ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15]. Felodipin là dược chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần như hoàn toàn, không tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD thấp khoảng 15% [143]. Thuốc đối chiếu Plendil là viên nén felodipin giải phóng kéo dài dựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt viên sẽ trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo dài với tỷ lệ xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của lớp gel. Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2 lần một ngày, sau khi uống thuốc phân rã và hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiện tượng đỉnh đáy, không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả điều trị không cao.
Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ cần một lần trong ngày. Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài.
Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. 1 Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung nghiên cứu sau đây: 1. Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất. Bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn.
Xây dựng và thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài qui mô 10. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài. Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. Công thức hoá học Hình 1.
Cấu trúc phân tử felodipin Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarboxylat Tên hóa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)-2-6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3-5-dicarboxylat Tên chung quốc tế: felodipin (FDP). Khối lượng phân tử: 384,26 [18], [17], [141], [119], [106] 1. Tính chất lí hoá Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong nước, tan hoàn toàn trong dung môi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril.
Nhiệt độ nóng chảy Tm là 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C. Không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng [17], [141], [106], [142]. Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107]. FDP được tổng hợp bằng phương pháp Hantzsch, trong quá trình tổng hợp felodipin có 02 tạp chất được tạo thành là dimethyl- và diethyl- este của felodipin [20].
Dưới tác động bởi độ ẩm, nhiệt độ, ánh sáng, enzym chuyển hóa trong cơ thể cytochrome P450 thì felodipin dễ bị oxy hóa chuyển thành chất không có hoạt tính là dehyrofelodipin. Felodipin bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ Các dược chất nhóm 1,4-dihydropyridin trong trạng thái rắn không bị phân huỷ bởi nhiệt độ trong điều kiện độ ẩm thấp. Sự phân hủy bởi nhiệt trong khoảng nhiệt độ 70oC - 90oC, độ ẩm 50% - 90%, diễn ra theo phản ứng bậc nhất, độ ổn định nhiệt cao. Sự ổn định nhiệt/ ánh sáng phụ thuộc vào cấu trúc hóa học, đặc biệt là vị trí của nhóm nitro.
Các dẫn xuất với nhóm NO2 ở vị trí meta ổn định hơn so với ở vị trí ortho. FDP chứa hai nguyên tử Clo là ổn định nhất, độ ổn định nhiệt và ánh sáng tăng dần theo thứ tự: nisodipin < nifedipin < amlodipin < nicardipin < nimodipin < nitrendipin < felodipin [139]. Aravind Setti (2014) [23] nghiên cứu cho thấy dung dịch FDP 100 μg/ml để dưới ánh nắng mặt trời, giảm 20% sau 5 giờ và giảm 80% sau 10 giờ; trong nồng độ acid hydrocloric 0,1M ổn định/ 3 phút, giảm 40%/7 phút. Các nghiên cứu cho thấy FDP ở trạng thái rắn ít bị phân hủy nhiệt trong môi trường không khí khô, ở độ ẩm cực thấp, có độ ổn định nhiệt cao.
Sự phân hủy nhiệt theo phản ứng bậc nhất ở điều kiện 70 – 90oC / môi trường không khí ẩm. Sản phẩm chính của quá trình phân hủy nhiệt/ quang (UV) là dẫn xuất nitrozo được hình thành như là kết quả của quá trình aromat hóa vòng DHP. Độ ổn định FDP ít bị ảnh hưởng bởi các tá dược sử dụng trong HPTR và tá dược cốt thân nước như PVP, HPMC, PEG, lactose… trình bày chi tiết trong Phụ lục 1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt Độ ẩm 76,4% 20oC 70oC 80oC 90oC -1 -9 -8 k (s ) 4,6 x 10 5,61 x 10 8,47 x 10-8 12,46 x 10-8 t0,1 (ngày) 256,19 21,72 14,39 9,79 t0,5 (ngày) 1743,66 142,81 94,62 64,37 Phương trình động học bậc 1: ln(mo-mt) = -kt + lnmo; t0,5 = 0,693/k k: hệ số phân hủy, mo, mt là hàm lượng FDP tại thời điểm đầu và thời điểm t t0,1, t0,5: thời gian phân hủy mất 10%, 50% Tính kết quả tại 70-90oC, sau 1 giờ FDP chỉ phân hủy khoảng 0,01-0,03% 4 1.
Dược động học 1.1 Hấp thu Đường uống, FDP hấp thu gần như hoàn toàn, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD khoảng 15%. Trong khoảng liều 5 - 40mg dùng đường uống, Cmax khoảng 1,5 – 20 ng/ml, tại Tmax = 2,5 - 5 giờ, T1/2 = 11 – 16 giờ, Cmax và AUC tăng tuyến tính với liều sử dụng, cho thấy thuốc có dược động học tuyến tính. Viên nén GPKD có pha hấp thu kéo dài và duy trì đều nồng độ điều trị trong 24 giờ với khoảng liều dùng hàng ngày 2,5-20 mg [22]. Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị của FDP trong huyết tương là 2-25 nmol/l.
SKD của FDP bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc đồ uống. Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, hoặc carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - 2 lần, trung bình 60%, AUC không thay đổi. Trong khi đó nước cam, bánh mì, ngũ cốc thì ít ảnh hưởng [19], [14], [143], [146].2 Phân bố FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. FDP có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân bố rộng rãi đến các mô mạch máu [19], [14], [143], [146] 1.3 Chuyển hóa và thải trừ FDP được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan thông qua enzym CYP 3A4 của hệ cytochrome P-450, tất cả các chất chuyển hóa đều không có hoạt tính, thuốc được chuyển hóa hoàn toàn [19], [14], [143], [146].
Thời gian bán thải trung bình ở pha cuối của viên nén FDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, ở viên nén FDP GPKD thì dài hơn khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày (5. Không có tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị dài hạn. Chất chuyển hóa lần đầu của FDP là dehydrofelodipin, xuất hiện rất nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch [146].4 Liều dùng Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là 5 mg/lần/ngày. Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5 mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5 mg/ngày.
Liều duy trì thông thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg FDP mỗi ngày không được khuyến cáo. Liều FDP được điều chỉnh đối với trường hợp suy gan nặng. Không cần phải giảm liều trong trường hợp chức năng thận suy giảm vì không ảnh hưởng đến AUC và Cmax [143], [146]. Các thuốc lưu hành chứa felodipin Mặc dù FDP có thời gian bán thải dài 11-16 giờ, nhưng để duy trì kéo dài nồng độ điều trị trong máu trong suốt thời gian điều trị, các thuốc FDP được bào chế dạng 5 GPKD (Bảng 1.
Biệt dược gốc Plendil ER và Plendil Plus (Astra Zeneca AB) là dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước là HPMC 50 mPa.s và HPMC 10000 mPa.s, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil; thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo gel là HPMC 100mg/viên, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil. Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt là Methocel E50 LV, tá dược độn lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25. Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường STT Tên thuốc Hàm lượng Dạng bào chế Công ty NSX Các thuốc lưu hành tại Việt Nam 1 Viên nén bao Cộng hòa Enfelo 5 5 mg Aegis Ltd phim GPKD Sip 2 Viên nén bao Korea United Felodil ER 5 mg Hàn Quốc phim GPKD Pharm.Inc 3 Viên nén bao Felutam CR 5 mg Vellpharm - VN Việt Nam phim GPKD 4 Felodipin Viên nén bao 2,5; 5; 10 mg phim GPKD Stada - VN Việt Nam stada retard 5 Viên nén bao Flodicar MR 5 mg Pymepharco Việt Nam phim GPKD 6 Viên nén bao Thụy Plendil ER 2,5; 5; 10 mg Astra Zeneca AB phim GPKD Điển 7 felodipin 5mg Viên nén bao Thụy Plendil Plus Astra Zeneca AB metoprolol50 mg phim GPKD Điển 8 Viên nén bao Hasan – Mibeplen 5mg Việt Nam phim GPKD Dermapharm VN Một số thuốc khác lưu hành trên thế giới 2,5mg, 5mg và Viên nén bao 8 Renedil Sanofi Aventis Pháp 10mg phim GPKD 2,5mg, 5mg và Viên nén bao 9 Folpik® XL Teva UK Ltd., Anh 10mg phim GPKD Viên nén bao 10 Vascalpha 5 mg Actavis UK Ltd., Anh phim GPKD Viên nén bao Jiangbo Trung 11 Felodipin 5 mg phim GPKD Pharmaceutical, Quốc Inc. 8/2010 Viên nén bao Ranbaxy 2,5mg, 5mg và Ấn độ 12 Felodipin phim GPKD Laboratories, Inc., 10mg 12/2013 Gurgaon, India Nguồn: DrugBank 6 1.
HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN 1.