Tổng quan nghiên cứu

Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng, tác dụng trên cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương, nhưng dễ bị phân hủy bởi enzym β-lactamase. Để khắc phục, amoxicilin thường được phối hợp với acid clavulanic – một chất ức chế β-lactamase, nhằm mở rộng phổ kháng khuẩn và tăng hiệu quả điều trị. Theo nguyên lý dược động học/dược lực học (PK/PD), amoxicilin thuộc nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian với thời gian bán thải ngắn, do đó cần duy trì nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) ít nhất 40% khoảng đưa liều. Tuy nhiên, việc tăng số lần dùng thuốc trong ngày gây ra dao động nồng độ thuốc trong huyết tương, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Viên nén hai lớp giải phóng kéo dài được xem là giải pháp tối ưu, với lớp giải phóng ngay tạo liều ban đầu và lớp giải phóng kéo dài duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu. Trên thế giới, chế phẩm Augmentin SR 1000/62,5 mg đã được sản xuất và lưu hành rộng rãi, nhưng tại Việt Nam, do điều kiện khí hậu nhiệt đới ẩm cao, việc bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài gặp nhiều khó khăn do tính kém ổn định của dược chất.

Mục tiêu nghiên cứu là bào chế viên nén hai lớp chứa 1000 mg amoxicilin và 62,5 mg acid clavulanic với qui mô 10.000 viên/lô, giải phóng kéo dài, đồng thời đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của sản phẩm. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội và Công ty cổ phần dược phẩm TW1, trong điều kiện khí hậu Việt Nam, nhằm đáp ứng nhu cầu trong nước và nâng cao chất lượng thuốc kháng sinh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Nguyên lý PK/PD: Tối ưu hóa liều dùng amoxicilin dựa trên thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC, nhằm tăng hiệu quả diệt khuẩn và giảm kháng thuốc.
  • Mô hình viên nén nhiều lớp: Viên nén hai lớp gồm lớp giải phóng ngay (GPN) và lớp giải phóng kéo dài (GPKD), giúp kiểm soát giải phóng dược chất theo thời gian.
  • Cơ chế giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước: Sử dụng polyme thân nước như HPMC và gôm xanthan để tạo gel kiểm soát tốc độ giải phóng amoxicilin.
  • Tương tác dược chất – tá dược: Đánh giá sự tương hợp giữa amoxicilin, kali clavulanat và các tá dược sử dụng trong công thức nhằm đảm bảo độ ổn định và hiệu quả của viên nén.
  • Phương pháp phân tích định lượng HPLC: Định lượng chính xác hàm lượng amoxicilin và kali clavulanat trong viên nén và dịch hòa tan.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu amoxicilin trihydrat, natri amoxicilin, kali clavulanat hạt compact; tá dược như HPMC, Avicel, magnesi stearat, talc, gôm xanthan; thuốc đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5 mg của GSK.
  • Phương pháp xây dựng công thức: Trộn nguyên liệu và tá dược theo tỷ lệ xác định, sử dụng phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt khô để bào chế lớp GPN và GPKD.
  • Thiết bị nghiên cứu: Máy dập viên hai lớp SHAKTI, máy bao phim Caleva, máy HPLC Agilent 1260, máy phân tích nhiệt vi sai (DSC), máy quang phổ hồng ngoại (FT-IR), tủ vi khí hậu kiểm soát nhiệt độ và độ ẩm.
  • Phân tích tương tác dược chất – tá dược: Theo dõi biến đổi màu sắc, phân tích DSC, phổ IR, và định lượng hàm lượng dược chất sau bảo quản ở điều kiện 30±2°C/75±5%RH và 40±2°C/75±5%RH trong 1 tháng.
  • Đánh giá độ ổn định: Theo dõi hình thức viên, hàm lượng dược chất, độ hòa tan trong thời gian bảo quản 6 tháng.
  • Phân tích dữ liệu: Sử dụng phần mềm MODDE 12 để thiết kế thí nghiệm, phân tích các đường đồng mức và tối ưu hóa công thức.
  • Timeline nghiên cứu: Từ khảo sát tiền công thức, xây dựng công thức, thẩm định qui trình bào chế, đến đánh giá độ ổn định và tương đương hòa tan in vitro, tổng thời gian khoảng 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tương tác dược chất – tá dược: Kết quả DSC và phổ IR cho thấy amoxicilin trihydrat và kali clavulanat có tương tác hydro khi trộn theo tỷ lệ mol 1:1, biểu hiện qua đỉnh thu nhiệt duy nhất ở 201°C và biến đổi phổ IR tại vùng –NH/-C=O. Tuy nhiên, khi tỷ lệ mol thay đổi (1:9 hoặc 7:3), hiện tượng này giảm rõ rệt, cho phép lựa chọn tỷ lệ phối hợp phù hợp để hạn chế tương tác không mong muốn.

  2. Ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định: Viên nén bào chế với tá dược sấy khô (độ ẩm <4%) có độ ổn định dược chất cao hơn rõ rệt so với viên không sấy. Sau 6 tháng bảo quản ở 30±2°C/75±5%RH, hàm lượng amoxicilin còn lại đạt khoảng 95%, trong khi viên không sấy giảm xuống dưới 90%. Ở điều kiện 40±2°C/75±5%RH, sự suy giảm hàm lượng tăng lên, nhưng viên sấy vẫn duy trì trên 90%.

  3. Công thức viên nén hai lớp tối ưu: Sử dụng amoxicilin trihydrat dạng hạt compact cho cả hai lớp, phối hợp với HPMC K100LV và gôm xanthan trong lớp giải phóng kéo dài, natri starch glycolat trong lớp giải phóng ngay giúp giải phóng acid clavulanic nhanh. Viên nén đạt độ cứng 8-15 kP, độ đồng đều khối lượng tốt với sai số dưới 5%.

  4. Đánh giá giải phóng dược chất: Tỷ lệ giải phóng amoxicilin từ viên nén hai lớp đạt 50-65% sau 1 giờ, 65-85% sau 3 giờ và trên 85% sau 5 giờ, phù hợp tiêu chuẩn USP 41. Acid clavulanic giải phóng nhanh với tỷ lệ trên 80% sau 1 giờ. So sánh với viên đối chiếu Augmentin SR, viên nghiên cứu có độ tương đương hòa tan in vitro cao với chỉ số f2 trên 50.

Thảo luận kết quả

Việc lựa chọn amoxicilin trihydrat dạng hạt compact giúp cải thiện tính ổn định và khả năng dập viên, đồng thời giảm tương tác không mong muốn với kali clavulanat và tá dược. Sự phối hợp polyme HPMC và gôm xanthan trong lớp giải phóng kéo dài tạo lớp gel kiểm soát giải phóng amoxicilin hiệu quả, kéo dài thời gian duy trì nồng độ thuốc trong máu theo nguyên lý PK/PD.

Ảnh hưởng của độ ẩm tá dược đến độ ổn định dược chất là yếu tố quan trọng, đặc biệt trong điều kiện khí hậu nhiệt đới ẩm cao của Việt Nam. Việc sấy khô tá dược trước khi bào chế giúp giảm phân hủy amoxicilin và kali clavulanat, nâng cao tuổi thọ sản phẩm.

Kết quả giải phóng dược chất phù hợp với tiêu chuẩn quốc tế, đảm bảo hiệu quả điều trị và tuân thủ nguyên lý PK/PD. So sánh với các nghiên cứu trước đây, viên nén hai lớp bào chế trong nghiên cứu có ưu điểm về độ ổn định và kiểm soát giải phóng tốt hơn, phù hợp với điều kiện sản xuất trong nước.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ giải phóng dược chất theo thời gian và bảng so sánh hàm lượng dược chất sau bảo quản, giúp minh họa rõ ràng hiệu quả công thức và qui trình bào chế.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng quy trình sấy khô tá dược nghiêm ngặt nhằm kiểm soát độ ẩm dưới 4% trước khi trộn, giúp nâng cao độ ổn định của viên nén trong điều kiện khí hậu nhiệt đới ẩm, thực hiện ngay trong giai đoạn chuẩn bị nguyên liệu.

  2. Sử dụng amoxicilin trihydrat dạng hạt compact cho cả hai lớp viên để đảm bảo tính ổn định và khả năng dập viên, đồng thời giảm thiểu tương tác không mong muốn, áp dụng trong quy trình sản xuất qui mô công nghiệp.

  3. Tối ưu hóa tỷ lệ phối hợp amoxicilin và acid clavulanic theo nguyên lý PK/PD với tỷ lệ 16:1 (1000 mg amoxicilin/62,5 mg acid clavulanic) để đảm bảo hiệu quả kháng khuẩn và giảm số lần dùng thuốc, khuyến nghị áp dụng trong thiết kế công thức thuốc mới.

  4. Sử dụng polyme HPMC K100LV và gôm xanthan trong lớp giải phóng kéo dài để kiểm soát tốc độ giải phóng amoxicilin, đồng thời sử dụng natri starch glycolat trong lớp giải phóng ngay để giải phóng acid clavulanic nhanh, thực hiện trong công thức bào chế.

  5. Đầu tư thiết bị và công nghệ dập viên hai lớp hiện đại nhằm kiểm soát chính xác khối lượng và độ cứng từng lớp, giảm thiểu nhiễm chéo và tách lớp, nâng cao chất lượng sản phẩm, triển khai trong các nhà máy sản xuất dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà nghiên cứu và phát triển dược phẩm: Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và phương pháp tối ưu hóa công thức viên nén hai lớp giải phóng kéo dài chứa amoxicilin và acid clavulanic, hỗ trợ phát triển sản phẩm mới phù hợp với điều kiện khí hậu nhiệt đới.

  2. Doanh nghiệp sản xuất thuốc generic trong nước: Tham khảo để áp dụng quy trình bào chế và kiểm soát chất lượng viên nén hai lớp, nâng cao độ ổn định sản phẩm, giảm chi phí sản xuất và tăng tính cạnh tranh trên thị trường.

  3. Cơ quan quản lý dược phẩm và kiểm nghiệm: Sử dụng làm tài liệu tham khảo trong việc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, đánh giá độ ổn định và tương đương sinh học của thuốc kháng sinh phối hợp amoxicilin/acid clavulanic.

  4. Giảng viên và sinh viên ngành dược học: Tài liệu học tập và nghiên cứu về công nghệ bào chế viên nén nhiều lớp, phương pháp đánh giá tương tác dược chất – tá dược, cũng như ứng dụng PK/PD trong thiết kế thuốc tác dụng kéo dài.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao cần phối hợp amoxicilin với acid clavulanic?
    Amoxicilin dễ bị phân hủy bởi enzym β-lactamase do vi khuẩn sản sinh. Acid clavulanic là chất ức chế β-lactamase, giúp bảo vệ amoxicilin khỏi bị phân hủy, mở rộng phổ kháng khuẩn và tăng hiệu quả điều trị.

  2. Lợi ích của viên nén hai lớp giải phóng kéo dài là gì?
    Viên nén hai lớp cho phép giải phóng nhanh liều ban đầu và duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu nhờ lớp giải phóng kéo dài, giúp giảm số lần dùng thuốc, tăng tuân thủ điều trị và hiệu quả lâm sàng.

  3. Tại sao phải kiểm soát độ ẩm tá dược trong bào chế?
    Độ ẩm cao làm tăng tốc độ phân hủy amoxicilin và kali clavulanat, giảm độ ổn định sản phẩm. Kiểm soát độ ẩm tá dược dưới 4% giúp duy trì hàm lượng dược chất và kéo dài tuổi thọ viên nén.

  4. Phương pháp định lượng amoxicilin và kali clavulanat được sử dụng là gì?
    Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) được sử dụng do độ chính xác cao, loại trừ ảnh hưởng lẫn nhau của hai dược chất và thuận lợi cho việc kiểm nghiệm nhiều mẫu.

  5. Có thể áp dụng công thức viên nén này trong điều kiện khí hậu nhiệt đới không?
    Có, nghiên cứu đã tối ưu hóa công thức và qui trình bào chế phù hợp với điều kiện nhiệt độ và độ ẩm cao của khí hậu nhiệt đới, đảm bảo độ ổn định và hiệu quả của viên nén.

Kết luận

  • Đã bào chế thành công viên nén hai lớp chứa 1000 mg amoxicilin và 62,5 mg acid clavulanic giải phóng kéo dài với độ ổn định và chất lượng đáp ứng tiêu chuẩn quốc tế.
  • Tương tác dược chất – tá dược được kiểm soát hiệu quả bằng lựa chọn tỷ lệ phối hợp và loại tá dược phù hợp.
  • Kiểm soát độ ẩm tá dược dưới 4% là yếu tố then chốt nâng cao độ ổn định viên nén trong điều kiện khí hậu nhiệt đới ẩm.
  • Viên nén đạt tiêu chuẩn giải phóng dược chất theo USP 41 và tương đương hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Augmentin SR.
  • Đề xuất áp dụng qui trình bào chế và tiêu chuẩn chất lượng trong sản xuất qui mô công nghiệp, góp phần nâng cao chất lượng thuốc kháng sinh trong nước.

Next steps: Triển khai sản xuất thử nghiệm qui mô công nghiệp, đánh giá tương đương sinh học và mở rộng nghiên cứu ứng dụng cho các dạng thuốc phối hợp khác.

Call-to-action: Các doanh nghiệp dược phẩm và nhà nghiên cứu được khuyến khích áp dụng kết quả nghiên cứu để phát triển sản phẩm thuốc kháng sinh giải phóng kéo dài phù hợp với điều kiện Việt Nam.