CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ CORTICOID 1.1 Nguồn gốc glucocorticoid Phát minh corticosteroid được giải thưởng Nobel năm 1950. Corticoid là những hormon do vỏ tuyến thượng thận tiết ra, xuất phát từ chữ (adrenal) cortex. Do công thức hóa học có nhân steroid nên còn gọi là corticossteroid. Đó là tên chung cho các hormon vỏ thượng thận [26].
Corticoid, còn được gọi là corticosteroid dùng để chỉ các hormon do vỏ tuyến thượng thận tiết ra, đồng thời cũng dùng để chỉ các dẫn xuất tổng hợp của các chất này. Người ta chia các hormon này theo các nhóm chuyển hóa đường (glucocorticoid) như cortisol, cortison, corticosterone; nhóm chuyển hóa muối (mineralocorticoid) như aldosteron và nhóm hormon có hoạt tính androgen như androstenedione, dehydroepiandrosteron. Phổ tác dụng sinh lý của corticoid rất rộng, bao gồm đáp ứng stress, đáp ứng miễn dịch, điều hòa các quá trình viêm, chuyển hóa carbohydrat, dị hóa protein, nồng độ điện giải trong máu và hành vi. Corticoid tác động trên tế bào đích thông qua tương tác với thụ thể nội bào đặc hiệu.
Các thụ thể này thuộc nhóm các protein nhân có khả năng gắn với ADN và điều hòa sự biểu lộ các gen đích đặc hiệu. Sự đột biến các thụ thể này dẫn đến những hội chứng kháng corticoid, tăng cảm corticoid, cường vỏ thượng thận và tăng đáp ứng cortisol với stress. Glucocorticoid: Như cortisol, kiểm soát chuyển hóa carbohydrat, mỡ và protein, đồng thời có tác dụng chống viêm do ngăn cản sự giải phóng phospholipid, giảm tác dụng bạch cầu ái toan và do một số cơ chế khác. Thụ thể glucocorticoid được mã hóa bởi gen NR3C1 trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 5.
Mineralocorticoid: Như aldosteron, kiểm soát nồng độ điện giải và nước, chủ yếu do thúc đẩy giữ natri tại thận. Thụ thể mineralocorticoid được mã hóa bởi gen NR3C2 trên nhiễm sắc thể số 4. Thụ thể này gắn với 4 glucocorticoid và mineralocorticoid với ái tính tương đương nhau, và ở một số mô nó có thể truyền tín hiệu glucocorticoid [11] [43]. Trên lâm sàng người ta sử dụng chủ yếu là glucocorticoid trong các chuyên khoa cơ-xương-khớp, miễn dịch-dị ứng.
Trong lĩnh vực chuyên khoa truyền nhiễm, việc sử dụng glucocorticoid rất hạn chế và yêu cầu rất thận trọng khi sử dụng.2 Điều hòa bài tiết glucocorticoid trong cơ thể: - Glucocorticoid có hai chất chính là hydrocortison (cortisol) và cortison. - Khi cortisol trong máu giảm sẽ kích thích tiết CRH (hormone giải phóng corticotropin) rồi CRH gây tiết ACTH (hormon tang trưởng tiết ra từ tuyến yên) dẫn đến tăng trưởng vỏ thượng thận và bài tiết cortisol. - Mỗi ngày cơ thể tiết khoảng 15-25 mg cortisol. Các corticoid được tổng hợp từ cholesterol và phần lớn các phản ứng được xúc tác bởi các enzym nhóm cytochrom P450.
Các phản ứng này diễn ra trong ty thể và cần adrenodoxin là đồng yếu tố. - Khi sử dụng glucocorticoid trong thời gian dài, nồng độ corticoid cao trên mức sinh lý sẽ gây ức chế tiết CRH và ACTH gây teo vỏ thượng thận. - Do sự bài tiết cortisol tăng từ 4 giờ sáng cho đến khi đạt mức cao nhất lúc 8 giờ sáng rồi giảm dần đến 12 giờ đêm là thấp nhất nên để tránh suy vỏ thượng thận khi sử dụng corticoid kéo dài, chỉ nên dùng vào buổi sáng hoặc dùng thuốc cách ngày [43].2 DƯỢC ĐỘNG HỌC - Phần lớn cortisol trong huyết thanh gắn với protein, chủ yếu là với globulin gắn CBG (corticosteroid-binding globulin) và albumin. Trái lại, phần lớn các glucocorticoid tổng hợp hầu như không gắn với CBG.
- Thời gian bán hủy của các glucocorticoid nói chung dài hơn cortisol (80 phút). Sự thanh thải ở người già có thể chậm hơn ở người trẻ. Nhiều thuốc có ảnh hưởng đến tốc độ thanh thải huyết tương của các steroid. - Các glucocorticoid dùng đường uống được hấp thu gần hết trong vòng khoảng 30 phút.
Sự hấp thu của các glucocorticoid dùng tại chỗ phụ thuộc vào một số yếu tố như diện tích bề mặt cơ thể sử dụng, tá dược giúp tăng hấp 5 thu (như urê, dimethylsulfoxide, propylene glycol, acid salicylic), thuốc có băng ép hay không và tuổi người bệnh. Tốc độ hấp thu của các glucocorticoid đường tiêm truyền thay đổi khá nhiều. Các muối hydrocortison hấp thu trong vòng vài phút sau khi tiêm bắp còn dạng ester khó hòa tan hơn hấp thu trong vòng một giờ. Cortison acetate hấp thu chậm hơn còn muối và ester của triamcinolon kéo dài từ 3 đến 6 tuần.
Hấp thu sau tiêm nội khớp biến thiên rất nhiều. - Chuyển hóa: Glucocorticoid ngoại sinh cũng trải qua các phản ứng khử, oxy hóa, hydroxyl hóa và liên hợp giống như các steroid nội sinh. Một số thuốc (như phenobarbital, phenytoin, rifampin, mitotane) làm tăng chuyển hóa các glucocorticoid tổng hợp cũng như nội sinh, nhất là làm tăng hoạt tính 6-beta- hydroxylase của gan. Glucocorticoid tổng hợp chủ yếu được thải trừ qua thận [11].
- Ái lực của một steroid với thụ thể glucocorticoid và dược động học của thuốc không quyết định chắc chắn được thế năng sinh học của thuốc.3 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA GLUCOCORTICOID 1.1 Tác dụng chính và cơ chế Glucocorticoid (GC) Gọi tắt là các corticoid, là yếu tố cần thiết cho sự phát triển bình thường của cơ thể, giúp cơ thể duy trì hằng định của nội môi trong trạng thái bình thường cũng như trạng thái stress. Các hormon này là sản phẩm của trục đồi thị- tuyến yêntuyến thượng thận [Hypothalamic Pituitary- Adrenal (HPA)] đáp ứng với các stress. Ngoài tác dụng chống viêm nhanh và mạnh, các GC còn có vai trò điều hoà quá trình chuyển hoá các chất, và điều hoà chức năng của hệ thần kinh trung ương. Ở điều kiện sinh lí bình thường, nồng độ GC trong huyết tương thay đổi theo nhịp ngày đêm.
Nồng độ đạt đỉnh cao từ 8-10 giờ sáng và giảm dần, thấp nhất vào khoảng 21-23 giờ. Sau đó tăng trở lại từ khoảng 4 giờ sáng hôm sau. Trong trạng thái stress có biểu hiện tuyến thượng thận đáp ứng bằng tăng tổng hợp và giải phóng các cortico-steroid vào máu: các kích thích gây viêm thường kèm với việc giải phóng các cytokin như interleukin 1, 6 (IL1 và IL6), 6 yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor - TNFα). Các cytokin kích thích trục đồi thị-tuyến yên-tuyến thượng thận tăng tổng hợp GC, kết quả là gây ức chế ngược quá trình giải phóng cytokin do đó giảm quá trình viêm.
Khi tổng hợp không đủ GC sẽ dẫn đến không kiểm soát được phản ứng viêm gây tổn thương tổ chức lan rộng, tiếp tục gây giải phóng nhiều chất trung gian hoá học có tác dụng gây viêm. Mất khả năng thông tin ngược (Feed back) giữa hệ thần kinh trung ương và các cơ chế gây viêm ở ngoại vi có thể là yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của một số bệnh khớp [1]. Ở nồng độ sinh lý các chất này cẩn cho cân bằng nội môi, tăng sức chống đỡ của cơ thể với stress và duy trì các chức năng khác của cơ thể [2] [16].2 Tác dụng lên chuyển hoá glucose - Glucocorticoid làm gia tăng nồng độ đường trong máu qua những tác động lên chuyển hoá glycogen, protein, lipid. - Tại gan cortisol kích thích hoạt tính men glycogen synthetase và ức chế một phần sự ly giải glycogen qua việc ức chế glycogen phosphorylase do đó làm gia tăng tổng hợp glycogen.
- Glucocorticoid hoạt hoá các men chủ yếu của việc tân sinh đường bao gồm glucose-6-phosphatase và phosphoenolpyruvate carboxykinase kích thích quá trình tân sinh đường. - Glucocorticoid cũng có tác dụng tạo điều kiện làm tăng tác dụng các hormon khác như cathecholamine, glucagon. Hậu quả của tác động này gây ra tăng đường huyết và đề kháng insulin. - Giảm sự thu nạp và sử dụng glucose của mô ngoại biên (mô cơ, mô mỡ) [21] [48].3 Tác dụng trên các cơ quan - Chuyển hoá mỡ: Glucocorticoid tăng ly giải mô mỡ, tăng glycerol và acid béo tự do.
Tăng cholesterol và triglycerid, giảm HDL-c. Ngoài ra, cường corticoid còn đưa đến tái phân bố mỡ trên cơ thể. Những vùng tăng lắng đọng mỡ thường là mặt, cổ, thân, bụng và nội tạng. 7 - Da, cơ và mô liên kết: Glucocorticoid gây ra những thay đổi ở da, cơ và mô liên kết do giảm tổng hợp collagen, giảm tổng hợp protein cơ gây teo cơ, da mỏng, dễ trầy, dễ có vết nứt, vết thương lâu lành.
- Hệ xương và chuyển hoá calci: Ở liều sinh lý tác động của glucocorticoid lên hệ xương không rõ ràng. Khi có cường glucocorticoid sẽ có ức chế sự tạo xương do giảm tăng sinh tế bào, giảm tổng hợp RNA, đạm, collagen và hyaluronat. Glucocorticoid cũng kích thích sự tiêu xương. Giảm calci máu do ức chế hấp thu calci ở ruột và tăng thải calci ở thận thường đưa đến tăng phóng thích hormon tuyến cận giáp.
- Điều hoà muối, nước và kiểm soát huyết áp: Glucocorticoid làm tăng huyết áp do những tác động lên thận và mạch máu. Trên cơ trơn mạch máu, glucocorticoid làm tăng nhạy các chất gây co mạch như cathecholamin, angiotensin II, tăng tổng hợp angiotensinogen và giảm nitric oxid là chất gây dãn mạch. Ở thận tuỳ thuộc vào hoạt động của type 2 isozym của 11ß- hydroxysteroid dehydrogenase (11ß-HSD) cortisol làm tăng giữ natri, thải kali. Glucocorticoid gây tăng độ lọc cầu thận, tăng thanh thải nước tự do.
- Tế bào máu và chức năng miễn dịch Glucocorticoid ức chế đáp ứng miễn dịch, nhiều glucocorticoid có tác dụng dược lý mạnh được phát triển để điều trị nhiều bệnh tự miễn và kháng viêm. Glucocorticoid làm tăng số bạch cầu đa nhân trong máu, tăng thời gian bán huỷ bạch cầu đa nhân lưu thông, giảm sự di chuyển các tế bào này ra khỏi mạch máu, giảm sự di tản các tế bào viêm như đa nhân trung tính, đơn bào, lympho bào đến vùng tổn thương; đây có lẽ là cơ chế chính của tác dụng kháng viêm, dễ bị nhiễm trùng, tác dụng ức chế miễn dịch. Glucocorticoid ảnh hưởng đến sự sản xuất hồng cầu. Trong hội chứng Cushing thường có đa hồng cầu [21] [50].
- Trên hệ thần kinh trung ương: Cường corticoid gây rối loạn giấc ngủ, mất ngủ, hưng phấn, nếu dùng kéo dài có thể gây rối loạn tâm lý như cáu giận, 8 cảm xúc không ổn định, trầm cảm, giảm trí nhớ và độ tập trung. Bệnh tâm thần xảy ra ở một số nhỏ bệnh nhân. - Nội tiết: Glucocorticoid ức chế trục tuyến giáp có thể qua tác động trực tiếp lên việc tiết TSH. Glucocorticoid ức chế 5’deiodinase trong quá trình chuyển T4 thành T3.
Glucocorticoid cũng ức chế tiết gonadotropin, LH, FSH. Glucocorticoid ức chế tiết CRH và ACTH. Việc ức chế trục hạ đồi – tuyến yên- tuyến thượng thận xảy ra với liều prednisolon > 5 mg / ngày. Với bệnh nhân đã có biểu hiện của hội chứng Cushing do thuốc hoặc đã dùng glucocorticoid với liều tương đương 10 – 20 mg prednisolon/ ngày trong thời gian ≥ 3 tuần có thể có sự ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận.