ĐẶT VẤN ĐỀ Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng, tác dụng trên cả 2 loại vi khuẩn gram âm và gram dương nhưng không bền với -lactamase. Để hạn chế β-lactamase phân hủy amoxicilin, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng, amoxicilin thường được phối hợp với chất ức chế -lactamase là acid clavulanic [6], [35]. Theo phân loại Dược động học/Dược lực học (PK/PD), amoxicilin thuộc nhóm -lactam nằm trong nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác dụng hậu kháng sinh, thời gian bán thải ngắn, cửa sổ hấp thu hẹp [26]. Muốn sử dụng amoxicilin tối ưu theo nguyên lý PK/PD thì cần phải kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc với vi khuẩn.
Để đảm bảo được yêu cầu này thì thời gian duy trì nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu phải dài hơn 40% khoảng đưa liều. Vì vậy, các nhà điều trị phải kê đơn kháng sinh amoxicilin với khoảng cách liều ngắn bằng cách tăng số lần dùng thuốc cho bệnh nhân [47], [64]. Tuy nhiên, khi tăng số lần dùng trong ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương không hằng định và thường có hiện tượng đỉnh, đáy [1]. Để khắc phục nhược điểm này, có thể bào chế amoxicilin dưới dạng viên 2 lớp: lớp giải phóng ngay tạo liều ban đầu và lớp giải phóng kéo dài duy trì nồng độ thuốc trong máu.
Hiện nay, trên thế giới có chế phẩm Augmentin SR 1000/62,5 mg giải phóng kéo dài sản xuất tại Anh (nằm trong vùng ôn đới có nhiệt độ và độ ẩm thấp) lưu hành trên toàn thế giới. Tuy nhiên, ở Việt Nam, các doanh nghiệp dược trong nước chưa bào chế được chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài chứa amoxicilin và acid clavulanic. Mặt khác, Việt Nam nằm trong vùng khí hậu IVB có nhiệt độ và độ ẩm cao nên quá trình nghiên cứu, bào chế sản phẩm này gặp rất nhiều khó khăn do cả hai dược chất rất dễ bị phân hủy. Viên nén chứa amoxicilin và acid clavulanic trong nước lại kém ổn định về hình thức và hàm lượng trong thời gian bảo quản.
Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai lớp giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau: 1 1. Bào chế được viên nén 2 lớp chứa 1000 mg amoxicilin và 62,5 mg acid clavulanic qui mô 10.000 viên/lô giải phóng kéo dài. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định của viên nghiên cứu.1 Đại cương về amoxicilin và kali clavulanat 1.1 Amoxicilin Nguyên liệu amoxicilin sử dụng trong bào chế viên nén qui ước ở dạng amoxicilin trihydrat. Để bào chế thuốc giải phóng kéo dài, dạng muối natri amoxicilin với độ tan tốt hơn có thể được sử dụng.
Tuy nhiên, natri amoxicilin chủ yếu được sử dụng cho các chế phẩm thuốc tiêm.1 Công thức hóa học a) Amoxicilin trihydrat Amoxicilin ngậm nước có nhiều loại như amoxicilin monohydrat, dihydrat, trihydrat. Trong đó, dạng kết tinh của amoxicilin trihydrat là loại nguyên liệu bền vững nhất và được sử dụng phổ biến [34]. - Công thức phân tử: C16H19N3O5S.3H2O - Khối lượng phân tử: 419,45. - Tên khoa học: 4-Thia-1-azabicyclo(3.0)heptan-2-carboxylic acid, 6- ((amino(4-hydroxyphenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-, trihydrat (2S- (2α,5α,6β(S*)) [23].
b) Natri amoxicilin - Công thức phân tử: C16H18N3NaO5S - Khối lượng phân tử: 387,4. 3 - Tên khoa học: Natri (2S, 5R, 6R) – 6 – (((2R) – 2 amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetyl) amino) – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1- azabicyclo(3,2,0) – heptan – 2 carboxylat [23].2 Tính chất vật lý a) Amoxicilin trihydrat Dạng bột kết tinh, màu trắng. Độ tan: khó tan trong nước, rất ít tan trong ethanol 96%; thực tế không tan trong dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng [23]. Theo Flix và cộng sự (2016), ở 25oC độ tan của amoxicilin trihydrat phụ thuộc vào pH và đạt giá trị nhỏ nhất tại pH 5,02 là 2,44 mg/ml.
Khi nhiệt độ tăng thì độ tan của amoxicilin trihydrat cũng tăng theo.1 trình bày giá trị độ tan của amoxicilin trihydrat trong môi trường pH khác nhau ở 25oC [31] và 37oC [86]. Độ tan của amoxicilin trihydrat trong nước pH Độ tan (mg/ml) Ở nhiệt độ 25oC 3,49 2,85 4,06 2,66 4,61 2,55 5,02 2,44 5,49 2,55 5,97 2,67 6,46 2,99 7,00 3,87 7,47 6,81 Ở nhiệt độ 37 C o 1,20 7,69 4,50 3,55 5,00 4,44 6,80 5,40 - Amoxicilin trihydrat ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và nhiệt, nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact [4]. - Nhiệt độ nóng chảy 190,1-194,0oC [84]. 4 b) Natri amoxicilin - Dạng bột kết tinh màu trắng, hút ẩm mạnh.
- Tan tốt trong nước (>1000 mg/ml), ít tan trong ethanol tuyệt đối và aceton [23].3 Tính chất hóa học - Dung dịch amoxicilin trihydrat 2 mg/ml trong nước có pH: 3,5-5,5. Dung dịch 10% trong nước của natri amoxicilin có pH 8-10 [23]. - Amoxicilin có pKa là 2,63, 7,55, 9,64 ở 23oC [48].4 Tác dụng dược lý a) Dược động học - Hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 1-2 giờ uống thuốc.
Sinh khả dụng (SKD) đường uống 70-90%. - Amoxicilin hấp thu tốt ở tá tràng và hỗng tràng, hấp thu giảm đi tại hồi tràng, không hấp thu tại đại tràng và trực tràng [47]. - Thời gian bán thải 1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận (khoảng 7 - 20 giờ). - Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [3], [6], [84].
b) Cơ chế tác dụng - Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan của vách tế bào vi khuẩn không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại. - Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào [3], [84]. c) Phổ tác dụng - Với vi khuẩn Gram dương: Các liên cầu, tụ cầu không sinh β-lactamase. - Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori, Streptococcus pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilus influenzae, E.
coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp. - Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các 5 Klebsiella và Enterobacter. Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế β- lactamase như acid clavulanic và sulbactam [6]. d) Chỉ định và liều dùng Nhiễm khuẩn đường hô hấp (viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản.), nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, nhiễm khuẩn đường mật, nhiễm khuẩn da, cơ [3], [6].
- Người lớn uống 250-500 mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x 2-3 lần/ngày, tối đa 6 g/ngày. - Trẻ em uống 125-250 mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100 mg/kg thể trọng/ngày, chia 3-4 lần [3].2 Kali clavulanat Acid clavulanic có tác dụng ức chế β-lactamase. Trong thực tế để bào chế viên nén chứa hỗn hợp 2 thành phần amoxicilin/acid clavulanic, nguyên liệu kali clavulanat thường được sử dụng.1 Công thức hóa học - Công thức phân tử: C8H8KNO5 - Khối lượng phân tử: 237,25. - Tên khoa học: Kali (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1- azabicyclo(3.2 Tính chất vật lý, hóa học Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm.
Dễ tan trong nước (300 mg/ml), khó tan trong ethanol 96%, rất khó tan trong aceton [23]. Acid clavulanic là một acid yếu với pKa là 2,7 [54]. Nhiệt độ nóng chảy 201oC [61].3 Tính chất dược lý 6 a) Dược động học Dễ hấp thu qua đường uống. Nồng độ acid clavulanic trong huyết tương đạt tối đa sau 1 – 2 giờ uống thuốc.
Với liều 5 mg/kg acid clavulanic, nồng độ trung bình acid clavulanic trong huyết tương khoảng 3 g/ml. Sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và tốt nhất là uống sau khi ăn. SKD của acid clavulanic qua đường uống là 75% [6]. Acid clavulanic phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng qua nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp.
Thuốc ít phân bố vào đờm, nước bọt. Khả năng liên kết với protein trong huyết tương từ 22-30% ở nồng độ 1-100 g/ml [6]. Chuyển hóa của acid clavulanic trên cơ thể người chưa được nghiên cứu đầy đủ. Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là 1- amino-4-hydroxybutan-2-one.
Chất chuyển hóa này cũng được tìm thấy trong nước tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [6]. Acid clavulanic thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua cầu thận. Khoảng 30-40% thuốc được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian bán thải của kali clavulanat khoảng 1 giờ [6].
b) Cơ chế tác dụng Bản thân acid clavulanic có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu trúc - lactam gần giống với penicilin nên thuốc có ái lực cao và liên kết mạnh với - lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì vậy, enzym không còn khả năng hoạt động [4], [6].3 Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat 1.1 Amoxicilin a) Độ ổn định của amoxicilin trong dung dịch Theo nhiều nghiên cứu trước đây, dung dịch amoxicilin loãng phân hủy theo động học bậc 1 trong khoảng pH rộng [43], [72], [85], [100]. Ở nồng độ cao hơn 0,06 mol/l và pH đệm từ 8,6 - 10,0, amoxicilin phân hủy theo động học bậc cao [79]. Amoxicilin ổn định nhất ở khoảng pH từ 5,8-6,5 [100] và kém ổn định trong môi 7 trường kiềm, trung tính hoặc acid mạnh.
Trong môi trường pH 10, sau 24 giờ lượng amoxicilin còn lại là 79,6% [43]. Ở môi trường acid dạ dày pH 1,2, sau 6-12 giờ lượng amoxicilin còn lại lần lượt là 55,71 và 31,40% (k=0,0975 giờ-1) [72]. Ở pH 3, sau 24 giờ, lượng amoxicilin còn lại là 79,6% [43]. Khi nhiệt độ tăng, làm tăng phân hủy amoxicilin [30].
Thời gian bán thải của amoxicilin trong môi trường pH 1,2 ở 22 và 37oC lần lượt là 15,5 và 6,1 giờ. Ở pH 7,4/37oC, t1/2 amoxicilin là 37,1 giờ [85]. Các muối trong môi trường đệm phosphat và citrat cũng là chất xúc tác cho phản ứng phân hủy amoxicilin [29], [57], [90]. b) Độ ổn định của amoxicilin nguyên liệu và trong dạng thuốc rắn Amoxicilin trihydrat ở dạng nguyên liệu hạt compact dễ bị phân hủy ở độ ẩm cao và nhiệt độ lớn hơn 37oC [4].
Arshad và cộng sự (2013) [12] đã nghiên cứu ảnh hưởng của vật liệu và bao bì đóng gói tới độ ổn định của amoxicilin trihydrat trên nhiều chế phẩm và dạng bào chế của nhiều hãng sản xuất khác nhau. Viên nang Amoxil 500 mg (ép vỉ nhôm - PVC, vỉ được đặt trong bao bì thứ cấp là túi nhôm) và Amoximed 500 mg (ép vỉ nhôm-PVC) được để ở điều kiện 25±2oC/60±5%RH và 40±2oC/75±5%RH, 60±2oC/75±5%RH và theo dõi hàm lượng dược chất trong 6 tháng. Kết quả cho thấy, sử dụng thêm đồ bao bì thứ cấp (túi nhôm) và lựa chọn màng nhôm có độ dày lớn làm tăng độ ổn định của chế phẩm.