MỞ ĐẦU Poly lactic axit (PLA) là một polyeste được tổng hợp bằng phản ứng trùng ngưng và trùng hợp các monome lactic axit. Nguyên liệu sản xuất PLA chủ yếu từ tinh bột của các loại cây lương thực như ngô, lúa mì, khoai tây, sắn. PLA c nhiều ưu đi m như c khả năng che chắn hơi nước tốt, độ bền kéo cao, độ cứng lớn, c khả năng tương hợp sinh học và phân huỷ sinh học. Do đ , n là một polyme tiềm năng đ ứng ng trong ngành ược ph m, thực ph m và y sinh.
Chitosan (CS) là một trong số các polyme sinh học c nguồn gốc thiên nhiên phổ biến nhất, chỉ đứng sau xenlulozơ. N được chế tạo từ vỏ của các loại hải sản như vỏ tôm, cua, mai mực. CS và các ẫn xuất của chúng c nhiều đặc tính quý báu như c hoạt tính kháng nấm, kháng khu n cao, an toàn với cơ th người, c khả năng tự phân hủy sinh học cao. C nhiều nghiên cứu đã công bố về các vật liệu mang thuốc trên cơ sở một polyme PLA hoặc CS.
Trong thời gian gần đây, các nhà khoa học đang tập trung nghiên cứu vật liệu mang thuốc trên cơ sở tổ hợp hai polyme PLA và CS. Vật liệu tổ hợp này c th kết hợp được những ưu đi m nổi trội của PLA như độ bền cơ học, khả năng thủy phân và phân hủy sinh học với ưu đi m của CS như khả năng tương thích sinh học, phân hủy sinh học và kháng khu n, đặc biệt n cải thiện được tính kị nước của CS và tăng khả năng hấp ph cho PLA. Nife ipin (NIF) là một ược chất đối kháng canxi thuộc nh m nitro- dihydropyridin, c tác ng chống tăng huyết áp, chống cơn đau thắt ngực và chống bệnh Raynaud. Do nhược đi m của NIF là thời gian bán hủy ngắn, tốc độ giải ph ng nhanh nên đ ki m soát khả năng tác ng và tốc độ giải ph ng của NIF trong quá trình điều trị, việc sử d ng chất mang thuốc thích hợp là rất cần thiết.
Trong số các polyme c nguồn gốc thiên nhiên được sử d ng làm chất mang thuốc NIF, PLA và CS là hai polyme rất c tiềm năng nhờ các đặc tính tốt của chúng, các liên kết hy ro và tương tác lưỡng cực giữa PLA và CS và NIF c th g p phần ki m soát tốc độ giải 1 ph ng thuốc. Các công trình đã công bố cho thấy vấn đề nghiên cứu, chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS với một số loại thuốc điều trị HIV, ung thư và nghiên cứu quá trình giải ph ng thuốc mới chỉ bắt đầu. Hiện nay, chưa c công trình nghiên cứu khả năng giải ph ng thuốc NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc NIF đ điều trị huyết áp cao, bệnh tim mạch… Chính vì những lí o trên, nghiên cứu sinh tiến hành đề tài “Nghiên cứu sự gi i h ng h c ni i in c ng i i tổ h p poly axit lactic/chitosan”. Mục iê củ ề ài n án: 1.
Chế tạo thành công vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF bằng phương pháp dung dịch và phương pháp vi nhũ. Xác định được khối lượng thuốc NIF giải ph ng từ vật liệu tổ hợp PLA/CS trong các môi trường/dung dịch pH tương tự môi trường ịch vị ạ ày, ruột non, ruột già. Xây ựng phương trình động học mô tả quá trình giải ph ng thuốc NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS trong các môi trường pH nêu trên. Các nội ng nghiên cứ chính củ ề ài n án nh s : 1.
Chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/NIF, CS/NIF, PLA/CS mang NIF, PLA/CS mang NIF c mặt polyetylen oxit (PEO) là chất tương hợp bằng phương pháp ung dịch. Chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF c mặt PEO là chất nhũ h a bằng phương pháp vi nhũ. Khảo sát một số đặc trưng, tính chất của tổ hợp PLA/CS mang NIF chế tạo bằng phương pháp ung ịch và phương pháp vi nhũ. Xác định hàm lượng thuốc NIF giải ph ng từ vật liệu tổ hợp PLA/CS trong các ung ịch pH tương tự môi trường ịch vị ạ ày, ruột non, ruột già và xây dựng được phương trình động học mô tả quá trình giải ph ng thuốc NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS trong các môi trường pH nêu trên.
Giới thi u chung về poly lactic axit (PLA) PLA là một trong các polyme sinh học được sản xuất từ các loại bột ngô, lúa mì, khoai tây, sắn. Monome ban đầu của PLA là axit lactic được tạo thành khi vi khu n sử d ng tinh bột làm thức ăn. Axit lactic c 2 ạng đồng phân c hoạt tính quang học là L (+) axit lactic và D (-) axit lactic. Poly L (+) axit lactic (PLLA) c độ kết tinh cao, còn poly D (-) axit lactic (PDLA) tồn tại chủ yếu ưới dạng vô định hình.
Cấu trúc mạch PLA Các phương pháp chủ yếu đ tổng hợp PLA là: trùng ngưng (trùng ngưng trực tiếp, trùng ngưng đồng sôi hay trùng ngưng đẳng phí) và trùng hợp (trùng hợp trạng thái rắn, trùng hợp n ng chảy, trùng hợp mở vòng lactit) [60]. Hàm lượng xúc tác, thời gian và nhiệt độ ảnh hưởng đến hiệu suất tạo polyme, khối lượng phân tử (KLPT) và đồng phân quang học [58, 84]. PLA là polyme c khả năng tương thích sinh học và phân huỷ sinh học. Hàm lượng D- lactit c trong PLA được ùng đ điều chỉnh độ kết tinh và tính chất của PLA thu được.
PLA thường được chế tạo ở dạng hạt c màu trắng đ c, cứng. Khối lượng riêng của PLLA là ,2 –1,29 g/cm3 và PDLA là ,27 g/cm3. Khi tăng hàm lượng tinh th , độ bền của PLA tăng lên. PLA thu được bằng trùng ngưng axit lactic c KLPT thấp và chứa nhiều nh m –COOH và –OH cuối mạch nên chúng c th tham gia phản ứng với các monome hay polyme chứa nh m chức cuối mạch như các nh m cacboxyl, hydroxyl, amino, anhydrit axit.
Độ tan của PLA ph thuộc vào khối lượng phân tử (KLPT) và độ kết tinh. PLA tan trong các ung môi clorua hay florua hữu cơ, dioxan, furan, axeton, 3 pyridin, etyl lactat, tetrahydrofuran, xylen. Trong dung dịch, độ nhớt của PLA tuân theo phương trình Mark-Hauwink. PLA c nhiệt độ n ng chảy (Tm ) và nhiệt độ kết tinh (Tc) lớn hơn so với polyetylen tỉ trọng thấp (LDPE) và polyetylen tỉ trọng cao (HDPE) là hai polyme c nguồn gốc từ dầu mỏ.
N kh bị phân huỷ nhiệt hơn so với LDPE và HDPE. Tính chất nhiệt của PLA ph thuộc nhiều vào cấu trúc lập th [33, 57, 60, 87]. PLA c độ cứng cao, dễ tạo thành nếp khi gấp, độ bền kéo đứt lớn nhưng khả năng ãn ài kém. Đ tăng khả năng ãn ài, mềm dẻo của PLA, người ta thường đưa vào chất h a ẻo như polyetylen glycol (PEG), polycaprolacton (PCL)… Khi KLPT tăng, cơ tính của PLA tăng [25].
PLA chống thấm khí khá tốt. Khả năng thấm khí của PLA với N2, O2 và CO2 thấp hơn nhiều so với polyetylen (PE) [24]. Ngoài ra, PLA giữ mùi, hương tốt, cách nhiệt tốt, độ b ng và trong cao, trơ với chất béo [72]. PLA c khả năng chống cháy, chống bức xạ tử ngoại, ít bị phai màu [ 5].
Trong môi trường m, đặc biệt khi c axit và bazơ, PLA ễ bị thuỷ phân [83]. PLA là một polyme phân hủy sinh học được tổng hợp từ các nguồn tài nguyên tái tạo. N c th bị phân hủy hoàn toàn bởi vi sinh vật trong tự nhiên, sản ph m cuối cùng là CO2 và nước nên được ứng d ng làm vật liệu thân thiện với môi trường [30]. PLA c tính chất cơ học và vật lý tốt, thích hợp cho các phương pháp đúc thổi, phương pháp tạo hình bằng nhiệt.
Vì vậy, PLA được ứng d ng ngày càng nhiều trong các lĩnh vực kỹ thuật và đời sống như làm màng bao g i thực ph m, hộp đựng thức ăn nhanh… Ngoài ra, PLA còn được chế biến thành vải nông nghiệp, vải chống tia UV ngoài trời, vải lều… [30]. PLA c khả năng tương hợp sinh học và phân hủy sinh học, o đ , n được ùng làm vi nang điều chỉnh giải ph ng thuốc, nẹp đỡ trong phẫu thuật chỉnh hình, chỉ khâu vết thương trong y tế. Sau thời gian sử d ng nhất định trong cơ th con người, chúng phân hủy và không gây độc hại trong cơ th. PLA còn c khả năng khống chế tỷ lệ giải ph ng các chất gây mê và ẫn thuốc trong y ược theo yêu cầu sử d ng.
Thông thường, một lượng nhỏ PLA được đưa vào cơ th người c tác ng làm chậm quá trình giải ph ng, kéo ài tác ng của thuốc trong một thời gian ài [36]. PLA c độ b ng và độ truyền qua tốt, đ là một 4 trong những lợi thế mà các sản ph m phân hủy sinh học khác như CS không c được. Điều này mở rộng ứng d ng của PLA. Một số công bố gần đây đã mở rộng ứng d ng của PLA làm lớp phủ điện cực [31] hay mô cấy trên a người [41].
Giới thi u chung về chitosan (CS) CS là một trong số các polyme sinh học c nguồn gốc thiên nhiên phổ biến nhất, chỉ đứng sau xellulozơ [50]. N được chế tạo từ vỏ của các loại hải sản như vỏ tôm, cua,…- đ là những phế liệu trong công nghiệp thực ph m, hải sản. C nhiều phương pháp điều chế CS từ chitin như phương pháp h a sinh, phương pháp bán thủy nhiệt,… trong đ , phương pháp h a sinh c hiệu suất điều chế đạt 28,2 % còn phương pháp bán thủy nhiệt đạt hiệu suất 70 % [2 ]. Đ điều chế CS, thông thường cần trải qua 3 giai đoạn [ ].
Giai đoạn 1: những phần tử vô cơ thường bị loại o tác ng của axit vô cơ loãng hoặc enzym hòa tan muối vô cơ. Giai đoạn 2: protein và các hợp chất hữu cơ khác bị loại o tác ng của kiềm hoặc enzym proteaza. Giai đoạn 3: ùng NaOH 40-60% và các muối của n hoặc enzym proteaza đ deaxetyl h a thu được CS. CS thương mại c nhiều loại với độ eaxetyl h a khác nhau thường được điều chế bằng cách eaxetyl h a chitin trong môi trường kiềm với nồng độ 40-50% ở 100- 30°C trong 24 giờ [62].
CS không tan trong nước cũng như hầu hết các ung môi hữu cơ nhưng tan được trong môi trường axit loãng [52]. N c khả năng che chắn các khí oxy và cacbonic tuyệt vời, khả năng kháng khu n và chống nấm mốc tốt, không độc.