CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Tổng quan về thuốc kháng sinh 1. Khái niệm kháng sinh Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác [2]. Phân loại kháng sinh - Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh - Dựa vào cơ chế tác dụng của kháng sinh - Dựa vào cấu trúc hóa học + Dựa vào cấu trúc hóa học, kháng sinh được chia thành các nhóm như sau: ➢ Nhóm Beta – lactam có các phân nhóm: • Các penicillin • Các cephalosporin • Các β-lactam khác • Carbapenem • Monobactam • Các chất ức chế β-lactamse ➢ Nhóm Aminoglycosid; ➢ Nhóm Macrolid; ➢ Nhóm Lincosamid; ➢ Nhóm Phenicol; ➢ Nhóm Tetracyclin; ➢ Nhóm Peptid; ➢ Nhóm Quinolon; ➢ Các nhóm kháng sinh khác * Phân nhóm cephalosporin - Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm cephalosporin đều là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic (viết tắt là A7AC).
Các cephalosporin khác nhau được hình thành bằng phương pháp bán tổng hợp. Sự thay đổi các nhóm thế sẽ dẫn đến thay đổi đặc tính và tác dụng sinh học của thuốc. 3 - Các cephalosporin bán tổng hợp tiếp tục được chia thành 4 thế hệ. Sự phân chia này không còn căn cứ trên cấu trúc hóa học mà chủ yếu dựa vào phổ kháng khuẩn của kháng sinh.
Xếp theo thứ tự từ thế hệ 1 đến thế hệ 4, hoạt tính trên vi khuẩn Gram-dương giảm dần và hoạt tính trên vi khuẩn Gram-âm tăng dần. Phổ kháng khuẩn của một số cephalosporin trong từng thế hệ được trình bày trong Bảng I. Lưu ý thêm là tất cả các cephalosporin hầu như không có tác dụng trên enterococci, Listeria monocytogenes, Legionella spp. aureus kháng methicilin, Xanthomonas maltophilia, và Acinetobacter spp.
Các thế hệ Cephalosporin và phổ kháng khuẩn Thế hệ Tên thuốc Phổ kháng khuẩn Cephalosporin thế hệ 1 Cefazolin Có hoạt tính mạnh trên các chủng Cephalexin vi khuẩn Gram-dương nhưng hoạt Cefadroxil tính tương đối yếu trên các chủng vi khuẩn Gram-âm. Phần lớn cầu khuẩn Gram-dương nhạy cảm với cephalosporin thế hệ 1 (trừ enterococci, S. aureus kháng methicilin). Hầu hết các vi khuẩn kỵ khí trong khoang miệng nhạy cảm, nhưng với B.
fragilis thuốc không có hiệu quả. Hoạt tính tốt trên các chủng Moraxella catarrhalis, E. Cephalosporin thế hệ 2 Cefoxitin Hoạt tính mạnh hơn trên vi khuẩn Cefaclor Gram-âm so với thế hệ 1 (nhưng yếu Cefprozil hơn nhiều so với thế hệ 3). Một số Cefuroxim thuốc như cefoxitin, cefotetan cũng Cefotetan có hoạt tính trên B.
fragilis Ceforanid 4 Thế hệ Tên thuốc Phổ kháng khuẩn Cephalosporin thế hệ 3 Cefotaxim Hoạt tính kém hơn thế hệ 1 trên cầu Cefpodoxim khuẩn Gram-dương, nhưng có hoạt Ceftibuten tính mạnh trên vi khuẩn họ Cefdinir Enterobacteriaceae (mặc dù hiện nay Cefditoren các chủng vi khuẩn thuộc họ này Ceftizoxim đang gia tăng kháng thuốc mạnh mẽ Ceftriaxon do khả năng tiết beta-lactamase). Cefoperazon Một số các thuốc như ceftazidim và Ceftazidim cefoperazon có hoạt tính trên P. aeruginosa nhưng lại kém các thuốc khác trong cùng thế hệ 3 trên các cầu khuẩn Gram-dương. Cephalosporin thế hệ 4 Cefepim Phổ tác dụng rộng hơn so với thế hệ 3 và bền vững hơn với các beta- lactamase (nhưng không bền với Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) nhóm A).
Thuốc có hoạt tính trên cả các chủng Gram-dương, Gram-âm (bao gồm Enterobacteriaceae và Pseudomonas) 1. Các nguyên tắc sử dụng kháng sinh 1. Lựa chọn kháng sinh và liều lượng - Lựa chọn thuốc kháng sinh phụ thuộc hai yếu tố: người bệnh và vi khuẩn gây bệnh. Yếu tố liên quan đến người bệnh cần xem xét bao gồm: lứa tuổi, tiền sử dị ứng thuốc, chức năng gan - thận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức độ nặng của bệnh, bệnh mắc kèm, cơ địa dị ứng… Nếu là phụ nữ: cần lưu ý đối tượng phụ nữ có thai, đang cho con bú để cân nhắc lợi ích/nguy cơ.
Về vi khuẩn: loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn. Cần cập nhật tình hình kháng kháng sinh để có lựa chọn phù hợp. Cần lưu ý các biện pháp phối hợp 5 để làm giảm mật độ vi khuẩn và tăng nồng độ kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn như làm sạch ổ mủ, dẫn lưu, loại bỏ tổ chức hoại tử khi cần. - Chính sách kê đơn kháng sinh nhằm giảm tỷ lệ phát sinh vi khuẩn kháng thuốc và đạt được tính kinh tế hợp lý trong điều trị.
Với những kháng sinh mới, phổ rộng, chỉ định sẽ phải hạn chế cho những trường hợp có bằng chứng là các kháng sinh đang dùng đã bị kháng. - Liều dùng của kháng sinh phụ thuộc nhiều yếu tố: tuổi người bệnh, cân nặng, chức năng gan - thận, mức độ nặng của bệnh. Do đặc điểm khác biệt về dược động học, liều lượng cho trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và nhũ nhi có hướng dẫn riêng theo từng chuyên luận. Liều lượng trong các tài liệu hướng dẫn chỉ là gợi ý ban đầu.
Không có liều chuẩn cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng. Kê đơn không đủ liều sẽ dẫn đến thất bại điều trị và tăng tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc. Ngược lại, với những kháng sinh có độc tính cao, phạm vi điều trị hẹp (ví dụ: các aminoglycosid, polypeptide), phải bảo đảm nồng độ thuốc trong máu theo khuyến cáo để tránh độc tính, do vậy, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu nên được triển khai [2] 1. Sử dụng kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm - Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm khi chưa có bằng chứng về vi khuẩn học do không có điều kiện nuôi cấy vi khuẩn (do không có Labo vi sinh, không thể lấy được bệnh phẩm), hoặc khi đã nuôi cấy mà không phát hiện được nhưng có bằng chứng lâm sàng rõ rệt về nhiễm khuẩn.
- Phác đồ sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm là lựa chọn kháng sinh có phổ hẹp nhất gần với hầu hết các tác nhân gây bệnh hoặc với các vi khuẩn nguy hiểm có thể gặp trong từng loại nhiễm khuẩn. - Kháng sinh phải có khả năng đến được vị trí nhiễm khuẩn với nồng độ hiệu quả nhưng không gây độc. - Trước khi bắt đầu điều trị, cố gắng lấy mẫu bệnh phẩm để phân lập vi khuẩn trong những trường hợp có thể để điều chỉnh lại kháng sinh phù hợp hơn. - Nên áp dụng mọi biện pháp phát hiện nhanh vi khuẩn khi có thể để có được cơ sở đúng đắn trong lựa chọn kháng sinh ngay từ đầu.
- Nếu không có bằng chứng về vi khuẩn sau 48 giờ điều trị, cần đánh giá lại lâm sàng trước khi quyết định tiếp tục sử dụng kháng sinh. 6 - Cần thường xuyên cập nhật tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương để lựa chọn được kháng sinh phù [2] 1. Sử dụng kháng sinh khi có bằng chứng vi khuẩn học - Nếu có bằng chứng rõ ràng về vi khuẩn và kết quả của kháng sinh đồ, kháng sinh được lựa chọn là kháng sinh có hiệu quả cao nhất với độc tính thấp nhất và có phổ tác dụng hẹp nhất gần với các tác nhân gây bệnh được phát hiện. - Ưu tiên sử dụng kháng sinh đơn độc.
- Phối hợp kháng sinh chỉ cần thiết nếu: + Chứng minh có nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn nên cần phối hợp mới đủ phổ tác dụng (đặc biệt những trường hợp nghi ngờ có vi khuẩn kỵ khí hoặc vi khuẩn nội bào). + Hoặc khi gặp vi khuẩn kháng thuốc mạnh, cần phối hợp để tăng thêm tác dụng. + Hoặc khi điều trị kéo dài, cần phối hợp để giảm nguy cơ kháng thuốc (ví dụ: điều trị lao, HIV…) [2] 1. Lựa chọn đường đưa thuốc - Đường uống là đường dùng được ưu tiên vì tính tiện dụng, an toàn và giá thành rẻ.
Cần lưu ý lựa chọn kháng sinh có sinh khả dụng cao và ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn - Sinh khả dụng từ 50% trở lên là tốt, từ 80% trở lên được coi là hấp thu đường uống tương tự đường tiêm. Những trường hợp này chỉ nên dùng đường tiêm khi không thể uống được. Việc chọn kháng sinh mà khả năng hấp thu ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn sẽ bảo đảm được sự tuân thủ điều trị của người bệnh tốt hơn và khả năng điều trị thành công cao hơn. - Đường tiêm chỉ được dùng trong những trường hợp sau: + Khi khả năng hấp thu qua đường tiêu hoá bị ảnh hưởng (do bệnh lý dường tiêu hoá, khó nuốt, nôn nhiều…).
+ Khi cần nồng độ kháng sinh trong máu cao, khó đạt được bằng đường uống: điều trị nhiễm khuẩn ở các tổ chức khó thấm thuốc (viêm màng não, màng trong tim, viêm xương khớp nặng…), nhiễm khuẩn trầm trọng và tiến triển nhanh. Tuy nhiên, cần xem xét chuyển ngay sang đường uống khi có thể. Độ dài đợt điều trị - Độ dài đợt điều trị phụ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của người bệnh. Các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình thường đạt kết quả sau 7 - 10 ngày nhưng những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở những tổ chức mà kháng sinh khó thâm nhập (màng tim, màng não, xương - khớp…), bệnh lao… thì đợt điều trị kéo dài hơn nhiều.
Tuy nhiên, một số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như nhiễm khuẩn tiết niệu - sinh dục chưa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí một liều duy nhất). - Sự xuất hiện nhiều kháng sinh có thời gian bán thải kéo dài đã cho phép giảm được đáng kể số lần dùng thuốc trong đợt điều trị, làm dễ dàng hơn cho việc tuân thủ điều trị của người bệnh; ví dụ: dùng azithromycin chỉ cần một đợt 3 – 5 ngày, thậm chí một liều duy nhất. - Không nên điều trị kéo dài để tránh kháng thuốc, tăng tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị. Lưu ý tác dụng không mong muốn và độc tính khi sử dụng kháng sinh - Tất cả các kháng sinh đều có thể gây ra tác dụng không mong muốn (ADR), do đó cần cân nhắc nguy cơ/lợi ích trước khi quyết định kê đơn.
Mặc dù đa số trường hợp ADR sẽ tự khỏi khi ngừng thuốc nhưng nhiều trường hợp hậu quả rất trầm trọng, ví dụ khi gặp hội chứng Stevens - Johnson, Lyell… ADR nghiêm trọng có thể dẫn tới tử vong ngay là sốc phản vệ. Các loại phản ứng quá mẫn thường liên quan đến tiền sử dùng kháng sinh ở người bệnh, do đó phải khai thác tiền sử dị ứng, tiền sử dùng thuốc ở người bệnh trước khi kê đơn và phải luôn sẵn sàng các phương tiện chống sốc khi sử dụng kháng sinh.