Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Rối loạn tâm thần là hội chứng đặc trưng bởi sự rối loạn cảm giác về thực tại, ý nghĩ, cảm xúc, kèm theo ảo giác, ảo tưởng và trạng thái lẫn lộn. Quetiapin là thuốc chống loạn thần không điển hình thế hệ mới thuộc dẫn chất dibenzothiazepin, có cấu trúc tương tự clozapin và olanzapin. Dược chất này có tác dụng đối kháng chọn lọc trên thụ thể serotonin (5-HT2) cao hơn thụ thể dopamin (D2), giúp kiểm soát triệu chứng dương tính và âm tính mà không hoặc ít gây hội chứng ngoại tháp, không làm tăng tiết prolactin huyết thanh. Khoảng trị liệu của quetiapin dao động từ 150 mg/ngày đến 750 mg/ngày (hoặc tối đa 800 mg/ngày tùy theo chỉ định điều trị cụ thể).

Tuy nhiên, dạng thuốc quy ước phóng thích tức thời của quetiapin có thời gian bán thải sinh học ngắn (khoảng 6 - 7 giờ), nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau 1,5 giờ, tỷ lệ gắn kết protein huyết tương khoảng 83% và bị chuyển hóa mạnh qua gan bởi enzym CYP3A4. Để duy trì nồng độ điều trị, bệnh nhân bắt buộc phải dùng thuốc từ 2 đến 3 lần mỗi ngày. Do đặc thù suy giảm nhận thức, ảo giác và bệnh lý mãn tính cần điều trị kéo dài, việc dùng thuốc nhiều lần trong ngày dẫn đến tỷ lệ không tuân thủ phác đồ hoặc tự ý ngưng thuốc rất cao.

Quetiapin fumarat thuộc Nhóm II theo Hệ thống Phân loại Sinh dược học (BCS), có độ tan kém trong nước (khoảng 0,59 mg/mL) và độ tan thay đổi phi tuyến tính theo pH môi trường (tan tốt ở pH acid và giảm mạnh ở pH trung tính, kiềm). Tại thời điểm thực hiện đề tài, trên thị trường Việt Nam chưa có bất kỳ công trình nghiên cứu nào được công bố về bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài (GPKD) cũng như các dữ liệu đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học của dạng thuốc này được sản xuất trong nước. Các chế phẩm thương mại dạng GPKD chủ yếu là biệt dược gốc nhập khẩu (Seroquel XR của AstraZeneca).

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số theo văn bản:

  1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm, sản phẩm có độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg.
  2. Nâng cấp quy mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của sản phẩm.
  3. Xác định sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và so sánh với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Hoạt chất quetiapin fumarat; các loại tá dược tạo khung polyme (HPMC K100M, HPMC K4M, HPMC E50 LV, Kollidon SR, Eudragit RSPO), tá dược độn (Lactose monohydrat, Lactose phun sấy, Avicel PH101, Avicel PH102), tá dược dính (PVP K30), tá dược trơn và bao phim; viên nén bao phim quetiapin 200 mg GPKD; thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg (AstraZeneca); mẫu huyết tương người và 14 người tình nguyện (NTN) khỏe mạnh tham gia thử nghiệm sinh khả dụng.
  • Phạm vi nghiên cứu:
    • Không gian: Bộ môn Công nghệ Dược phẩm & Bào chế thuốc - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh; quy mô sản xuất thử nghiệm lô 20.000 viên; phân tích dịch sinh học tại phòng thí nghiệm; thử nghiệm lâm sàng trên người tình nguyện tại cơ sở y tế theo phê duyệt của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.
    • Thời gian: Công trình được bảo vệ và hoàn thành năm 2022 (các lô huyết tương trắng phục vụ thẩm định thu thập trong giai đoạn 2019).

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trong và ngoài nước

Tác giả đã tổng hợp các nghiên cứu về hệ khung matrix đường uống nói chung và viên nén quetiapin GPKD nói riêng:

Tổng quan trong nước: Trong khoảng 12 năm trước thời điểm nghiên cứu, tại Việt Nam đã có các công trình phát triển viên nén GPKD cấu trúc matrix trên các dược chất như metformin hydroclorid, acid valproic và natri valproat, gliclazid, ibuprofen, trimetazidin hydrochlorid, indapamid, propranolol, cefaclor, verapamil hydrochlorid, vitamin C, glipizid, acid nicotinic, diclofenac. Tuy nhiên, chưa có công trình nào thực hiện trên quetiapin fumarat.

Tổng quan quốc tế về bào chế quetiapin GPKD:

  • Kothamasu Soma Sekhar và cộng sự: Bào chế viên nén matrix chứa quetiapin bằng phương pháp xát hạt ướt với carboxymethyl ethyl cellulose và ethyl cellulose (8,8%), kiểm soát giải phóng 24 giờ theo động học bậc 0, tương đương f2 với Seroquel XR.
  • Zulfequar Ahamad Khan, Rahul Tripathi, Brahmeshwar Mishra và cộng sự: Thiết kế viên nén quetiapin 150 mg cấu trúc dạng bể chứa, bao cellulose acetat 2% và PEG 4000 (30%), tiếp tục bao tan trong ruột bằng HPMCP pH 5,5, phóng thích kéo dài 24 giờ theo bậc 0.
  • Appa Rao Potu, Naresh Pujari, Shashidher Burra và cộng sự: Dập thẳng viên quetiapin với HPMC K4M, HPMC K15M, Carbopol, HPC; tỷ lệ HPMC K4M : quetiapin (1:1) kiểm soát giải phóng 8 giờ theo mô hình Higuchi.
  • Kiran Kumar và cộng sự: Bào chế viên nén quetiapin 200 mg matrix bằng Eudragit RSPO xát hạt ướt kết hợp acid succinic tạo vi môi trường acid.
  • Özҫelik, Burcu Mesut, Buket Aksu, Yildiz Özsoy và cộng sự: Dùng gôm xanthan 20,35% xát hạt ướt, đạt tương đương hòa tan với Seroquel XR ở pH 1,2 (f2 = 76), pH 4,5 (f2 = 50), pH 6,8 (f2 = 62).
  • Mohd Khaja Pasha, G. Balasubramaniam và cộng sự: Dùng Carbopol 971P (6,25%) và Carbopol 974P (5,2%) xát hạt ướt, đạt giải phóng 24 giờ theo bậc 0.
  • Shanti Sagar, Srividya K. Nanjawade và cộng sự: Dập thẳng quetiapin với HPMC K15M (120 mg) và HPMC K100M (90 mg), giải phóng kéo dài trên 12 giờ theo mô hình Higuchi.
  • Nalini Krisna Reddy, Namany Archana và cộng sự: Dập thẳng quetiapin với HPMC K100M (f2 = 64,06) và HPMC K15M kết hợp gôm karaya (f2 = 73,16) đạt giải phóng kéo dài 24 giờ so với Seroquel XR.
  • Srinivasa Babu và cộng sự: Bào chế viên pellet quetiapin bao ethyl cellulose và cellulose diacetat bằng kỹ thuật tầng sôi, kéo dài giải phóng trên 18 giờ.
  • Silpika và cộng sự: Viên nén quetiapin 50 mg matrix dùng gôm guar và gôm tara kết hợp Avicel PH101 bằng phương pháp dập thẳng, đạt giải phóng 96,64% sau 12 giờ.
  • Himankar Baishya, Athappan Chidambaram, Zhao Haitao và cộng sự: Xát hạt khô viên quetiapin 400 mg với HPMC K4M (12%), giải phóng 24 giờ, f2 = 60 theo mô hình Higuchi.
  • Harale Poonam, Ashwini Madgulkar, P. Chaudhari và cộng sự: Dập thẳng viên 200 mg với HPMC K4M (12%) kết hợp acid tartaric, tối ưu bằng Factorial Design, đạt f2 = 83,6 sau 10 giờ so với Seroquel XR.
  • Pattanayak Durga Prasad, Narayan Una Lakshmi, Dash Alok Kumar và cộng sự: Ứng dụng polyethylen oxid dập thẳng tạo viên matrix quetiapin GPKD.
  • Bhanudas S. Boldhane và cộng sự: Phối hợp natri alginat và HPMC K100 xát hạt ướt theo tỷ lệ (1:1) và (1:1,5:1), giải phóng theo mô hình Higuchi.
  • Deepak Sahu, Rana A. C: Dùng HPMC K15M phối hợp PVP K30 (tỷ lệ 40 : 0,6) xát hạt ướt, giải phóng 99,2% sau 12 giờ theo mô hình Higuchi.

Khoảng trống luận án giải quyết

Luận án lấp đầy khoảng trống nghiên cứu công nghệ bào chế viên nén quetiapin 200 mg GPKD tại Việt Nam: thiết lập công thức matrix sử dụng polyme thân nước HPMC kết hợp tá dược độn tan/không tan tối ưu bằng phần mềm Design-Expert v13; xây dựng quy trình sản xuất xát hạt ướt ổn định ở quy mô pilot 20.000 viên; thiết lập quy trình phân tích LC-MS/MS định lượng quetiapin trong huyết tương sử dụng chuẩn nội carbamazepin; và cung cấp dữ liệu sinh khả dụng in vivo đầy đủ trên người tình nguyện Việt Nam ở cả hai trạng thái đói và no so với thuốc đối chiếu Seroquel XR.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và mô hình động học

  • Lý thuyết hệ khung matrix: Khung trơ khuếch tán, khung trương nở và khung hòa tan - bào mòn. Đối với polyme thân nước HPMC (nhóm hypromellose như HPMC K100M, HPMC K4M, HPMC E50 LV), khi tiếp xúc môi trường nước, chuỗi polyme hydrat hóa nhanh, trương nở tạo lớp gel nhớt trên bề mặt. Quá trình giải phóng dược chất xảy ra đồng thời qua cơ chế khuếch tán qua lớp gel và sự hòa tan, bào mòn dần của khung matrix.
  • Mô hình toán học đánh giá động học giải phóng:
    • Mô hình bậc 0: $f_t = K_0 t$ (giải phóng với tốc độ không đổi, không phụ thuộc nồng độ).
    • Mô hình bậc 1: $\ln Q_t = \ln Q_0 + K_1 t$ (giải phóng giảm dần theo nồng độ còn lại, đặc trưng cho cơ chế mòn dần).
    • Mô hình Higuchi: $f_t = K_2 \sqrt{t}$ (giải phóng theo cơ chế khuếch tán qua khung xốp hoặc lớp gel).
    • Mô hình Hixson - Crowell: $W_0^{1/3} - W_t^{1/3} = K_3 t$ (giải phóng theo cơ chế hòa tan - bào mòn bề mặt hạt/viên).
  • Yếu tố tương đồng ($f_2$): Đánh giá mức độ tương đồng giữa đường cong giải phóng hòa tan in vitro của viên nghiên cứu ($T$) và thuốc đối chiếu Seroquel XR ($R$).

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Phương pháp bào chế: Kỹ thuật xát hạt ướt, sấy tạo cốm, trộn tá dược trơn bóng, dập viên trên máy dập xoay tròn và bao phim bảo vệ trên thiết bị bao phim tự động. Tối ưu hóa công thức bằng mô hình thực nghiệm với phần mềm Design-Expert phiên bản 13.
  • Phương pháp phân tích lý - hóa:
    • Độ tan theo pH và tương thích tá dược: Đánh giá độ tan bão hòa của quetiapin fumarat ở các mức pH (1,2 đến 7,4); kiểm tra tương tác hoạt chất - tá dược bằng giản đồ quét nhiệt vi sai (DSC).
    • Định lượng in vitro: Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis tại bước sóng 290 nm) và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC-UV/PDA) trên cột pha đảo C18.
    • Thử độ hòa tan in vitro: Sử dụng thiết bị cánh khuấy (USP thiết bị 2) hoặc giỏ quay (USP thiết bị 1), nhiệt độ 37 ± 0,5°C, khảo sát qua các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 nhằm mô phỏng đường tiêu hóa.
    • Định lượng trong dịch sinh học (in vivo): Phương pháp sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần (LC-MS/MS), xử lý mẫu huyết tương bằng kỹ thuật kết tủa protein với dung môi hữu cơ, dùng chuẩn nội carbamazepin (CBM). Quy trình được thẩm định đầy đủ theo hướng dẫn của EMA (2011) và US-FDA (2018) về tính chọn lọc, độ nhạy, đường chuẩn, LLOQ, độ đúng, độ chính xác trong ngày/khác ngày, hiệu suất thu hồi và độ ổn định mẫu.
  • Thiết kế thử nghiệm sinh khả dụng in vivo:
    • Thiết kế nghiên cứu mở, ngẫu nhiên, đơn liều, chéo 2 giai đoạn (2x2 crossover) có thời gian đào thải (wash-out period) giữa 2 giai đoạn.
    • Cỡ mẫu: 14 người tình nguyện Việt Nam khỏe mạnh, độ tuổi 18 - 45, BMI từ 18,0 - 30,0 kg/m2, các chỉ số sinh tồn và xét nghiệm y sinh học bình thường, ký cam kết đồng thuận sau khi được Hội đồng Đạo đức thông qua.
    • Thực hiện trên 2 tình trạng: Đói (uống thuốc sau nhịn ăn qua đêm, nhịn ăn tiếp 4 giờ sau uống thuốc) và No (uống thuốc sau bữa ăn chuẩn).
    • Lấy mẫu máu tĩnh mạch theo các mốc thời gian xác định từ 0 đến 36 giờ, ly tâm tách huyết tương, bảo quản ở -35°C trước khi phân tích. Các thông số dược động học gồm $C_{max}$, $T_{max}$, $AUC_{0-t}$, $AUC_{0-\infty}$, $t_{1/2}$, $\lambda_z$. Xử lý thống kê và phân tích phương sai (ANOVA) để so sánh sinh khả dụng.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tập trung trình bày tổng quan hệ thống về dược chất quetiapin fumarat, các dạng thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix, các phương pháp phân tích và nguyên tắc đánh giá sinh khả dụng, tương đương sinh học.

Dữ liệu đặc tính lý hóa của quetiapin fumarat được tổng hợp chi tiết:

  • Dược chất có khối lượng phân tử 883,09 g/mol (dạng base là 383,51 g/mol).
  • Độ tan phụ thuộc rõ rệt vào pH môi trường:
Giá trị pH Độ tan thực nghiệm (mg/mL) Trạng thái ion hóa
pH 1,2 122,2 Ion hóa hoàn toàn 100% (pH < 4)
pH 1,6 176,5 Ion hóa hoàn toàn 100%
pH 5,0 11,8 Dạng monoproton hóa (pH 4 - 6)
pH 6,8 11,0 Dạng phân tử trung hòa tăng dần
pH 7,2 2,8 Ion hóa giảm xuống 37,1%
pH 7,4 2,1 Ion hóa giảm xuống 12,9% (pH > 8 là base tự do)

Chương 1 cũng tổng hợp các dạng chế phẩm quetiapin lưu hành tại Việt Nam (biệt dược phóng thích tức thời từ 25 - 300 mg của STADA-VN, Savipharm, Danapha, OPV, AstraZeneca và dạng GPKD Seroquel XR 50 - 400 mg của AstraZeneca); phân loại tá dược HPMC theo cấu trúc hóa học và độ nhớt (bảng phân loại methoxy, hydroxypropoxy nhóm K, E, F); nguyên lý vận hành các thiết bị thử độ hòa tan (thiết bị 1 giỏ quay, thiết bị 2 cánh khuấy, thiết bị 3 ống trụ chuyển động, thiết bị 4 buồng dòng chảy, thiết bị chai quay tròn); và các phương pháp HPLC, LC-MS/MS định lượng quetiapin trong dịch sinh học.

Chương 2: Đối tượng, phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết về nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bị và các quy trình thực nghiệm.

Danh mục nguyên vật liệu và hóa chất nghiên cứu bao gồm:

Tên nguyên liệu / Hóa chất Tiêu chuẩn chất lượng Nhà sản xuất / Nguồn gốc Vai trò trong nghiên cứu
Quetiapin fumarat USP 41 Zhejiang Supor Dược chất chính
HPMC K100M USP 34 Dow Chemical Tá dược tạo khung matrix
HPMC K4M USP 34 Dow Chemical Tá dược tạo khung matrix
HPMC E50 LV USP 34 Dow Chemical Tá dược kiểm soát giải phóng
Kollidon SR USP 38 Ludwigshafen Polyme tạo khung trơ
Eudragit RSPO USP 38 Ludwigshafen Polyme tạo khung trơ
Lactose monohydrat USP 38 DMV-Fonterra Excipient Tá dược độn
Lactose phun sấy USP 38 DMV-Fonterra Excipient Tá dược độn tan
Avicel PH101, PH102 BP 2015 Mingtai Tá dược độn không tan, dập viên
PVP K30 USP 36 Huzhou Sunflower Tá dược dính
Magnesi Stearat USP 37 Peter Greven Tá dược trơn
Aerosil USP 37 Evonik Tá dược chống dính, tăng trơn chảy
HPMC E606, PEG 6000, TiO2, Oxyd sắt USP / BP Dow Chemical, Universe... Màng bao phim bảo vệ
Quetiapin fumarat chuẩn LRAB0282 (99,7%) Sigma-Aldrich Chất chuẩn đối chiếu
Carbamazepin (CBM) chuẩn WS.01 (99,78%) Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW Chuẩn nội (IS) cho LC-MS/MS
Huyết tương trắng Lô N1559, N1578... BV Quân đội 108 Nền mẫu phân tích sinh học
Acetonitril, Methanol Độ tinh khiết LC, LC-MS Merck Pha động, dung môi chiết

Quy trình phương pháp nghiên cứu gồm:

  1. Sàng lọc công thức: Khảo sát các nhóm công thức F1 - F5 (loại polyme tạo khung), F6 - F8 (tỷ lệ tá dược dính và độ nhớt HPMC), F9 - F11 (ảnh hưởng của tá dược độn lactose, Avicel).
  2. Tối ưu hóa: Bố trí thực nghiệm các công thức F12 - F24 theo phần mềm Design-Expert v13, chọn ra công thức tối ưu F25.
  3. Nâng quy mô: Bào chế 3 lô quy mô pilot NC01, NC02, NC03 (20.000 viên/lô); đánh giá các chỉ tiêu cơ lý (phân bố kích thước hạt, độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng qua biểu đồ kiểm soát $\bar{X}$ và $s$, độ hòa tan, định lượng hàm lượng).
  4. Đánh giá độ ổn định: Theo dõi 3 lô thuốc trong bao bì thương phẩm ở điều kiện cấp tốc ($40 \pm 2^\circ\text{C} / 75 \pm 5%\text{ RH}$) và điều kiện dài hạn ($30 \pm 2^\circ\text{C} / 75 \pm 5%\text{ RH}$).
  5. Thử nghiệm sinh khả dụng: Thiết kế nghiên cứu 2 giai đoạn chéo trên 14 người tình nguyện khỏe mạnh, đo nồng độ quetiapin trong huyết tương bằng LC-MS/MS ở trạng thái đói và no so với Seroquel XR 200 mg.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thực nghiệm thu được từ quá trình sàng lọc công thức đến thử nghiệm lâm sàng:

  • Sàng lọc và tối ưu hóa công thức:
    • Khảo sát tương thích bằng DSC chứng minh quetiapin fumarat tương thích tốt với các tá dược lựa chọn (HPMC, lactose, Avicel, PVP K30, magnesi stearat), không xuất hiện tương tác bất lợi.
    • Các công thức sơ bộ F1 - F11 cho thấy sự kết hợp giữa HPMC K4M và lactose phun sấy đóng vai trò quyết định đến việc kiểm soát tốc độ hòa tan ở các thời điểm 1 giờ, 6 giờ, 12 giờ và 20 giờ.
    • Phân tích hồi quy từ 13 công thức trong mô hình tối ưu (F12 - F24) bằng Design-Expert v13 xác lập được công thức tối ưu F25 có sự tương đồng cao với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg. Động học hòa tan của F25 tuân theo mô hình Higuchi ($R^2$ cao nhất), thể hiện cơ chế khuếch tán kết hợp hòa tan - bào mòn khung gel.
  • Kết quả nâng cấp cỡ lô và sản xuất 20.000 viên:
    • Bào chế thành công 3 lô pilot NC01, NC02, NC03. Cốm có độ trơn chảy và phân bố kích thước hạt phù hợp cho dập viên.
    • Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình ($\bar{X}$) và độ lệch chuẩn ($s$) của cả 3 lô đều nằm trong giới hạn kiểm soát trên (UCL) và giới hạn kiểm soát dưới (LCL).
    • Độ cứng viên nhân đạt yêu cầu kỹ thuật, độ mài mòn dưới 0,5%, hàm lượng dược chất đạt từ 98,5% đến 101,5% so với nhãn.
    • Độ giải phóng dược chất in vitro của 3 lô NC01, NC02, NC03 tương đồng với nhau và tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg ở cả 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8.
  • Kết quả đánh giá độ ổn định:
    • Cả 3 lô NC01, NC02, NC03 lưu giữ ở điều kiện cấp tốc và dài hạn đều đạt các chỉ tiêu về tính chất cảm quan, hàm lượng hoạt chất, tạp chất phân hủy và độ giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn cơ sở đề xuất.
  • Kết quả thẩm định phương pháp LC-MS/MS trong huyết tương:
    • Phương pháp đặc hiệu, không có pic tạp gây nhiễu tại thời gian lưu của quetiapin và chuẩn nội CBM. Khoảng tuyến tính rộng, độ đúng và độ chính xác trong ngày và khác ngày đều có RSD < 15% (riêng LLOQ < 20%), hiệu suất thu hồi ổn định, mẫu huyết tương ổn định qua các chu kỳ đông - rã và bảo quản ở -35°C.
  • Kết quả sinh khả dụng trên 14 người tình nguyện:
    • Tình trạng đói: Đường cong nồng độ - thời gian của thuốc nghiên cứu (T) và thuốc đối chiếu Seroquel XR (R) có dạng tương đồng. Phân tích ANOVA cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ($p > 0,05$) giữa các pha dùng thuốc đối với $C_{max}$, $AUC_{0-t}$, $AUC_{0-\infty}$. Thời gian đạt nồng độ đỉnh $T_{max}$ của dạng GPKD được kéo dài phù hợp.
    • Tình trạng no: Thức ăn làm tăng nhẹ tốc độ và mức độ hấp thu của cả hai chế phẩm T và R, tuy nhiên tỷ lệ tương đối giữa T và R vẫn duy trì ổn định, phản ánh đặc tính phóng thích kéo dài không bị ảnh hưởng tiêu cực bởi thức ăn (không xảy ra hiện tượng dose dumping - phóng thích ồ ạt liều thuốc).

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  • Hệ thống hóa cơ sở lý thuyết về giải phóng kéo dài của dược chất thuộc nhóm BCS II có độ tan phụ thuộc phi tuyến tính vào pH như quetiapin fumarat bằng hệ matrix thân nước HPMC kết hợp tá dược điều chỉnh tốc độ khuếch tán.
  • Chứng minh tính ứng dụng của mô hình tối ưu hóa thực nghiệm (Design-Expert v13) trong việc dự đoán chính xác cấu trúc công thức matrix giải phóng kéo dài 24 giờ.
  • Xây dựng và thẩm định hoàn chỉnh phương pháp phân tích LC-MS/MS sử dụng chuẩn nội carbamazepin để định lượng quetiapin trong huyết tương người theo các tiêu chuẩn quốc tế nghiêm ngặt của US-FDA và EMA.

Đóng góp về mặt thực tiễn

  • Xây dựng thành công công thức và quy trình công nghệ sản xuất viên nén bao phim quetiapin 200 mg GPKD ở quy mô 20.000 viên/lô với thông số kỹ thuật ổn định, khả thi trên thiết bị sản xuất công nghiệp thông thường.
  • Thiết lập tiêu chuẩn chất lượng cơ sở cho viên nén quetiapin 200 mg GPKD bao gồm tiêu chuẩn giải phóng dược chất in vitro tại nhiều thời điểm trong các môi trường pH khác nhau.
  • Cung cấp bộ dữ liệu đầy đủ về dược động học và sinh khả dụng so sánh giữa thuốc nghiên cứu và biệt dược gốc Seroquel XR 200 mg trên người tình nguyện Việt Nam ở cả hai điều kiện đói và no.

Kiến nghị và đề xuất

  • Đề xuất áp dụng quy trình công nghệ đã thiết lập để triển khai sản xuất thuốc ở quy mô công nghiệp lớn hơn tại các nhà máy dược phẩm đạt tiêu chuẩn GMP.
  • Khuyến nghị sử dụng quy trình phân tích LC-MS/MS đã thẩm định làm phương pháp tham chiếu trong các thử nghiệm tương đương sinh học cho các dạng bào chế khác chứa quetiapin.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Quy mô bào chế mới dừng lại ở cỡ lô thực nghiệm pilot 20.000 viên/lô, chưa thực hiện ở quy mô sản xuất công nghiệp hàng trăm ngàn viên.
  • Nghiên cứu tập trung vào hàm lượng 200 mg, chưa mở rộng khảo sát các hàm lượng khác của quetiapin GPKD có trên thị trường như 50 mg, 300 mg, 400 mg.
  • Thử nghiệm sinh khả dụng in vivo thực hiện trên cỡ mẫu 14 người tình nguyện khỏe mạnh nhằm mục đích đánh giá sinh khả dụng so sánh trong phạm vi luận án, chưa tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân tâm thần phân liệt hoặc rối loạn lưỡng cực.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Nghiên cứu nâng cấp quy mô sản xuất lên cỡ lô công nghiệp hoàn chỉnh (100.000 viên trở lên) và thẩm định quy trình sản xuất công nghiệp.
  • Phát triển thêm các hàm lượng khác (50 mg, 300 mg, 400 mg) dựa trên công thức matrix đã tối ưu để tạo danh mục sản phẩm hoàn chỉnh.
  • Tiến hành thử nghiệm tương đương sinh học mở rộng và nghiên cứu hiệu quả lâm sàng trên bệnh nhân điều trị thực tế.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo hữu ích cho nhiều đối tượng chuyên môn trong ngành Dược:

  • Cán bộ nghiên cứu R&D và Bào chế: Tham khảo chi tiết công thức phối hợp HPMC - lactose, các thông số kỹ thuật dập viên, bao phim máy mini coater và máy bao công suất 25 kg/mẻ, cách xử lý bài toán hòa tan cho dược chất nhóm BCS II.
  • Cán bộ Kiểm nghiệm và Đảm bảo chất lượng (QA/QC): Tham khảo quy trình phân tích HPLC xác định độ hòa tan/hàm lượng và tiêu chuẩn chất lượng thuốc giải phóng kéo dài.
  • Nghiên cứu viên phân tích sinh học và Dược động học: Tham khảo quy trình chiết tách tủa protein huyết tương, cài đặt thông số khối phổ LC-MS/MS định lượng quetiapin dùng chuẩn nội carbamazepin, và thiết kế nghiên cứu sinh khả dụng chéo 2 giai đoạn trên người theo hướng dẫn của Bộ Y tế và ASEAN.
  • Giảng viên, học viên sau đại học chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm: Sử dụng làm tài liệu giảng dạy, học tập về phương pháp tối ưu hóa công thức dược phẩm và đánh giá tương đương sinh học.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao quetiapin fumarat cần được bào chế dưới dạng giải phóng kéo dài?

Quetiapin dạng quy ước có thời gian bán thải ngắn (6 - 7 giờ), khiến bệnh nhân phải uống thuốc 2 - 3 lần mỗi ngày. Do đối tượng điều trị là bệnh nhân rối loạn tâm thần, tâm thần phân liệt thường bị suy giảm nhận thức và dễ quên thuốc, dạng giải phóng kéo dài giúp giảm số lần dùng thuốc xuống 1 lần/ngày, duy trì nồng độ huyết tương ổn định, giảm dao động nồng độ đỉnh gây tác dụng ngoại ý và nâng cao sự tuân thủ điều trị.

2. Quetiapin fumarat có đặc tính sinh dược học và độ tan như thế nào?

Dược chất thuộc nhóm II theo phân loại BCS (tan kém, thấm tốt), có độ tan phụ thuộc mạnh vào pH: tan rất tốt trong môi trường acid dạ dày (122,2 mg/mL ở pH 1,2; 176,5 mg/mL ở pH 1,6) nhưng độ tan giảm mạnh trong môi trường trung tính và kiềm của ruột (11,0 mg/mL ở pH 6,8; 2,1 mg/mL ở pH 7,4). Dược chất ion hóa hoàn toàn khi pH < 4 và chuyển dần về dạng phân tử tự do kém tan khi pH > 8.

3. Hệ matrix nào được lựa chọn trong công thức tối ưu F25 của luận án?

Luận án sử dụng hệ matrix polyme thân nước với tá dược tạo khung chính là Hydroxypropyl Methylcellulose (cụ thể là HPMC K4M) kết hợp với tá dược độn tan là lactose phun sấy. Sự kết hợp này tạo ra lớp gel kiểm soát sự khuếch tán đồng thời bào mòn dần trong đường tiêu hóa, giúp dược chất giải phóng kéo dài ổn định theo mô hình Higuchi trong suốt 24 giờ.

4. Phương pháp nào được sử dụng để định lượng quetiapin trong dịch sinh học người tình nguyện?

Luận án sử dụng phương pháp sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần (LC-MS/MS), xử lý mẫu huyết tương bằng phương pháp kết tủa protein đơn giản và nhanh chóng, sử dụng carbamazepin (CBM) làm chuẩn nội (IS). Phương pháp được thẩm định đầy đủ về tính đặc hiệu, độ đúng, độ chính xác, khoảng tuyến tính và độ ổn định theo tiêu chuẩn EMA và US-FDA.

5. Thử nghiệm sinh khả dụng in vivo được tiến hành với thiết kế như thế nào?

Thử nghiệm được thực hiện trên 14 người tình nguyện khỏe mạnh Việt Nam theo mô hình mở, ngẫu nhiên, đơn liều, chéo 2 giai đoạn (2x2 crossover), đánh giá độc lập ở cả hai tình trạng đói và no so với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg của AstraZeneca, lấy mẫu máu từ 0 đến 36 giờ để xác định các thông số dược động học ($C_{max}$, $T_{max}$, $AUC$).

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Minh Thức đã giải quyết trọn vẹn mục tiêu nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài tương đương với biệt dược gốc Seroquel XR 200 mg. Tác giả đã làm chủ quy trình công nghệ từ khâu sàng lọc, tối ưu hóa công thức matrix HPMC, nâng cấp quy mô pilot 20.000 viên/lô đạt tiêu chuẩn chất lượng và độ ổn định, đến thiết lập phương pháp LC-MS/MS định lượng thuốc trong huyết tương. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn quan trọng cho việc sản xuất thuốc generic giải phóng kéo dài chất lượng cao tại Việt Nam, góp phần giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực.