CHƯƠNG 1. Kháng sinh carbapenem 1. Cấu trúc hóa học Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazollidin và có liên kết đôi giữa C-2 và C-3. Ngoài ra, cấu trúc của carbapenem còn khác với các cephalosporin và penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydoroxyl liên kết với vòng beta-lactam, còn ở kháng sinh cephalosporin và penicillin là nhóm acylamino.1 trình bày công thức cấu tạo của 4 kháng sinh trong nhóm carbapenem (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem).
Công thức hóa học của các kháng sinh nhóm carbapenem 3 Luận văn Thạc sĩ Dược học 1. Cơ chế tác dụng Carbapenem có liên kết ái lực cao với các protein liên kết penicillin (PBP) của vi khuẩn Gram âm và Gram dương [34], [35]. Các kháng sinh này ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn làm gián đoạn quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến vi khuẩn không có vách tế bào che chở sẽ bị tiêu diệt [34]. Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase so với các beta-lactam khác.
Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bị kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam [35]. Phổ tác dụng Carbapenem là nhóm kháng sinh phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và vi khuẩn kị khí [34]. Các thuốc trong nhóm có phổ tác dụng tương tự nhau. Doripenem, ertapenem và meropenem có hoạt tính kháng Enterobacteriaceae mạnh hơn imipenem nhưng không nhiều.
Ertapenem không có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii [20]. Tất cả các thuốc trong nhóm đều tác dụng tốt trên cầu khuẩn Gram dương [35]. Imipenem không có tác dụng trên tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Đặc điểm dược động học 1.
Hấp thu Các kháng sinh carbapenem hiện có đều không hấp thu qua đường uống nên được sử dụng ở dạng truyền tĩnh mạch [35], [84]. Imipenem và meropenem được sử dụng với hai chế độ liều là 500 mg – 1000 mg. Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của imipenem tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l. Sau 4 – 6 giờ nồng độ trong huyết thanh giảm xuống còn 0,5 mg/l – với liều 500mg và 2 mg/l với liều 1000 mg [21].
Meropenem có Cmax tương ứng là 26 mg/l và 50-60 mg/l [33].2 Phân bố 4 Luận văn Thạc sĩ Dược học Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của các carbapenem rất khác nhau: khoảng 20% với imipenem; 2% với meropenem và 92-95% với ertapenem [33]. Do có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao nên thời gian bán thải của ertapenem dài hơn các carbapenem khác. Đây là ưu điểm của ertapenem khi có thể dùng 1 lần/ngày, trong khi các carbapenem còn lại đều cần dùng ít nhất 3 lần/ngày. Imipenem và meropenem phân bố tốt vào hầu hết các dịch cơ thể [33], [57]; imipenem có thể khuyếch tán vào dịch não tủy, phổi, nước bọt; tuyến tiền liệt; cơ quan sinh dục nữ; vỏ thận; tủy thận với nồng độ tại các cơ quan này đều vượt trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của hầu hết các vi khuẩn hiếu khí [80].
Meropenem phân bố dễ dàng vào dịch gian bào [42]. Sau khoảng 1,5-2 giờ sau khi truyền 1000mg meropenem, nồng độ thuốc đo được tại các cơ quan như sau: tại phổi là 1,43-8,23mg/kg; đại tràng: 0,65-4,52 mg/kg; 3,93 mg/kg tại túi mật và 4,21-5,95 mg/kg ở da [42]. Meropenem cũng có thể xâm nhập được dịch não tủy ở bệnh nhân viêm màng não với nồng độ 0,1-2,8mg/l với liều 20mg/kg và nồng độ 0,3- 6,5mg/l khi sử dụng liều 40mg/kg. Vì lý do này, meropenem là kháng sinh duy nhất trong nhóm được FDA phê duyệt chỉ định điều trị viêm màng não.
Chuyển hóa và thải trừ Imipenem bị thủy phân bởi dehydropeptidase I (DHP-I) tại thận. Sau khi bị thủy phân, imipenem mất hoạt tính và hình thành dẫn chất chuyển hóa gây độc với thận. Do đó, imipenem luôn được phối hợp với cilastatin (chất ức chế DHP- I) tỷ lệ 1:1 theo khối lượng [24], [35]. Meropenem, ertapenem, doripenem bền vững hơn với DHP-1 nên có thể sử dụng đơn độc mà không cần phối hợp chất đối kháng enzym [35].
Khoảng 70% meropenem được bài tiết qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa [33]. Ertapenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết tại ống thận. Sau khi sử dụng liều 1g ertapenem, khoảng 80% lượng ertapenem được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa, còn lại là sản phẩm chuyển hóa chính của ertapenem tạo thành do DHP-1 mở vòng beta-lactam [58], [84]. 5 Luận văn Thạc sĩ Dược học 1.
Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị Trước tình hình vi khuẩn đề kháng hiện nay, carbapenem chỉ được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm sinh beta-lactamase phổ rộng (Extended-spectrum beta-lactamase - ESBL), vi khuẩn Gram âm đa kháng, các nhiễm khuẩn nặng và trong các trường hợp sốt giảm bạch cầu trung tính [11], [19], [44]. Trong phối hợp kháng sinh, carbapenem vẫn được coi là trung tâm của phác đồ [23], [75]. Các phối hợp này có thể làm tăng hiệu quả điều trị do kháng sinh tác dụng trên các đích khác nhau của vi khuẩn. Cụ thể, phối hợp carbapenem và colistin có thể sử dụng trong trường hợp kháng sinh đã bị vi khuẩn đề kháng do không thấm được qua màng.
Colistin có khả năng phá vỡ bề mặt màng tế bào thông qua tương tác tĩnh điện, do đó có thể tạo điều kiện cho carbapenem ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [30]. Phối hợp carbapenem và aminoglycosid tạo ra tác dụng hiệp đồng do tác động trên các đích khác nhau. Hơn nữa, Hướng dẫn của Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ/Hội lồng ngực Hoa kỳ (IDSA/ATS) 2016 còn khuyến cáo có thể phối hợp carbapenem trong phác đồ 3 kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng [45]. Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bệnh viện Johns Hopkins Hoa Kỳ cũng khuyến cáo, trong trường hợp nhiễm khuẩn do Enterobacteriaceae kháng carbapenem (carbapenem resistant Enterobacteriaceae - CRE) có thể phối hợp meropenem với ít nhất một kháng sinh khác như amikacin, tigecyclin hay colistin [44].
Ngoài ra, dựa trên độ nhạy cảm in vitro, các trường hợp kháng carbapenem có thể cân nhắc lựa chọn điều trị bằng phác đồ phối hợp từ 2 kháng sinh trở lên trong đó có ít nhất 1 carbapenem, phù hợp với MIC của carbapenenem ≤ 4mg/L (lựa chọn điều trị này được xem như có hiệu quả nhất cải thiện tỷ lệ tử vong dựa trên kết quả phân tích từ các nghiên cứu hiện có) [53]. 6 Luận văn Thạc sĩ Dược học 1. Thách thức sử dụng carbapenem trong thực hành lâm sàng 1. Dịch tễ đề kháng carbapenem Xét trên phạm vi toàn cầu, Đông Nam Á và Nam Á được coi khu vực có tỷ lệ vi khuẩn Gram âm đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới.
Trong đó, Việt Nam là nước được xếp vào các quốc gia có mức đề kháng cao với tỷ lệ nhiễm A. baumannii kháng carbapenem từ 40 - 50%, tỷ lệ K. pneumoniae kháng carbapenem là 5 - 10% [41]. Báo cáo về tình hình sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện trong cả nước giai đoạn 2008 - 2009 đã chỉ ra trong số các tác nhân gây bệnh phân lập được, vi khuẩn Gram âm chiếm tới 78,5%, chủ yếu là các vi khuẩn đường ruột như E.
Nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và nhóm nghiên cứu MIDAS năm 2010 cho thấy Enterobacteriaceae còn nhạy cảm cao với carbapenem nhưng P. aeruginosa đã kháng carbapenem với tỷ lệ đề kháng meropenem và imipenem tương ứng lần lượt là 15,4% và 20,7%. Trong khi đó, tỷ lệ đề kháng của A. baumannii với meropenem là 47,3% và tỷ lệ này với imipenem là 51,1% [14].
Một số nghiên cứu dịch tễ tại Việt Nam gần đây hơn cho thấy tỷ lệ vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng. Theo báo cáo về cập nhật kháng kháng sinh ở Việt Nam của tác giả Đoàn Mai Phương trình bày tại Hội nghị khoa học toàn quốc của Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam năm 2017, vi khuẩn Gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên cả nước. Căn nguyên chính phân lập được là E. aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao nhất, có những nơi đề kháng tới trên 90%.
Đồng thời, các nhóm vi khuẩn này đã mang hầu hết các loại gen mã hóa kháng thuốc. Cụ thể là gen mã hóa sinh ESBL là TEM, SHV, CTX-M, OXA, PER; và gen mã hóa sinh carbapenemase là blaKPC, OXA, NDM-1, VIM, IMP, GIM [10]. Trên đối tượng bệnh nhi, tình hình đề kháng carbapenem của vi khuẩn cũng ở mức đáng báo động. Theo báo cáo công tác kiểm 7 Luận văn Thạc sĩ Dược học soát nhiễm khuẩn và giám sát vi khuẩn Gram âm kháng kháng sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương, tính từ tháng 6/2015 đến tháng 9/2016, số lượng chủng vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem phân lập được là 1.092 chủng trong đó có 27,8% số chủng là Klebsiella pneumoniae.
Các chủng vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem này thường phân lập được từ tại đơn vị điều trị tích cực [7]. Cũng theo báo cáo này tính đến tháng 7/2016, kết quả sàng lọc 2735 mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân nhập viện bệnh viện ghi nhận 782 trẻ bình thường (28,6%) mang vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem chưa có biểu hiện bệnh [7]. Một khảo sát sử dụng meropenem tại bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương cũng ghi nhận các loại vi khuẩn thường gặp là A. Trong đó, 100% số chủng A.
baumannii đã đề kháng meropenem và có 6/7 chủng K. pneumoniae còn nhạy cảm với meropenem [6]. Ở bệnh viện tuyến tỉnh, khảo sát của Đinh Đức Thành ghi nhận 41,1% số bệnh nhân được làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn. Trong đó, phát hiện chủ yếu là vi khuẩn Gram âm (90,2%) bao gồm A.
pneumoniae sinh ESBL chiếm 4/7 chủng vi khuẩn Gram âm sinh enzym này. Kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn K. coli còn nhạy cảm với imipenem nhưng đã có 6/13 chủng A. baumanii và 1/5 chủng P.
aeruginosa kháng imipenem [13]. Đề kháng carbapenem của vi khuẩn Gram âm đang dần trở thành đặc thù của các khoa hồi sức tích cực. Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân từ 15 đơn vị điều trị tích cực tại Việt Nam giai đoạn 2012 - 2013, các căn nguyên chính phân lập được bao gồm A. Tại Bệnh viện Bạch Mai, khảo sát của Phạm Hồng Nhung và cộng sự cũng chỉ ra A.
pneumoniae là tác nhân gây bệnh hàng đầu tại khoa Hồi sức tích cực trong giai đoạn 2011 - 2015. Tỷ lệ phân lập được các vi khuẩn này năm 2015 lần lượt là 38,0%; 16,2% và 8 Luận văn Thạc sĩ Dược học 15,2% [5].