Luận án về bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

Luận án nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài, cung cấp thông tin chi tiết về quy trình và hiệu quả của sản phẩm.

• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Felodipin Giải Phóng Kéo Dài
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Felodipin là thuốc hạ huyết áp
• 1.2. Công thức hoá học
• 1.3. Tính chất lí hoá
• 1.4. Dược động học
• 1.4.1. Hấp thu
• 1.4.2. Phân bố
• 1.4.3. Chuyển hóa và thải trừ
• 1.4.4. Liều dùng
• 1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin
• 2. CHƯƠNG 2: HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN
• 2.1. Khái niệm
• 2.2. Độ ổn định vật lý của dược chất vô định hình thuần túy
• 2.3. Nhiệt độ chuyển kính của HPTR
• 2.4. Chuyển động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vô định hình
• 2.5. Khả năng trộn lẫn của dược chất và polyme
• 2.6. Dược chất hòa tan trong polyme
• 2.7. Tương tác dược chất và polyme trong HPTR
• 2.8. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình
• 2.8.1. Phương pháp nhiệt nóng chảy

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Felodipin

Felodipin là một loại dược phẩm thuộc nhóm chẹn kênh calci, được sử dụng phổ biến trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định. Với tính chọn lọc cao trên mạch và liều dùng thấp, Felodipin đã trở thành lựa chọn ưu tiên cho nhiều bác sĩ. Tuy nhiên, sinh khả dụng của Felodipin chỉ đạt khoảng 15%, do đó việc phát triển các dạng bào chế mới là cần thiết. Viên nén Felodipin giải phóng kéo dài (GPKD) được thiết kế nhằm cải thiện hiệu quả điều trị bằng cách duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định trong 24 giờ. Điều này giúp giảm thiểu hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều dùng cho bệnh nhân.

1.1. Tính chất lý hóa của Felodipin

Felodipin có dạng tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt, rất ít tan trong nước nhưng tan hoàn toàn trong các dung môi hữu cơ như ethanol và methanol. Nhiệt độ nóng chảy của Felodipin dao động từ 142 đến 145 °C. Đặc biệt, Felodipin không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần được bảo quản nơi khô ráo. Độ ổn định của Felodipin phụ thuộc vào cấu trúc hóa học, với các dẫn xuất chứa nhóm nitro ở vị trí meta có độ ổn định cao hơn so với vị trí ortho.

II. Nghiên cứu bào chế viên nén Felodipin GPKD

Mục tiêu của nghiên cứu là xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén Felodipin 5mg GPKD dựa trên hệ phân tán rắn. Việc bào chế này nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Nghiên cứu cũng đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của viên nén. Đặc biệt, việc đánh giá tương đương sinh học giữa viên nén Felodipin GPKD và thuốc đối chiếu Plendil là một phần quan trọng trong nghiên cứu này.

2.1. Hệ phân tán rắn vô định hình

Hệ phân tán rắn vô định hình (ASD) là một phương pháp hiệu quả để cải thiện tính tan của dược chất. ASD giúp duy trì trạng thái vô định hình của dược chất, từ đó tăng cường độ hòa tan và độ ổn định. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng polyme trong ASD có thể làm giảm năng lượng cao của dược chất, giúp duy trì điều kiện quá bão hòa và ngăn ngừa quá trình tái kết tinh. Các yếu tố như nhiệt độ chuyển kính và khả năng trộn lẫn giữa dược chất và polyme cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của ASD.

III. Đánh giá hiệu quả và ứng dụng thực tiễn

Việc phát triển viên nén Felodipin GPKD không chỉ giúp cải thiện hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng viên nén GPKD có thể duy trì nồng độ điều trị trong huyết tương ổn định, từ đó nâng cao tính tuân thủ của bệnh nhân. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong việc giảm chi phí điều trị và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mắc bệnh tăng huyết áp.

3.1. Tác động đến điều trị tăng huyết áp

Viên nén Felodipin GPKD giúp duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định trong suốt 24 giờ, điều này rất quan trọng trong việc điều trị tăng huyết áp. Việc giảm thiểu hiện tượng đỉnh đáy không chỉ giúp nâng cao hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ. Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các dạng bào chế thuốc hạ huyết áp, từ đó cải thiện chất lượng điều trị cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Felodipin là hoạt chất hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci (dẫn xuất 1,4-dihydropyridin) có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, được chỉ định phổ biến trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định. Theo Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), felodipin thuộc nhóm II với đặc tính hấp thu tốt nhưng độ tan trong nước rất kém (khoảng 19 mg/l ở 25°C), chuyển hóa qua gan lần đầu mạnh qua enzym CYP3A4, dẫn đến sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng 15%.

Tại Việt Nam, phần lớn các chế phẩm felodipin sản xuất trong nước lưu hành dưới dạng bào chế quy ước giải phóng ngay. Dạng dùng này tồn tại các hạn chế kỹ thuật: thời gian duy trì nồng độ điều trị ngắn, phải dùng thuốc 2 lần mỗi ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng nhanh sau khi uống dễ gây hiện tượng "đỉnh - đáy" (gây tác dụng không mong muốn như hạ huyết áp quá mức hoặc phản xạ nhịp tim nhanh) và làm giảm sự tuân thủ điều trị của người bệnh. Thuốc đối chiếu trên thị trường là viên nén Plendil® ER (AstraZeneca) được thiết kế theo hệ cốt thân nước giúp kiểm soát giải phóng thuốc kéo dài trong 24 giờ, cho phép sử dụng 1 lần/ngày. Do đó, khoảng trống nghiên cứu mà luận án hướng tới là nghiên cứu phát triển công thức và quy trình công nghệ sản xuất viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn ở quy mô pilot, nhằm đạt được sự tương đương về chất lượng in vitro và sơ bộ tương đương sinh học in vivo so với thuốc đối chiếu Plendil® ER.

Mục tiêu và nội dung nghiên cứu

Theo văn bản luận án, các mục tiêu nghiên cứu cụ thể được xác định bao gồm:

1. Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài.
3. Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.

Để hiện thực hóa các mục tiêu trên, luận án triển khai 5 nội dung nghiên cứu chính:

1. Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất.
2. Bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn.
3. Xây dựng và thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài qui mô 10.000 viên/lô.
4. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài.
5. Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Hoạt chất felodipin nguyên liệu (đạt tiêu chuẩn Dược điển Châu Âu EP 7.0); các hệ phân tán rắn felodipin vô định hình với các chất mang polyme/chất diện hoạt (PVP K30, PEG 4000, PEG 6000, HPMC E15LV, Poloxamer 407); viên nén bao phim felodipin 5 mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước (HPMC E4M, K4M, E15LV); thuốc đối chiếu Plendil® ER 5 mg (AstraZeneca AB - Thụy Điển, số lô N04812 và Q0037).
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu bào chế, phân tích hóa lý và thẩm định quy trình tại phòng thí nghiệm chuyên ngành; thử nghiệm và đánh giá tương đương sinh học phối hợp với Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương (mã số nghiên cứu 45BE.17).
• Phạm vi thời gian: Đánh giá độ ổn định dài hạn và lão hóa cấp tốc của 3 lô sản phẩm quy mô 10.000 viên/lô (lô 10102014, 02102014, 03102014) thực hiện trong giai đoạn từ tháng 10/2014 đến tháng 10/2016.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước được điểm lại

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến đặc tính hóa lý, kỹ thuật tăng độ tan, công nghệ bào chế viên giải phóng kéo dài và đánh giá sinh khả dụng của felodipin:

Đặc tính hóa lý và độ bền nhiệt - quang của felodipin:

• Aravind Setti (2014) xác định dung dịch felodipin 100 μg/ml giảm 20% hàm lượng sau 5 giờ và 80% sau 10 giờ dưới ánh nắng mặt trời; trong môi trường acid hydrocloric 0,1 M thuốc giảm 40% sau 7 phút. Thứ tự ổn định nhiệt/ánh sáng của các dẫn xuất 1,4-dihydropyridin tăng dần từ nisodipin < nifedipin < amlodipin < nicardipin < nimodipin < nitrendipin < felodipin.

Nghiên cứu hệ phân tán rắn (HPTR) cải thiện độ tan:

• Sofia A. và cộng sự (2012) áp dụng mạng thần kinh nhân tạo điều chế HPTR felodipin bằng phương pháp đun chảy với PVP K30/PEG 200, làm giảm nhiệt độ chuyển kính ($T_g$) từ 10–12°C, độ hòa tan đạt 40,43–95,41% sau 15 phút.
• Evangelos Karavas và cộng sự (2006) khảo sát HPTR felodipin với PVP K30 và PEG 4000 bằng phương pháp đun chảy, chứng minh sự hình thành liên kết hydro giữa dược chất và chất mang qua quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và mô phỏng phân tử, giúp hòa tan gần 100% sau 30–60 phút.
• Kim Eun-Jung và cộng sự (2006) điều chế HPTR bằng phương pháp dung môi ethanol với PVP K30, HPMC 2910, Poloxamer 407, mannitol, sorbitol; kết quả felodipin tồn tại ở trạng thái vô định hình với các chất mang polyme và hòa tan trên 80%.
• Tác giả G và cộng sự (2009) bào chế HPTR felodipin bằng dung môi với PEG 6000 và PVA, đạt giải phóng 89–95% sau 85–90 phút ở tỷ lệ dược chất/chất mang 1:6.
• Nhóm tác giả (2005) so sánh phương pháp bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm và kỹ thuật sục khí $CO_2$ siêu tới hạn với HPMC 2910, Poloxamer 188, Poloxamer 407, thu được hạt kích thước 200–250 nm, độ tan đạt 35–110 μg/ml.
• Nhóm tác giả (2012) nghiên cứu HPTR với PVP K90 trong dung môi DCM:EtOH (5:5), xác định độ ổn định trạng thái vô định hình cao sau 2 tháng nhờ liên kết hydro.
• Nollenberger K. và cộng sự (2009) sử dụng phương pháp phun sấy và đùn nóng chảy với Eudragit EPO và Eudragit 30D, nâng độ tan từ mức không phát hiện lên 340 μg/ml.
• Nhóm tác giả (2008) so sánh hiệu quả duy trì trạng thái siêu bão hòa và ngăn ngừa tái kết tinh của polyme theo thứ tự: HPMCAS > HPMC > PVP K30.
• Nhóm tác giả B và cộng sự (2011) áp dụng phương pháp Chất lượng theo thiết kế (QbD) với mô hình Box-Behnken trên phần mềm Design-Expert để tối ưu hóa HPTR chứa HPMC, Inutec SP1 và Pluronic F127.

Nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài:

• Bào chế theo cơ chế màng bao: Jeong-Sook Park (2007) phát triển pellet bao màng Eudragit RS 30D; Karavas E. (2006) đóng nang chứa các viên bao màng HPMC K4M CR theo các tỷ lệ khác nhau.
• Bào chế theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy: Wichan Ketjinda (2010) phát triển hệ PPOP dùng chitosan và polyacrylic acid; tại Việt Nam, các nghiên cứu trong nước đã phát triển viên thẩm thấu 2 lớp dùng PEO 200.000, PEO 5.000.000, màng bán thấm cellulose acetat khoan laser 0,5 mm đạt động học giải phóng bậc 0.
• Bào chế theo hệ cốt: Kiran Kumar S. (2013) dùng cốt trơ Carnauba wax 25%; nhóm tác giả (2013) dùng cốt Starch-urea borat 32% kết hợp lactose cho giải phóng bậc 0 trong 24 giờ ($f_2 = 86,8$ so với Renedil); Lee Kyo Re (2008) dùng Carbopol kết hợp Poloxamer kéo dài 24 giờ; nhóm tác giả I. (2009) dùng cốt thân nước Polyox và HPMC E4MCR/K100M tối ưu hóa qua phần mềm Modde 6 ($f_2 = 68,28$ so với Plendil).
• Các nghiên cứu giải phóng kéo dài trong nước khác: artemisinin, nifedipin, itraconazol, trimetazidin dihydroclorid (HPMC K4M, E6), acid nicotinic (HPMC 100M), metformin (HPMC K100M, PVP K90), glipizid và indapamid.

Đánh giá dược động học và tương đương sinh học:

• E. Blychert và cộng sự (1991) nghiên cứu trên 140 người tình nguyện, xác định các thông số: $T_{max} = 1,4$ giờ, $C_{max} = 23,1$ nM/l, $C_{min} = 5$ nM/l, $AUC = 100,9$ nM.h, $t_{1/2} = 23,1$ giờ, sinh khả dụng $F = 14,5%$, độ thanh thải $Cl = 655$ ml/phút.
• Anca Pop và cộng sự (2008), Yisha LV và cộng sự (2015) xác định $T_{max} = 2,1$ giờ, $C_{max} = 2,515$ μg/l, $AUC = 7,67$ μg.h/l, $t_{1/2} = 4,2$ giờ.
• Nghiên cứu trong nước đối với viên Felutam CR 5 mg (Vellpharm) trên 12 người tình nguyện xác định khoảng tin cậy 90% của $C_{max}$ và $AUC$ nằm trong giới hạn tương đương sinh học 80–125%.

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về việc nâng cao độ tan và kiểm soát giải phóng của felodipin, nhưng việc áp dụng một quy trình tiếp cận có hệ thống dựa trên Quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) – kết hợp từ khâu cải thiện độ tan bằng hệ phân tán rắn vô định hình, tối ưu hóa công thức cốt thân nước HPMC dập thẳng, nâng cấp quy mô sản xuất pilot 10.000 viên/lô, thẩm định quy trình sản xuất theo hướng dẫn FDA/ICH, đến việc xây dựng phương pháp LC-MS/MS định lượng nồng độ vết trong dịch sinh học để đánh giá tương đương sinh học tại Việt Nam – vẫn chưa được công bố hoàn chỉnh. Luận án tập trung giải quyết toàn diện chuỗi liên kết này.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm sử dụng

1. Lý thuyết về Hệ phân tán rắn vô định hình (ASD):

   • Sự ổn định vật lý và hiện tượng tách pha/tái kết tinh của dược chất vô định hình trong chất mang polyme.
   • Nhiệt độ chuyển kính ($T_g$) và phương trình Gordon-Taylor dự đoán độ trộn lẫn phân tử: $$T_{gmix} = \frac{w_1 T_{g1} + K w_2 T_{g2}}{w_1 + K w_2}$$ (trong đó $w_1, w_2$ là phân số khối lượng; $T_{g1}, T_{g2}$ là nhiệt độ chuyển kính thành phần; $K \approx \frac{\rho_1 T_{g1}}{\rho_2 T_{g2}}$).
   • Động học phân tử và thời gian co giãn cấu trúc ($\tau$) theo mô hình Adam-Gibbs và Adam-Gibbs-Vogel: $$\tau = \tau_0 \exp\left(\frac{D T_0}{T (1 - T_0/T_g)}\right)$$
   • Lý thuyết Flory-Huggins và hiện tượng tụt giảm điểm nóng chảy (melting point depression) nhằm xác định độ hòa tan rắn của dược chất trong polyme nóng chảy.

2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Hypromellose (HPMC):

   • Quá trình hydrat hóa của HPMC khi tiếp xúc dịch tiêu hóa, hình thành lớp gel bề mặt do sự chuyển pha từ trạng thái thủy tinh sang trạng thái cao su ($T_g$ giảm xuống dưới nhiệt độ môi trường).
   • Cơ chế giải phóng kết hợp: khuếch tán qua lớp gel hydrat hóa và sự ăn mòn dần của lớp gel cốt polyme (erosion).
   • Các yếu tố ảnh hưởng: độ nhớt polyme, kích thước hạt, tỷ lệ nhóm thế methoxy/hydroxypropyl, nhiệt độ điểm mây, tá dược độn tan/không tan và lực dập viên.

3. Nguyên tắc Quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD / FbD):

   • Vận dụng các hướng dẫn ICH Q8, Q9, Q10, Q11 và hướng dẫn của US FDA đối với dạng thuốc giải phóng biến đổi (Modified Release).
   • Thiết lập Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm (QTPP), Thuộc tính chất lượng quan trọng (CQAs), Thuộc tính nguyên liệu quan trọng (CMAs) và Thông số quy trình quan trọng (CPPs).
   • Nhận diện nguy cơ bằng sơ đồ xương cá Ishikawa và các ma trận đánh giá rủi ro (CM, REM, FMEA, HAZOP) để xác định Không gian thiết kế (Design Space) và Không gian kiểm soát (Control Space).

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn:

  • Phương pháp nóng chảy: Đun chảy hỗn hợp chất mang/chất diện hoạt (PEG 4000, PEG 6000, Poloxamer 407), phân tán felodipin ở nhiệt độ nóng chảy, làm lạnh nhanh ở 0–10°C, nghiền qua rây 250 μm.
  • Phương pháp dung môi: Hòa tan felodipin và tá dược trong ethanol 96%, bay hơi dung môi ở 40°C trong tủ sấy/cô quay chân không, sấy khô, để bình hút ẩm 48 giờ, nghiền rây 250 μm.
  • Phương pháp phun sấy: Phối hợp dịch cồn chứa felodipin và dịch nước chứa polyme/tá dược không tan, phun sấy bằng thiết bị BÜCHI Mini Spray Dryer B-191.
  • Mẫu hỗn hợp vật lý (HHVL): Nghiền mịn, trộn cơ học đồng lượng, rây qua rây 500 μm làm mẫu đối chứng.

• Phương pháp bào chế viên nén và bao phim:

  • Phương pháp dập thẳng: Trộn bột kép (HPTR, HPMC E4M/K4M/E15LV, lactose khan, Avicel PH102) theo nguyên tắc đồng lượng, phối hợp tá dược trơn (magnesi stearat, aerosil, talc). Dập viên hình trụ lồi đường kính 9 mm trên máy dập viên tâm sai Pye Unicam/PD30A (quy mô 100 viên/mẻ) hoặc máy dập viên quay tròn SHAKTI LP2 (quy mô 1.000 – 10.000 viên/lô).
  • Bao phim bảo vệ: Sử dụng máy bao phim KBC-BP-05 (nồi bao đục lỗ, vòi phun 1 mm cách mặt viên 20–25 cm); dịch bao gồm HPMC E6, HPMC E15, PEG 4000, talc, titan dioxyd trong dung môi ethanol - nước.

• Phương pháp phân tích hóa lý và cấu trúc:

  • Độ hòa tan in vitro: Máy ERWEKA DT6000, môi trường 500 ml đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% natri lauryl sulfat (NaLS), cánh khuấy giỏ tĩnh tốc độ 50 vòng/phút, nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C.
  • Định lượng UV-VIS: Máy Hitachi U-1900 tại bước sóng cực đại 363,2 nm.
  • Định lượng HPLC: Máy Shimadzu CLASS-VP, cột C18 Phenomenex, detector UV 362 nm, pha động Acetonitril - Methanol - Dung dịch đệm pH 3,0 (tỷ lệ 40:20:40 hoặc 47:23:30), tốc độ dòng 1,0 ml/phút.
  • Phân tích trạng thái thù hình: Phân tích nhiệt vi sai DSC (Mettler Toledo DSC 1, quét 30–200°C, tốc độ 10°C/phút, khí $N_2$ 20 ml/phút); Phổ nhiễu xạ tia X XRD (Brucker D8 Advance, góc quét $2\theta$ từ 5–50°); Kính hiển vi điện tử quét FE-SEM (Hitachi S-4800, 15 mA, 30 giây).
  • Định lượng trong dịch sinh học (LC-MS/MS): Hệ thống sắc ký lỏng khối phổ Waters Xevo-TQD; cột C18 (50 x 2,1 mm; 1,9 μm); chuẩn nội Diltiazem HCl; ion hóa ESI+, chế độ MRM ($m/z$ mẹ/con: felodipin 384,0/338,0; diltiazem 415,08/177,99).

• Công cụ phần mềm và xử lý dữ liệu:

  • Modde 8.1: Thiết kế thực nghiệm, sàng lọc và tối ưu hóa công thức.
  • MathCAD 14.0: Phân tích động học giải phóng thuốc theo các mô hình (Wagner, Bậc 0, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas, Hopfenberg, Hill, Makoid-Banakar) thông qua tiêu chí AIC nhỏ nhất và $R^2$ hiệu chỉnh lớn nhất.
  • Minitab 17, 18: Thẩm định quy trình sản xuất, phân tích năng lực quy trình ($C_p, C_{pk}$) và dự đoán tuổi thọ/độ ổn định.
  • WinNonlin 8.2: Phân tích các thông số dược động học ($C_{max}, AUC_{0-t}, AUC_{0-\infty}, MRT, T_{max}$) và kiểm định thống kê ANOVA, phi tham số Wilcoxon trong đánh giá tương đương sinh học theo hướng dẫn ASEAN (khoảng tin cậy 90% CI).

Nguồn tư liệu và nguyên liệu nghiên cứu

• Nguyên liệu chính: Felodipin (EP 7.0, Trung Quốc), PVP K30 (BP 2008), PEG 4000/6000 (TCCS), HPMC E15LV, HPMC E4M, HPMC K4M (Mỹ), Poloxamer 407 (Singapore), Lactose khan (BP 2014), Avicel PH102 (BP 2008), Magnesi stearat (EP 7.0), HPMC E6 (USP 38).
• Chất chuẩn: Felodipin chuẩn (hàm lượng 99,30% khan, SKS: WS.0107222, VKNTTW); Chuẩn nội Diltiazem HCl (hàm lượng 100,85%, SKS: WS.0108218, VKNTTW).
• Thuốc đối chiếu: Viên nén giải phóng kéo dài Plendil® ER 5 mg (AstraZeneca AB, Thụy Điển; SĐK: VN-17835-14; Lô N04812 và Q0037).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về hoạt chất felodipin, các kỹ thuật công nghệ bào chế áp dụng cho dược chất khó tan và hệ thống quản lý chất lượng trong phát triển dược phẩm:

• Đặc tính lý hóa và độ ổn định nhiệt: Felodipin có công thức phân tử $C_{18}H_{19}Cl_2NO_4$ (khối lượng phân tử 384,26), nhiệt độ nóng chảy $T_m = 142\text{--}145^\circ\text{C}$, $T_g = 45^\circ\text{C}$, hệ số phân bố $\log P = 4,46$. Nghiên cứu động học phân hủy nhiệt theo phản ứng bậc 1 ở độ ẩm 76,4% xác định các thông số tại các mức nhiệt độ:

Nhiệt độ (°C)	Hằng số tốc độ $k$ ($s^{-1}$)	Thời gian phân hủy 10% ($t_{0,1}$ - ngày)	Thời gian phân hủy 50% ($t_{0,5}$ - ngày)
20°C	$4,60 \times 10^{-9}$	256,19	1743,66
70°C	$5,61 \times 10^{-8}$	21,72	142,81
80°C	$8,47 \times 10^{-8}$	14,39	94,62
90°C	$12,46 \times 10^{-8}$	9,79	64,37

(Tính toán cho thấy ở 70–90°C sau 1 giờ, felodipin chỉ phân hủy khoảng 0,01–0,03%, bảo đảm độ ổn định trong quá trình xử lý nhiệt của kỹ thuật bào chế).

• Hệ phân tán rắn vô định hình: Phân tích cơ chế ổn định nhờ tương tác liên kết hydro giữa nhóm nhận proton (carbonyl của PVP) và nhóm cho proton của felodipin; đánh giá các phương pháp điều chế (nhiệt nóng chảy, dung môi, phun sấy) và các phương pháp phân tích thù hình (DSC, XRD, SEM, FTIR, NMR).
• Viên nén hệ cốt thân nước HPMC: Trình bày chi tiết cơ chế tạo gel, các yếu tố công thức (độ nhớt HPMC từ 100 cP đến 100.000 cP, kích thước hạt tối ưu dưới 113–150 μm, hàm lượng HPMC chiếm 30–40% khối lượng viên giúp cốt ổn định) và thông số sản xuất (lực nén, tốc độ dập).
• Quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD): Tổng thuật quy trình 5 bước theo ICH Q8/Q9/Q10: Xây dựng QTPP $\rightarrow$ Xác định CQA $\rightarrow$ Sàng lọc CMA/CPP bằng đánh giá rủi ro $\rightarrow$ Thiết lập không gian thiết kế $\rightarrow$ Kiểm soát và cải tiến liên tục.

Chương 2: Đối tượng, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả toàn bộ thiết kế thực nghiệm, thiết bị, nguyên vật liệu và quy trình chuẩn hóa:

• Chuẩn bị hệ phân tán rắn theo 3 phương pháp (nóng chảy, dung môi, phun sấy) và chuẩn bị mẫu hỗn hợp vật lý (HHVL).
• Thiết lập quy trình dập thẳng viên nén hình trụ lồi đường kính 9 mm và quy trình bao phim màng bảo vệ trên máy KBC-BP-05 ở các quy mô 100 viên, 1.000 viên và 10.000 viên/lô.
• Thẩm định phương pháp định lượng UV-VIS tại bước sóng 363,2 nm và phương pháp HPLC trên cột C18 Phenomenex (detector UV 362 nm).
• Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng felodipin trong huyết tương bằng LC-MS/MS:

Hoạt chất	Thế mao quản (kV)	Thế ion hóa (V)	Nhiệt hóa hơi (°C)	Tốc độ khí thổi (L/h)	Khí bổ trợ (L/h)	Thế phân mảnh (V)	Mảnh mẹ ($m/z$)	Mảnh con ($m/z$)
Felodipin	1,51	20	400	800	20	10	384,0	338,0
Diltiazem (nội chuẩn)	1,51	20	400	800	20	12	415,08	177,99

• Thiết lập các chỉ tiêu kiểm tra tính chất bột bán thành phẩm (chỉ số Carr, độ ẩm) và thành phẩm viên nén (hình thức, độ cứng, độ mài mòn $\le 1,0%$, độ đồng đều khối lượng $\pm 7,5%$, độ hòa tan, hàm lượng $90\text{--}110%$).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

(Dựa trên phần số liệu thực nghiệm được trình bày trong văn bản)

• Phân tích đặc tính thuốc đối chiếu Plendil® ER 5 mg:
  • Hình thái và cơ lý: Viên nén bao phim màu hồng hình trụ lồi, đường kính trung bình 9,08 mm, độ dày 3,58 mm. Khối lượng trung bình viên: 222,6 mg (độ lệch trong giới hạn $\pm 7,5%$). Độ cứng: 50–82 N (trung bình 76,2 ± 2,1 N). Định lượng hàm lượng hoạt chất đạt 98,9%.
  • Thành phần tá dược định danh từ viên đối chiếu: Viên nhân gồm Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, Hyprolose, propyl gallat, Hypromellose, sodium alumin silicat, cellulose vi tinh thể, lactose khan, sodium stearyl fumarat; Màng bao gồm macrogol 6000, titan dioxid, Carnauba wax, oxyd sắt vàng (CI 77492), oxyd sắt đỏ (CI 77491).
  • Độ hòa tan in vitro của viên đối chiếu Plendil® ER (n = 12):

Thời gian lấy mẫu	Phần trăm giải phóng trung bình (%)	Độ lệch chuẩn (SD)	Hệ số biến thiên RSD (%)
2 giờ	15,46	0,21	1,36
4 giờ	30,61	3,22	10,52
6 giờ	49,64	1,13	2,28
8 giờ	68,02	3,31	4,87
10 giờ	89,80	1,24	1,38

• Phân tích động học giải phóng thuốc đối chiếu qua phần mềm MathCAD 14.0:

Mô hình động học	Hệ số xác định $R^2$	$R^2$ hiệu chỉnh	Tiêu chuẩn Akaike (AIC)
Wagner	0,863	0,863	24,764
Bậc 0	0,996	0,995	8,554
Weibull	0,977	0,970	17,759
Higuchi	0,750	0,750	27,798
Hixson – Crowell	0,911	0,911	22,616
Korsmeyer – Peppas	0,999	0,999	2,418
Hopfenberg	0,971	0,961	19,101
Hill	0,972	0,944	20,832
Makoid – Banakar	0,990	0,980	23,837

Kết quả cho thấy mô hình Korsmeyer – Peppas là mô hình tương thích nhất với quá trình giải phóng của thuốc đối chiếu, thể hiện qua giá trị AIC nhỏ nhất (2,418) và hệ số tương quan $R^2$ hiệu chỉnh đạt mức cao nhất (0,999).

• Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin:

  • Khảo sát 3 phương pháp (nóng chảy, dung môi ethanol, phun sấy) trên các chất mang PEG 4000, PEG 6000, PVP K30, HPMC E15LV kết hợp Poloxamer 407.
  • Kết quả phân tích DSC và XRD xác nhận hoạt chất trong HPTR chuyển đổi hoàn toàn từ trạng thái tinh thể sang dạng vô định hình, cải thiện độ tan bão hòa và tốc độ hòa tan vượt trội so với felodipin nguyên liệu và hỗn hợp vật lý tương ứng.

• Nghiên cứu phát triển công thức viên nén giải phóng kéo dài:

  • Ứng dụng phần mềm Modde 8.1 thiết kế thực nghiệm tối ưu hóa tỷ lệ các tá dược tạo cốt (HPMC E4M, K4M, E15LV), tá dược độn (lactose khan, Avicel PH102) và tá dược trơn.
  • Thu được công thức tối ưu cho viên nén dập thẳng có hồ sơ giải phóng in vitro tương đồng cao với viên đối chiếu Plendil® ER theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP ($f_2 > 50$).

• Thẩm định quy trình sản xuất và độ ổn định:

  • Sản xuất thử nghiệm 03 lô quy mô 10.000 viên/lô (lô 10102014, 02102014, 03102014) trên máy dập viên quay tròn SHAKTI LP2 và máy bao phim KBC-BP-05.
  • Phân tích thống kê bằng phần mềm Minitab 17/18 chứng minh quy trình đạt độ đồng nhất và độ lặp lại cao qua các chỉ tiêu khối lượng, độ cứng, hàm lượng và độ hòa tan.
  • Kết quả theo dõi độ ổn định (lão hóa cấp tốc ở 40 ± 2°C / 75 ± 5% RH và điều kiện dài hạn trong bao bì vỉ PVC-nhôm đặt trong túi thiếc kín) trong 24 tháng chứng minh chế phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở đề xuất.

• Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học:

  • Thử nghiệm lâm sàng pha đơn liều, ngẫu nhiên, chéo đôi trên người tình nguyện khỏe mạnh ở điều kiện đói theo đề cương phối hợp với Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương (nghiên cứu 45BE.17).
  • Phân tích nồng độ felodipin trong mẫu huyết tương bằng phương pháp LC-MS/MS và xử lý số liệu bằng phần mềm WinNonlin 8.2; kết quả các thông số dược động học ($C_{max}, AUC_{0-t}, AUC_{0-\infty}$) của viên nghiên cứu nằm trong khoảng tin cậy 90% (80,00–125,00%) so với viên đối chiếu Plendil® ER 5 mg, bước đầu chứng minh tính tương đương sinh học.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Đã thiết lập cơ sở khoa học về việc kết hợp kỹ thuật phân tán rắn vô định hình và công nghệ cốt thân nước HPMC dập thẳng để giải quyết đồng thời hai thách thức sinh dược học của felodipin: độ tan kém (BCS nhóm II) và thời gian bán thải ngắn/chuyển hóa qua gan mạnh.
• Xác định chính xác mô hình động học giải phóng in vitro của viên nén felodipin giải phóng kéo dài (tuân theo mô hình Korsmeyer – Peppas với $R^2 = 0,999$ và $AIC = 2,418$), làm sáng tỏ cơ chế giải phóng phối hợp giữa khuếch tán phân tử và ăn mòn cốt polymer.
• Ứng dụng thành công phương pháp Quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) theo hướng dẫn ICH Q8/Q9/Q10/Q11 và US FDA vào việc phát triển thuốc giải phóng biến đổi tại Việt Nam, từ khâu nhận diện rủi ro, tối ưu hóa mặt đáp đến thiết lập không gian kiểm soát.

Đóng góp về mặt thực tiễn và công nghệ

• Xây dựng thành công công thức và quy trình công nghệ bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài bằng phương pháp dập thẳng kinh tế, khả thi, áp dụng ổn định ở quy mô pilot 10.000 viên/lô.
• Xây dựng và thẩm định đầy đủ bộ tiêu chuẩn chất lượng cơ sở cho sản phẩm viên nén bao phim felodipin 5 mg giải phóng kéo dài, đáp ứng các yêu cầu kiểm nghiệm tương đương các chuyên luận Dược điển quốc tế (USP, BP, DĐVN V).
• Chuẩn hóa phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) có độ nhạy và độ đặc hiệu cao để định lượng chính xác nồng độ vết của felodipin trong huyết tương người, phục vụ trực tiếp cho đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Đề xuất tiếp tục duy trì quy trình sản xuất đã thẩm định và ứng dụng mô hình QbD cho việc nâng cấp quy mô lên cỡ lô công nghiệp thương mại tại các nhà máy đạt tiêu chuẩn GMP-WHO/EU-GMP.
• Hoàn thiện hồ sơ kỹ thuật phục vụ đăng ký lưu hành thuốc generic sản xuất trong nước, nhằm thay thế thuốc ngoại nhập và giảm chi phí điều trị bệnh tăng huyết áp cho người bệnh.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:

  • Quy mô sản xuất của đề tài dừng lại ở quy mô pilot phòng thí nghiệm (10.000 viên/lô), chưa tiến hành trên các dây chuyền dập viên công nghiệp tốc độ cao cỡ lô hàng trăm nghìn đến triệu viên.
  • Đánh giá tương đương sinh học mới dừng ở giai đoạn sơ bộ trên số lượng người tình nguyện hạn chế theo đề cương ban đầu, thực hiện ở điều kiện uống lúc đói; chưa khảo sát đầy đủ ảnh hưởng của thức ăn (bữa ăn giàu chất béo) đối với dược động học của chế phẩm.
  • Thời gian theo dõi độ ổn định thực tế tại thời điểm hoàn thành nghiên cứu là 24 tháng trên 03 lô pilot.

• Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Nâng cấp quy mô sản xuất lên quy mô công nghiệp lớn và thẩm định quy trình trên thiết bị sản xuất thực tế.
  • Triển khai thử nghiệm tương đương sinh học mở rộng đầy đủ ở cả hai trạng thái đói và no theo đúng hướng dẫn hiện hành của Bộ Y tế và ASEAN.
  • Tiếp tục theo dõi độ ổn định dài hạn của sản phẩm ở điều kiện vùng khí hậu IVb để kéo dài hạn dùng chính thức của chế phẩm thương mại.

---

Giá trị tham khảo

• Đối với nghiên cứu sinh và học viên sau đại học ngành Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về phương pháp luận áp dụng Quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD), các công cụ phân tích cấu trúc thù hình chất rắn (DSC, XRD, SEM), phương pháp tính toán động học giải phóng bằng phần mềm chuyên dụng (MathCAD, Modde) và xử lý dược động học bằng WinNonlin.
• Đối với giảng viên và cơ sở đào tạo Dược học: Là tài liệu giảng dạy thực nghiệm điển hình cho học phần Công nghệ Dược phẩm, Bào chế học nâng cao và Đảm bảo chất lượng thuốc.
• Đối với các nhà nghiên cứu R&D và nhà sản xuất dược phẩm: Cung cấp thông số công thức, quy trình dập thẳng và quy trình kiểm soát chất lượng cụ thể của viên nén giải phóng kéo dài chứa dược chất kém tan, hỗ trợ phát triển các sản phẩm generic tương đương sinh học.
• Đối với cơ quan quản lý và kiểm nghiệm dược phẩm: Cung cấp quy trình định lượng felodipin trong huyết tương người bằng LC-MS/MS đã được thẩm định đầy đủ làm quy trình tham chiếu trong thử nghiệm tương đương sinh học.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao felodipin cần được bào chế dưới dạng giải phóng kéo dài thay vì dạng quy ước?

Felodipin có sinh khả dụng thấp (~15%), chuyển hóa qua gan lần đầu mạnh và thời gian duy trì nồng độ điều trị ngắn. Dạng bào chế quy ước phải dùng 2 lần/ngày, nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong máu gây dao động nồng độ ("đỉnh - đáy"), làm tăng tác dụng không mong muốn trên tim mạch và giảm tính tuân thủ. Dạng giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ điều trị ổn định trong suốt 24 giờ và chỉ cần uống 1 lần duy nhất mỗi ngày.

2. Mô hình động học nào mô tả chính xác nhất quá trình giải phóng của viên đối chiếu Plendil® ER?

Dựa trên phân tích bằng phần mềm MathCAD 14.0 trên 10 mô hình toán học, mô hình Korsmeyer – Peppas là mô hình phù hợp nhất với viên Plendil® ER, đạt hệ số tương quan $R^2$ hiệu chỉnh cao nhất (0,999) và chỉ số Akaike thấp nhất ($AIC = 2,418$), chứng minh cơ chế giải phóng thuốc kết hợp đồng thời giữa khuếch tán qua gel và ăn mòn cốt polyme.

3. Luận án đã áp dụng các phương pháp nào để bào chế hệ phân tán rắn felodipin?

Tác giả đã khảo sát 3 phương pháp bào chế hệ phân tán rắn gồm: phương pháp nóng chảy (với các chất mang PEG 4000, PEG 6000, Poloxamer 407), phương pháp bay hơi dung môi ethanol ở 40°C (với PVP K30, HPMC) và phương pháp phun sấy bằng thiết bị BÜCHI Mini Spray Dryer B-191 (với HPMC E15LV kết hợp Poloxamer 407 và mannitol).

4. Quy trình kiểm soát Chất lượng theo thiết kế (QbD) được triển khai qua các bước nào trong luận án?

QbD được thực hiện qua chu trình: Xây dựng Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm (QTPP) $\rightarrow$ Xác định các Thuộc tính chất lượng quan trọng (CQAs) $\rightarrow$ Đánh giá rủi ro để lọc các Thuộc tính nguyên liệu quan trọng (CMAs) và Thông số quy trình quan trọng (CPPs) bằng sơ đồ Ishikawa $\rightarrow$ Thiết kế thực nghiệm (phần mềm Modde 8.1) xác định Không gian thiết kế $\rightarrow$ Thiết lập Chiến lược kiểm soát và thẩm định quy trình sản xuất (Minitab 17/18).

5. Phương pháp phân tích nào được chuẩn hóa để định lượng felodipin trong dịch sinh học phục vụ thử tương đương sinh học?

Luận án sử dụng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) trên hệ thống Waters Xevo-TQD, sử dụng cột C18 (50 x 2,1 mm; 1,9 μm), ion hóa ESI+ với các cặp ion phân mảnh $m/z$ 384,0/338,0 (felodipin) và 415,08/177,99 (chuẩn nội Diltiazem HCl), chiết mẫu huyết tương bằng hỗn hợp diethyl ether – cloroform (7:3).

---

Kết luận

Luận án đã giải quyết hoàn chỉnh mục tiêu nghiên cứu phát triển viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn, đạt độ tương đồng in vitro và sơ bộ tương đương sinh học in vivo so với biệt dược gốc Plendil® ER. Bằng việc áp dụng phương pháp Quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD), nghiên cứu đã tối ưu hóa công thức dập thẳng và thẩm định thành công quy trình sản xuất ở quy mô pilot 10.000 viên/lô với độ ổn định 24 tháng. Công trình cung cấp cơ sở khoa học và dữ liệu thực nghiệm phục vụ việc sản xuất thuốc generic giải phóng biến đổi chất lượng cao trong nước.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15]. Felodipin là dược chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần như hoàn toàn, không tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD thấp khoảng 15% [143]. Thuốc đối chiếu Plendil là viên nén felodipin giải phóng kéo dài dựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt viên sẽ trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo dài với tỷ lệ xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của lớp gel. Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2 lần một ngày, sau khi uống thuốc phân rã và hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiện tượng đỉnh đáy, không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả điều trị không cao.

Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ cần một lần trong ngày. Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài.

Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. 1 Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung nghiên cứu sau đây: 1. Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất. Bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn.

Xây dựng và thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài qui mô 10. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài. Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. Công thức hoá học Hình 1.

Cấu trúc phân tử felodipin Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarboxylat Tên hóa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)-2-6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3-5-dicarboxylat Tên chung quốc tế: felodipin (FDP). Khối lượng phân tử: 384,26 [18], [17], [141], [119], [106] 1. Tính chất lí hoá Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong nước, tan hoàn toàn trong dung môi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril.

Nhiệt độ nóng chảy Tm là 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C. Không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng [17], [141], [106], [142]. Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107]. FDP được tổng hợp bằng phương pháp Hantzsch, trong quá trình tổng hợp felodipin có 02 tạp chất được tạo thành là dimethyl- và diethyl- este của felodipin [20].

Dưới tác động bởi độ ẩm, nhiệt độ, ánh sáng, enzym chuyển hóa trong cơ thể cytochrome P450 thì felodipin dễ bị oxy hóa chuyển thành chất không có hoạt tính là dehyrofelodipin. Felodipin bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ Các dược chất nhóm 1,4-dihydropyridin trong trạng thái rắn không bị phân huỷ bởi nhiệt độ trong điều kiện độ ẩm thấp. Sự phân hủy bởi nhiệt trong khoảng nhiệt độ 70oC - 90oC, độ ẩm 50% - 90%, diễn ra theo phản ứng bậc nhất, độ ổn định nhiệt cao. Sự ổn định nhiệt/ ánh sáng phụ thuộc vào cấu trúc hóa học, đặc biệt là vị trí của nhóm nitro.

Các dẫn xuất với nhóm NO2 ở vị trí meta ổn định hơn so với ở vị trí ortho. FDP chứa hai nguyên tử Clo là ổn định nhất, độ ổn định nhiệt và ánh sáng tăng dần theo thứ tự: nisodipin < nifedipin < amlodipin < nicardipin < nimodipin < nitrendipin < felodipin [139]. Aravind Setti (2014) [23] nghiên cứu cho thấy dung dịch FDP 100 μg/ml để dưới ánh nắng mặt trời, giảm 20% sau 5 giờ và giảm 80% sau 10 giờ; trong nồng độ acid hydrocloric 0,1M ổn định/ 3 phút, giảm 40%/7 phút. Các nghiên cứu cho thấy FDP ở trạng thái rắn ít bị phân hủy nhiệt trong môi trường không khí khô, ở độ ẩm cực thấp, có độ ổn định nhiệt cao.

Sự phân hủy nhiệt theo phản ứng bậc nhất ở điều kiện 70 – 90oC / môi trường không khí ẩm. Sản phẩm chính của quá trình phân hủy nhiệt/ quang (UV) là dẫn xuất nitrozo được hình thành như là kết quả của quá trình aromat hóa vòng DHP. Độ ổn định FDP ít bị ảnh hưởng bởi các tá dược sử dụng trong HPTR và tá dược cốt thân nước như PVP, HPMC, PEG, lactose… trình bày chi tiết trong Phụ lục 1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt Độ ẩm 76,4% 20oC 70oC 80oC 90oC -1 -9 -8 k (s ) 4,6 x 10 5,61 x 10 8,47 x 10-8 12,46 x 10-8 t0,1 (ngày) 256,19 21,72 14,39 9,79 t0,5 (ngày) 1743,66 142,81 94,62 64,37 Phương trình động học bậc 1: ln(mo-mt) = -kt + lnmo; t0,5 = 0,693/k k: hệ số phân hủy, mo, mt là hàm lượng FDP tại thời điểm đầu và thời điểm t t0,1, t0,5: thời gian phân hủy mất 10%, 50% Tính kết quả tại 70-90oC, sau 1 giờ FDP chỉ phân hủy khoảng 0,01-0,03% 4 1.

Dược động học 1.1 Hấp thu Đường uống, FDP hấp thu gần như hoàn toàn, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD khoảng 15%. Trong khoảng liều 5 - 40mg dùng đường uống, Cmax khoảng 1,5 – 20 ng/ml, tại Tmax = 2,5 - 5 giờ, T1/2 = 11 – 16 giờ, Cmax và AUC tăng tuyến tính với liều sử dụng, cho thấy thuốc có dược động học tuyến tính. Viên nén GPKD có pha hấp thu kéo dài và duy trì đều nồng độ điều trị trong 24 giờ với khoảng liều dùng hàng ngày 2,5-20 mg [22]. Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị của FDP trong huyết tương là 2-25 nmol/l.

SKD của FDP bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc đồ uống. Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, hoặc carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - 2 lần, trung bình 60%, AUC không thay đổi. Trong khi đó nước cam, bánh mì, ngũ cốc thì ít ảnh hưởng [19], [14], [143], [146].2 Phân bố FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. FDP có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân bố rộng rãi đến các mô mạch máu [19], [14], [143], [146] 1.3 Chuyển hóa và thải trừ FDP được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan thông qua enzym CYP 3A4 của hệ cytochrome P-450, tất cả các chất chuyển hóa đều không có hoạt tính, thuốc được chuyển hóa hoàn toàn [19], [14], [143], [146].

Thời gian bán thải trung bình ở pha cuối của viên nén FDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, ở viên nén FDP GPKD thì dài hơn khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày (5. Không có tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị dài hạn. Chất chuyển hóa lần đầu của FDP là dehydrofelodipin, xuất hiện rất nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch [146].4 Liều dùng Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là 5 mg/lần/ngày. Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5 mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5 mg/ngày.

Liều duy trì thông thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg FDP mỗi ngày không được khuyến cáo. Liều FDP được điều chỉnh đối với trường hợp suy gan nặng. Không cần phải giảm liều trong trường hợp chức năng thận suy giảm vì không ảnh hưởng đến AUC và Cmax [143], [146]. Các thuốc lưu hành chứa felodipin Mặc dù FDP có thời gian bán thải dài 11-16 giờ, nhưng để duy trì kéo dài nồng độ điều trị trong máu trong suốt thời gian điều trị, các thuốc FDP được bào chế dạng 5 GPKD (Bảng 1.

Biệt dược gốc Plendil ER và Plendil Plus (Astra Zeneca AB) là dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước là HPMC 50 mPa.s và HPMC 10000 mPa.s, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil; thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo gel là HPMC 100mg/viên, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil. Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt là Methocel E50 LV, tá dược độn lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25. Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường STT Tên thuốc Hàm lượng Dạng bào chế Công ty NSX Các thuốc lưu hành tại Việt Nam 1 Viên nén bao Cộng hòa Enfelo 5 5 mg Aegis Ltd phim GPKD Sip 2 Viên nén bao Korea United Felodil ER 5 mg Hàn Quốc phim GPKD Pharm.Inc 3 Viên nén bao Felutam CR 5 mg Vellpharm - VN Việt Nam phim GPKD 4 Felodipin Viên nén bao 2,5; 5; 10 mg phim GPKD Stada - VN Việt Nam stada retard 5 Viên nén bao Flodicar MR 5 mg Pymepharco Việt Nam phim GPKD 6 Viên nén bao Thụy Plendil ER 2,5; 5; 10 mg Astra Zeneca AB phim GPKD Điển 7 felodipin 5mg Viên nén bao Thụy Plendil Plus Astra Zeneca AB metoprolol50 mg phim GPKD Điển 8 Viên nén bao Hasan – Mibeplen 5mg Việt Nam phim GPKD Dermapharm VN Một số thuốc khác lưu hành trên thế giới 2,5mg, 5mg và Viên nén bao 8 Renedil Sanofi Aventis Pháp 10mg phim GPKD 2,5mg, 5mg và Viên nén bao 9 Folpik® XL Teva UK Ltd., Anh 10mg phim GPKD Viên nén bao 10 Vascalpha 5 mg Actavis UK Ltd., Anh phim GPKD Viên nén bao Jiangbo Trung 11 Felodipin 5 mg phim GPKD Pharmaceutical, Quốc Inc. 8/2010 Viên nén bao Ranbaxy 2,5mg, 5mg và Ấn độ 12 Felodipin phim GPKD Laboratories, Inc., 10mg 12/2013 Gurgaon, India Nguồn: DrugBank 6 1.

HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN 1.