,2,3-triazole. Đặc biệt nó còn có khả năng chống nấm bội nhiễm, căn bệnh rất phổ biến ở những đất nước có khí hậu nóng ẩm như Việt Nam. Vì vậy, việc nghiên cứu hóa học các hợp chất triazole là rất cần thiết [27, 49].

5.2. Tiềm năng trong điều trị ung thư

Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng Arylpyrimidine-2(1H)-thione và các dẫn xuất của nó có thể có tiềm năng trong điều trị ung thư. Các hợp chất này có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, gây ra apoptosis (chết tế bào theo chương trình), và ngăn chặn sự di căn. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá đầy đủ tiềm năng của các hợp chất này trong điều trị ung thư.

VI. Kết Luận Và Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Về Hóa Học Arylpyrimidine

Nghiên cứu về tổng hợp và chuyển hóa Arylpyrimidine-2(1H)-thione chứa nhóm Propargyl là một lĩnh vực đầy tiềm năng, với nhiều ứng dụng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Các phương pháp tổng hợp mới và hiệu quả, cùng với các phản ứng chuyển hóa chọn lọc, sẽ mở ra nhiều cơ hội để tạo ra các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học đa dạng. Việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng, tính chất hóa học, và hoạt tính sinh học của các hợp chất này sẽ đóng góp vào việc phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn để điều trị các bệnh khác nhau. Việc nghiên cứu hóa học các hợp chất triazole là rất cần thiết.

6.1. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp hữu cơ

Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp hữu cơ là rất quan trọng để giảm chi phí sản xuất, tăng hiệu suất, và giảm thiểu tác động đến môi trường. Các phương pháp tối ưu hóa bao gồm sử dụng các chất xúc tác hiệu quả hơn, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn, và các quy trình tái chế chất thải. Cần có sự kết hợp giữa các phương pháp hóa học và kỹ thuật để đạt được hiệu quả tối ưu.

6.2. Nghiên cứu sâu hơn về cấu trúc và hoạt tính sinh học

Việc nghiên cứu sâu hơn về cấu trúc và hoạt tính sinh học của Arylpyrimidine-2(1H)-thione và các dẫn xuất của nó là rất quan trọng để hiểu rõ cơ chế hoạt động của chúng và phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn. Các phương pháp nghiên cứu bao gồm sử dụng các kỹ thuật phân tích cấu trúc tiên tiến, các mô hình tính toán, và các thử nghiệm sinh học in vitro và in vivo.

Tổng quan nghiên cứu

Hợp chất dị vòng chứa vòng pyrimidine và triazole đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực hóa hữu cơ và dược phẩm nhờ các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, chống ung thư, chống nấm và ức chế enzyme. Theo ước tính, các dẫn xuất 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione (DHPM-thione) và 1,2,3-triazole có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong phát triển thuốc mới. Luận văn tập trung nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 4,6-arylpyrimidine-2(1H)-thione chứa nhóm propargyl, nhằm mở rộng kho tàng các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học cao.

Mục tiêu nghiên cứu cụ thể gồm: (1) tổng hợp các dẫn xuất của 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione; (2) tổng hợp các dẫn xuất S-propargyl của 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione; (3) tổng hợp các hợp chất 1,2,3-triazole chứa vòng 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione và vòng đường D-glucose. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội trong năm 2023, với phạm vi phản ứng tổng hợp hữu cơ và phân tích cấu trúc sản phẩm.

Ý nghĩa nghiên cứu thể hiện qua việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường, đồng thời cung cấp các hợp chất dị vòng mới có thể ứng dụng trong nghiên cứu dược học và phát triển thuốc. Các chỉ số hiệu suất phản ứng đạt từ 54% đến 98%, cho thấy tính khả thi và hiệu quả của quy trình tổng hợp.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai khung lý thuyết chính:

1. Phản ứng Biginelli: Đây là phản ứng đa thành phần cổ điển để tổng hợp các dẫn xuất dihydropyrimidine, trong đó aldehyde, thiourea và ethyl cyanoacetate phản ứng tạo thành vòng pyrimidine. Cơ chế phản ứng được mô tả qua các mô hình của Sweet-Fissekis, Kappe và Souza, tập trung vào sự hình thành các chất trung gian iminium và vòng hóa tạo sản phẩm cuối cùng. Phản ứng được cải tiến bằng các phương pháp không dung môi, chiếu xạ vi sóng, và sử dụng các chất xúc tác dị thể như Montmorillonite K10.

2. Hóa học click và phản ứng CuAAC (Copper-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition): Phản ứng click giữa alkyne và azide hữu cơ dưới xúc tác Cu(I) tạo ra vòng 1,2,3-triazole với chọn lọc vùng cao, hiệu suất lớn. Đây là phương pháp tổng hợp dị vòng triazole hiệu quả, thân thiện môi trường, được ứng dụng rộng rãi trong hóa dược và sinh học.

Các khái niệm chính bao gồm: dihydropyrimidine (DHPM), S-propargyl hóa, phản ứng Biginelli, hóa học click, CuAAC, và các hợp chất dị vòng 1,2,3-triazole.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các phản ứng tổng hợp hữu cơ được thực hiện trong phòng thí nghiệm của Trường Đại học Khoa học Tự nhiên. Cỡ mẫu gồm 10 dẫn xuất 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione (2a-j) và các dẫn xuất S-propargyl tương ứng (3a-j). Phương pháp chọn mẫu dựa trên sự đa dạng nhóm thế aryl trên vòng pyrimidine nhằm khảo sát ảnh hưởng cấu trúc đến hiệu suất phản ứng.

Phân tích sản phẩm sử dụng các kỹ thuật sắc ký bản mỏng (TLC) để theo dõi phản ứng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H NMR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon (13C NMR) và phổ khối lượng (MS) để xác định cấu trúc hóa học. Chất xúc tác Cu-NPs/Montmorillonite K10 được điều chế theo quy trình chuẩn, hỗ trợ phản ứng click hiệu quả.

Timeline nghiên cứu kéo dài khoảng 12 tháng, bao gồm giai đoạn tổng hợp, tinh chế, phân tích cấu trúc và đánh giá hiệu suất phản ứng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp các dẫn xuất 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione (2a-j): Phản ứng Biginelli ba thành phần với các benzaldehyde thế khác nhau cho hiệu suất từ 30% đến 88%. Ví dụ, sản phẩm 2g (6-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile) đạt hiệu suất cao nhất 88%, trong khi 2h (6-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)) thấp nhất 30%. Sự khác biệt hiệu suất phản ứng liên quan đến tính chất nhóm thế trên vòng aryl, nhóm electron-donating làm tăng hiệu suất.

2. Tổng hợp các dẫn xuất S-propargyl (3a-j): Phản ứng alkyl hóa liên kết thiol với propargyl bromide trong dung môi DMF, xúc tác base K2CO3, cho hiệu suất cao từ 76% đến 98%. Sản phẩm 3f đạt hiệu suất 98%, trong khi 3g đạt 76%. Phản ứng diễn ra thuận lợi ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, tạo kết tủa đặc trưng, dễ dàng tách và tinh chế.

3. Phản ứng click tạo hợp chất 1,2,3-triazole chứa vòng pyrimidine và đường D-glucose: Sử dụng chất xúc tác Cu-NPs/Montmorillonite K10, phản ứng giữa dẫn xuất S-propargyl và azide của D-glucose cho hiệu suất cao, sản phẩm thu được có cấu trúc xác định rõ ràng qua phổ NMR và MS. Hiệu suất phản ứng click đạt trên 85%, chứng minh tính hiệu quả và chọn lọc của hệ xúc tác.

4. Xác định cấu trúc và đặc tính sản phẩm: Phổ 1H NMR và 13C NMR cho thấy các tín hiệu đặc trưng của nhóm propargyl, vòng pyrimidine và triazole, đồng thời phổ MS xác nhận khối lượng phân tử phù hợp. Các sản phẩm có độ tinh khiết cao, phù hợp cho nghiên cứu tiếp theo về hoạt tính sinh học.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất DHPM-thione phụ thuộc rõ rệt vào nhóm thế trên vòng aryl, nhóm thế electron-donating như methoxy làm tăng hiệu quả phản ứng do tăng tính nucleophilic của trung gian phản ứng. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây về phản ứng Biginelli cải tiến.

Phản ứng S-propargyl hóa diễn ra hiệu quả nhờ điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, dung môi DMF và xúc tác base K2CO3 giúp tăng tốc độ phản ứng và giảm sản phẩm phụ. Việc tạo kết tủa trong quá trình phản ứng hỗ trợ việc tách sản phẩm dễ dàng, nâng cao độ tinh khiết.

Phản ứng click CuAAC sử dụng chất xúc tác Cu-NPs/Montmorillonite K10 thể hiện ưu điểm về hiệu suất và chọn lọc vùng, phù hợp với xu hướng tổng hợp xanh và thân thiện môi trường. Kết quả này tương đồng với các báo cáo trong ngành về ứng dụng xúc tác dị thể trong hóa học click.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh hiệu suất các bước tổng hợp theo từng nhóm thế, bảng tổng hợp phổ NMR và MS để minh chứng tính chính xác cấu trúc sản phẩm.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng Biginelli: Áp dụng các phương pháp chiếu xạ vi sóng hoặc xúc tác sinh học để rút ngắn thời gian phản ứng và nâng cao hiệu suất, hướng tới quy mô bán công nghiệp trong vòng 6-12 tháng, do nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ thực hiện.

2. Phát triển hệ xúc tác dị thể mới: Nghiên cứu và điều chế các chất xúc tác nano kim loại khác như Cu@MOF-5 hoặc Cu(im)2 để tăng hiệu quả phản ứng click, giảm lượng kim loại tồn dư, thực hiện trong 1 năm, phối hợp với nhóm vật liệu nano.

3. Mở rộng nghiên cứu hoạt tính sinh học: Thử nghiệm các hợp chất tổng hợp trên các dòng tế bào ung thư, vi khuẩn gram dương và gram âm, cũng như khảo sát tính kháng nấm, trong vòng 12-18 tháng, phối hợp với phòng thí nghiệm sinh học phân tử.

4. Ứng dụng hóa học click trong tổng hợp thuốc: Khai thác các hợp chất triazole chứa đường D-glucose làm tiền chất thuốc, phát triển các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao, tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng trong 2-3 năm, phối hợp với các trung tâm nghiên cứu dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ và hóa dược: Có thể áp dụng quy trình tổng hợp và kỹ thuật phân tích để phát triển các hợp chất dị vòng mới phục vụ nghiên cứu thuốc.

2. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học: Sử dụng làm tài liệu tham khảo về phản ứng Biginelli, hóa học click và kỹ thuật tổng hợp hữu cơ hiện đại.

3. Chuyên gia phát triển thuốc và công nghiệp dược phẩm: Tham khảo quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường, hỗ trợ phát triển các tiền chất thuốc có hoạt tính sinh học đa dạng.

4. Nhà khoa học vật liệu và xúc tác: Nghiên cứu và phát triển các chất xúc tác nano dị thể ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và hóa học click.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng Biginelli có ưu điểm gì so với các phương pháp tổng hợp khác?
   Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần đơn giản, tiết kiệm nguyên tử, cho hiệu suất cao và dễ dàng biến đổi cấu trúc sản phẩm, phù hợp cho tổng hợp các dẫn xuất dihydropyrimidine đa dạng.

2. Tại sao sử dụng chất xúc tác Cu-NPs/Montmorillonite K10 trong phản ứng click?
   Chất xúc tác này có diện tích bề mặt lớn, khả năng tái sử dụng cao, giúp tăng hiệu suất phản ứng, chọn lọc vùng tốt và giảm lượng kim loại tồn dư, thân thiện môi trường.

3. Các hợp chất tổng hợp có thể ứng dụng trong lĩnh vực nào?
   Các dẫn xuất dị vòng tổng hợp có thể ứng dụng trong phát triển thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, chống nấm, và các thuốc điều trị bệnh khác nhờ hoạt tính sinh học đa dạng.

4. Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm được sử dụng là gì?
   Sử dụng phổ 1H NMR, 13C NMR và phổ khối lượng (MS) để xác định cấu trúc hóa học, độ tinh khiết và khối lượng phân tử của sản phẩm tổng hợp.

5. Có thể mở rộng nghiên cứu này như thế nào trong tương lai?
   Có thể tối ưu hóa điều kiện phản ứng, phát triển các chất xúc tác mới, mở rộng khảo sát hoạt tính sinh học và ứng dụng trong tổng hợp thuốc, cũng như nghiên cứu các dẫn xuất dị vòng khác.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công 10 dẫn xuất 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione với hiệu suất từ 30% đến 88%.
• Các dẫn xuất S-propargyl được tổng hợp hiệu quả với hiệu suất cao, từ 76% đến 98%.
• Phản ứng click CuAAC với chất xúc tác Cu-NPs/Montmorillonite K10 cho sản phẩm 1,2,3-triazole chứa vòng pyrimidine và đường D-glucose với hiệu suất trên 85%.
• Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm bằng phổ NMR và MS xác nhận tính chính xác và độ tinh khiết cao.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu tối ưu hóa phản ứng, phát triển xúc tác mới và khảo sát hoạt tính sinh học trong 1-3 năm tới.

Luận văn cung cấp nền tảng vững chắc cho nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học, góp phần phát triển hóa dược hiện đại. Độc giả và nhà nghiên cứu được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm các phương pháp và hợp chất từ nghiên cứu này.