ĐẶT VẤN ĐỀ Việt Nam là nước có khí hậu nhiệt đới phù hợp với điều kiện phát triển của cây Ớt, với diện tích trồng khoảng 2.000 héc ta, sản lượng trung bình 80. Tuy nhiên ở nước ta, Ớt chủ yếu được dùng làm gia vị và xuất khẩu nguyên liệu thô với giá thành thấp. Để tăng giá trị của quả Ớt, một trong những giải pháp là xây dựng được quy trình bào chế cao định chuẩn Ớt đạt tiêu chuẩn của các Dược điển và sử dụng cao định chuẩn Ớt như một nguyên liệu hóa dược để nghiên cứu phát triển các dạng bào chế hiện đại. Quả Ớt chín có hai thành phần quan trọng được sử dụng với nhiều mục đích khác nhau như gia vị, chất màu, chất bảo quản và trong Y - Dược học, đó là chất màu đỏ (carotenoid) và chất cay (capsaicinoid).
Thành phần tạo nên tính cay của Ớt là capsaicinoid bao gồm khoảng 12 alcaloid có cấu trúc vanillylamid với mạch nhánh là acid béo từ 9 - 11 carbon. Trong đó, capsaicin là thành phần chính chiếm hơn 60% capsaicinoid toàn phần. Capsaicinoid đã được chứng minh có nhiều tác dụng dược lý, một trong những tác dụng đó là giảm đau tại chỗ nên đã được sử dụng trong điều trị một số chứng như đau cơ, đau đầu, đau sau phẫu thuật, đau do zona thần kinh. Gần đây, với việc phát hiện capsaicin là chất kích thích thụ thể TRPV1 (Transient Receptor Potential V1), các nhà khoa học đã chứng minh được capsaicin ngoài tác dụng giảm đau còn có tác dụng chống viêm [47].
Với nhiều tác dụng sinh học có ý nghĩa nên hiện nay capsaicin đang thu hút được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu, sản xuất. Bên cạnh đó, Dược điển châu Âu, Dược điển Anh, Dược điển Mỹ, Dược điển Trung Quốc đều có chuyên luận Ớt (quả) và một số chuyên luận khác được khai thác từ quả Ớt như cao mềm định chuẩn Ớt, nhựa dầu Ớt,… Từ nguyên liệu cao mềm định chuẩn Ớt hay nhựa dầu Ớt và capsaicin (tự nhiên hoặc tổng hợp) đã có nhiều sản phẩm thuốc dưới dạng kem, gel, miếng dán được nhiều hãng dược phẩm sản xuất và lưu hành trên thị trường như: Wellpatch, Capsaicin Heatpatch, 1 Agreanium, Qutenza,… Song ở Việt Nam chưa có công trình nghiên cứu nào về bào chế cao định chuẩn Ớt và thuốc dán tác dụng tại chỗ chứa cao định chuẩn Ớt. Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: “Nghiên cứu bào chế miếng dán giảm đau tại chỗ chứa cao Ớt ” được tiến hành với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được cao định chuẩn Ớt từ nguồn nguyên liệu quả Ớt thu hái tại Việt Nam.
Bào chế được miếng dán giảm đau tại chỗ chứa cao định chuẩn Ớt. Đánh giá được tính kích ứng và tác dụng giảm đau, chống viêm của sản phẩm trên thực nghiệm. Định nghĩa, phân loại Cao thuốc là chế phẩm được điều chế bằng cách cô đặc hoặc sấy đến thể chất quy định các dịch chiết thu được từ dược liệu thực vật hay động vật với các dung môi thích hợp [11]. Cao thuốc có thể dùng để uống, dùng ngoài và được tiêu chuẩn hóa như nguyên liệu dùng trong bào chế các dạng thuốc khác như: viên nén, viên nang, thuốc dán,…[10].
Căn cứ vào thể chất, cao thuốc được chia là 3 loại: - Cao lỏng: là chất lỏng hơi sánh, có mùi vị đặc trưng của dược liệu sử dụng; nếu không có chỉ dẫn khác, quy ước 1 ml cao lỏng tương ứng với 1 g dược liệu dùng để điều chế cao thuốc. - Cao đặc: là khối đặc quánh, hàm lượng dung môi sử dụng còn lại trong cao không quá 20%. - Cao khô: là khối hoặc bột khô, đồng nhất nhưng rất dễ hút ẩm, cao khô có hàm ẩm không lớn hơn 5%. Căn cứ vào dung môi chiết, có thể phân loại: cao chiết với dung môi nước và cao chiết với dung môi ethanol [10].
Căn cứ vào nguồn gốc có thể phân loại thành cao thực vật, cao động vật. Hiện nay, cao thuốc với ý nghĩa dùng làm nguyên liệu để bào chế, một số Dược điển đã đưa ra định nghĩa cao chuẩn hóa hoặc cao định chuẩn. Cao định chuẩn (Standardised Extracts): là cao được điều chỉnh hàm lượng hoạt chất có tác dụng điều trị trong phạm vi sai số chấp nhận được bằng cách phối hợp cao với tá dược hoặc trộn các mẻ cao với nhau và phải mô tả được bản chất, dung môi sử dụng để chiết xuất, trạng thái vật lý của dịch chiết [10], [39]. Cao định lượng (Quantified Extracts): Chứa hàm lượng hoạt chất trong giới hạn xác định, được điều chỉnh bằng cách trộn các mẻ cao với nhau [10].
Kỹ thuật bào chế cao thuốc Quá trình bào chế cao thuốc gồm các bước chính sau: chiết xuất dược liệu, tinh chế cao (loại tạp), cô đặc, hoàn chỉnh thành phẩm. Chiết xuất dược liệu Chiết xuất là quá trình dùng dung môi thích hợp để hòa tan các chất tan có trong dược liệu, chủ yếu là các hoạt chất có tác dụng điều trị, sau đó tách chúng ra khỏi phần không tan của dược liệu. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất dược liệu và có thể thay đổi được bằng các biện pháp kỹ thuật khác nhau, nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình chiết xuất và đem lại hiệu quả chiết cao nhất, bao gồm: Dung môi và tỷ lệ dung môi/dược liệu Việc lựa chọn dung môi thích hợp khi chiết xuất có vai trò quan trọng cùng với việc áp dụng một phương pháp chiết xuất thích hợp. Dung môi ít phân cực thì dễ hòa tan các chất không hoặc ít phân cực và khó hòa tan các chất phân cực.
Để chiết xuất các thành phần có hoạt tính từ dược liệu có thể dùng các dung môi phổ biến như: nước, ethanol, cloroform, ethyl acetat, methanol,… Ngoài ra, có thể dùng hỗn hợp các dung môi nhằm làm tăng hiệu suất và tính chọn lọc khi chiết xuất. Khi lựa chọn dung môi, ngoài tính toán đến khả năng hòa tan của dung môi đối với hoạt chất thì cũng cần cân nhắc đến các yếu tố khác như: tính độc hại, khả năng thu hồi và tồn dư dung môi trong sản phẩm, độ ổn định của hoạt chất, giá thành, tính chất gây cháy nổ [10], [30]. Chênh lệch nồng độ và điều kiện thủy động Theo định luật Fick, chênh lệch nồng độ giữa hai pha là động lực của quá trình khuếch tán. Do đó, muốn tăng cường quá trình khuếch tán, cần phải tạo ra sự chênh lệch nồng độ cao bằng cách di chuyển lớp dịch chiết ở phía sát màng tế bào (nơi có nồng độ cao hơn) ra phía xa hơn (nơi có nồng độ thấp hơn), điều này có thể thực hiện bằng một số cách như khuấy trộn, siêu âm,… [10], [49].
Nhiệt độ chiết xuất 4 Khi nhiệt độ chiết xuất tăng thì hệ số khuếch tán cũng tăng, do đó theo định luật Fick, lượng chất khuếch tán cũng tăng lên. Khi nhiệt độ tăng thì độ nhớt của dung môi giảm, nên làm tăng khả năng khuếch tán. Tuy nhiên, khi nhiệt độ tăng cũng gây một số bất lợi cho quá trình chiết xuất như: có nguy cơ gây phá hủy một số hoạt chất như vitamin, glycosid, flavonoid, ginsenosid,. khi tăng nhiệt độ cũng làm tăng độ tan của tạp chất.
Đối với một số tạp như gôm, chất nhầy,. khi tăng nhiệt độ sẽ bị trương nở, tinh bột bị hồ hóa độ nhớt của dịch chiết tăng lên, gây khó khăn cho quá trình chiết xuất và tinh chế. Với các dung môi dễ bay hơi thì khi tăng nhiệt độ làm dung môi dễ bị hao hụt nên thiết bị phải kín và có bộ phận hồi lưu dung môi. Do vậy, nhiệt độ chiết xuất cần được khảo sát cho phù hợp với từng quy trình chiết xuất cụ thể [10].
Thời gian chiết xuất Khi bắt đầu chiết, các chất có phân tử lượng nhỏ (thường là hoạt chất) sẽ được hòa tan và khuếch tán vào dung môi trước, sau đó mới đến các chất có phân tử lượng lớn (chất nhựa, keo,. Do đó, nếu thời gian chiết ngắn sẽ không chiết kiệt hoạt chất, thời gian chiết dài dịch chiết sẽ bị lẫn nhiều tạp, gây bất lợi cho quá trình tinh chế và bảo quản. Thời gian chiết xuất phụ thuộc vào kỹ thuật áp dụng cũng như các thông số chiết xuất khác như: đặc điểm nguyên liệu, dung môi, tỷ lệ DM/NL, nhiệt độ chiết xuất,. Do vậy, cần phải khảo sát lựa chọn thời gian chiết xuất cho phù hợp với từng quy trình chiết xuất cụ thể [10].
Loại tạp Loại tạp giúp cho việc bảo quản cao, làm giàu hoạt chất trong cao định chuẩn thuận lợi hơn. Tùy theo loại tạp chất có trong dịch chiết và đặc tính của hoạt chất cần thu được để sử dụng các phương pháp loại tạp thích hợp. Phương pháp kết tủa: để kết tủa các tạp chất có thể dùng nhiệt độ, dung môi hoặc một số tác nhân hóa học. Tạp chất tan trong nước là gôm, chất nhầy, tinh bột, tanin,… có thể được loại bằng cách sử dụng nhiệt: cô dịch chiết còn khoảng 1/2 – 1/4 thể tích ban đầu, để lạnh một thời gian, sau đó gạn lọc, ly tâm hoặc dùng 5 ethanol.
Với các tạp chất không tan trong nước như: nhựa, chất béo,… có thể sử dụng parafin vào dịch chiết nóng để hòa tan tạp, sau đó để nguội, tách phần parafin đông rắn nổi lên trên bề mặt dịch chiết. Phương pháp chiết: sử dụng một loại dung môi hoặc hỗn hợp dung môi có khả năng hòa tan chọn lọc hoạt chất để chiết hoạt chất ra khỏi dịch chiết; hoặc ngược lại dùng các dung môi để loại tạp ra khỏi dịch chiết. Phương pháp hấp phụ: sử dụng một số tá dược có khả năng hấp phụ tạp chất như: bột Talc, than hoạt. Cô đặc, làm giàu hoạt chất Mục đích của cô đặc là loại bớt dung môi ra khỏi cao thuốc.
Khi cô đặc không được gây phân hủy hoạt chất trong dịch chiết. Do vậy, cần chú ý các điều kiện sau: nhiệt độ cô, thời gian cô,… Các phương pháp cô bao gồm: Cô đặc ở áp suất thường: Thường là cô cách thủy. Cô đặc ở áp suất giảm: Sử dụng các thiết bị cô có bộ phận tạo áp suất giảm, phương pháp này áp dụng cho các hoạt chất dễ bị phân hủy [10]. Hoàn chỉnh thành phẩm Mục đích nhằm xác định tỷ lệ hoạt chất và điều chỉnh hàm lượng hoạt chất cho đúng quy định.
Nếu thành phẩm có tỷ lệ hoạt chất thấp hơn quy định có thể cô loại bớt dung môi và loại bớt tạp chất. Trường hợp sản phẩm chứa tỷ lệ hoạt chất cao hơn quy định có thể dùng các chất pha loãng như: glycerin, tinh bột, lactose, glucose,… 1. MIẾNG DÁN TRÊN DA TÁC DỤNG TẠI CHỖ 1.