Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Aspirin (acid acetylsalicylic) là hoạt chất thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAID), được sử dụng phổ biến trong lâm sàng với các tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm và ức chế kết tập tiểu cầu nhằm phòng ngừa huyết khối, biến cố tim mạch và mạch máu não. Bên cạnh đó, hoạt chất này còn được mở rộng nghiên cứu trong dự phòng tiền sản giật và hỗ trợ điều trị ung thư đại trực tràng. Mặc dù có giá trị điều trị cao, aspirin tồn tại nhược điểm lớn về mặt hóa dược: độ hòa tan trong nước kém (độ tan ở 25°C là 1 g trong 300 ml nước), tốc độ hòa tan chậm và tính kém bền vững do dễ bị thủy phân tạo thành acid salicylic và acid acetic dưới tác động của nhiệt độ và độ ẩm. Quá trình hấp thu của aspirin diễn ra chủ yếu ở dạ dày; sự chậm tan cùng việc tiếp xúc kéo dài tại niêm mạc đường tiêu hóa làm tăng nguy cơ kích ứng, thậm chí gây xuất huyết tiêu hóa.

Để khắc phục rào cản về độ hòa tan và hạn chế kích ứng đường tiêu hóa, việc ứng dụng hệ phân tán rắn (HPTR) kết hợp kỹ thuật phun sấy là hướng tiếp cận công nghệ phù hợp. Phương pháp phun sấy cho phép chuyển dịch lỏng chứa dược chất và polyme thành dạng bột phân tán mịn trong thời gian tiếp xúc nhiệt rất ngắn, thích hợp với các dược chất kém bền nhiệt như aspirin. Đề tài "Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn aspirin bằng phương pháp phun sấy" được thực hiện tại Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội nhằm giải quyết vấn đề tăng tốc độ và mức độ hòa tan của hoạt chất.

Nhiệm vụ nghiên cứu được xác định cụ thể gồm hai mục tiêu:

  1. Bào chế hệ phân tán rắn aspirin bằng phương pháp phun sấy và lựa chọn công thức tối ưu.
  2. Bước đầu đánh giá một số đặc tính lý hóa và độ hòa tan in vitro của hệ phân tán rắn aspirin bào chế được.

Đối tượng nghiên cứu là hệ phân tán rắn aspirin được tạo thành cùng các polyme thân nước. Phạm vi thực nghiệm được thực hiện tại phòng thí nghiệm Bộ môn Bào chế và Công nghệ Dược phẩm, Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội trong năm 2021.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Nghiên cứu được xây dựng trên cơ sở lý thuyết về hệ phân tán rắn và công nghệ làm khô bằng sấy phun:

  • Cơ chế cải thiện độ tan của HPTR: Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất tới kích thước vi tinh thể hoặc phân tử; tăng tính thấm ướt nhờ sự bao bọc của chất mang thân nước; tăng độ xốp bề mặt hạt; và chuyển đổi cấu trúc mạng tinh thể của dược chất sang trạng thái vô định hình giúp giảm năng lượng tự do cần thiết cho quá trình hòa tan.
  • Nguyên lý phun sấy: Dung dịch dược chất – polyme được phân tán qua súng phun thành các giọt sương mịn trong luồng khí nóng. Dung môi bay hơi gần như tức thời ở nhiệt độ kiểm soát, tạo thành các tiểu phân hình cầu tơi xốp mà không làm phân hủy hoạt chất nhạy cảm nhiệt.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:

  • Phương pháp bào chế:
    • Bào chế HPTR bằng phun sấy: Hòa tan aspirin và chất mang (PVP K30 hoặc HPMC E6) trong dung môi ethanol 50% (tỷ lệ chất rắn/dung môi là 1/6 g/ml), hỗ trợ hòa tan bằng siêu âm ở 60°C trong 50 phút. Tiến hành phun sấy trên thiết bị chuyên dụng, thu bột và ổn định trong bình hút ẩm 24 giờ.
    • Bào chế hỗn hợp vật lý (HHVL): Rây riêng dược chất và chất mang qua rây 180 µm, sau đó trộn đồng lượng bằng cối chày để làm mẫu đối chứng.
  • Phương pháp phân tích và đánh giá:
    • Định lượng quang phổ UV-VIS: Xác định bước sóng hấp thụ cực đại ($\lambda_{max}$) của aspirin trong methanol và thiết lập đường chuẩn tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ.
    • Thử nghiệm độ hòa tan in vitro: Thực hiện trên máy thử độ hòa tan dạng cánh khuấy theo Dược điển Việt Nam V (DĐVN V), môi trường 900 ml đệm phosphat pH 6,8 ở nhiệt độ 37 ± 0,5°C, tốc độ khuấy 100 ± 2 vòng/phút. Lấy mẫu tại các thời điểm 5, 10, 15, 30, 60 phút để đo quang và tính tỷ lệ giải phóng tích lũy.
    • Xác định độ ẩm: Đo phần trăm mất khối lượng do làm khô ở 105°C trên cân sấy hồng ngoại.
    • Xử lý số liệu: Tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn ($\bar{X} \pm SD$, $n = 3$) bằng phần mềm Excel 2010.
Hạng mục Chi tiết vật liệu / Thiết bị Nguồn gốc / Tiêu chuẩn
Hoạt chất Aspirin chuẩn; Aspirin nguyên liệu Viện Kiểm nghiệm Thuốc TP.HCM; Trung Quốc (DĐVN V)
Chất mang polyme Polyvinyl pyrrolidon K30 (PVP K30); Hydroxypropyl methylcellulose E6 (HPMC E6) Trung Quốc (DĐVN V)
Dung môi & Hóa chất Ethanol 96%, Methanol, NaOH, $\text{KH}_2\text{PO}_4$, Nước cất Việt Nam, Trung Quốc (TKHH, TCNSX, DĐVN V)
Thiết bị chính Máy phun sấy YC-015; Máy thử độ hòa tan 708-DS; Máy đo quang UV-2600; Cân sấy hồng ngoại Pilotech (TQ); Agilent (Mỹ); Shimadzu (Nhật); Ohaus (Mỹ)

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Chương này trình bày hệ thống tài liệu tổng quan về hoạt chất, công nghệ bào chế và các nghiên cứu đi trước:

  • Hóa dược và dược động học của aspirin: Công thức phân tử $\text{C}_9\text{H}_8\text{O}_4$ ($M = 180,2\text{ g/mol}$), danh pháp acid 2-acetoxybenzoic, nhiệt độ nóng chảy khoảng 143°C, $pK_a = 3,6$. Độ ổn định phụ thuộc lớn vào độ ẩm và pH môi trường; phản ứng thủy phân xảy ra nhanh ở $\text{pH} < 2$ hoặc $\text{pH} > 9$, bền vững nhất ở $\text{pH} = 2,5$. Hoạt chất ức chế không thuận nghịch enzym COX của tiểu cầu trong suốt vòng đời 8–11 ngày. Salicylat chuyển hóa chủ yếu tại gan và thải trừ qua thận phụ thuộc vào pH nước tiểu.
  • Hệ phân tán rắn và chất mang: Phân loại theo cấu trúc (hỗn hợp eutecti, dung dịch rắn, kết tủa vô định hình, phức hợp). Các chất mang phổ biến gồm PVP, PEG, HPMC, Poloxamer 407. Đánh giá ưu nhược điểm của các phương pháp bào chế: đun chảy, dung môi, nghiền, CO₂ siêu tới hạn.
  • Kỹ thuật phun sấy và nghiên cứu tiền đề: Phân tích ưu thế của phun sấy đối với hoạt chất nhạy cảm nhiệt. Dẫn chứng nghiên cứu của Xiao Yuxiu và cộng sự (1999) sử dụng PEG 20000 đạt độ ổn định ở tỷ lệ 1:9; nghiên cứu của Zhang Kai và cộng sự (2014) sử dụng PVP K30 tỷ lệ 1:6 qua sấy phun giúp giải phóng 99,8% aspirin trong vòng 30 phút.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm, điều kiện thiết bị và công thức toán học:

  • Thông số vận hành máy phun sấy YC-015: Nhiệt độ khí đầu vào 130°C; nhiệt độ khí đầu ra 70°C; áp lực súng phun 3,5 atm; tốc độ bơm dịch 1200 ml/giờ; lưu lượng quạt hút/thổi khí 800 lít/giờ.
  • Hiệu suất phun sấy ($H$): Được tính theo công thức $H = [m / (m_1 + m_2)] \times 100%$, trong đó $m$ là khối lượng bột thu được, $m_1$ và $m_2$ lần lượt là khối lượng aspirin và chất mang ban đầu.
  • Quy trình đo quang UV-VIS: Quét phổ dung dịch chuẩn aspirin 10 µg/ml trong methanol từ 200 nm đến 800 nm để tìm cực đại hấp thụ. Lập đường chuẩn nồng độ 5; 10; 20; 40; 80 µg/ml.
  • Phương pháp thử độ hòa tan: Lấy mẫu 10 ml sau 5, 10, 15, 30, 60 phút, bù ngay 10 ml môi trường đệm phosphat pH 6,8, lọc qua màng cellulose acetat 0,45 µm và định lượng ở 276 nm.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm thu được từ quá trình đo quang phổ, khảo sát chất mang, tỷ lệ polyme và đặc tính sản phẩm:

  • Định lượng bằng phổ UV-VIS: Dung dịch chuẩn xác định cực đại hấp thụ tại bước sóng $\lambda_{max} = 276\text{ nm}$. Phương trình đường chuẩn thu được: $$y = 0,009x - 0,0005 \quad (R^2 = 0,9991)$$ Hệ số tương quan $R^2 > 0,995$ chứng minh tính tuyến tính chặt chẽ trong khoảng nồng độ 5–80 µg/ml.
  • Độ hòa tan của aspirin nguyên liệu: Mẫu bột nguyên liệu qua rây 180 µm hòa tan chậm trong đệm pH 6,8: sau 5 phút đạt $27,35 \pm 3,42%$; sau 10 phút đạt $44,89 \pm 2,34%$; sau 15 phút đạt $76,26 \pm 2,41%$; sau 30 phút đạt $99,13 \pm 2,02%$; sau 60 phút đạt $101,14 \pm 3,21%$.
  • Khảo sát lựa chọn chất mang (tỷ lệ dược chất : chất mang = 1 : 6):
Thời gian (phút) N1 (PVP K30, 1:6) (%) N2 (HPMC E6, 1:6) (%) HHVL 1 (PVP K30) (%) HHVL 2 (HPMC E6) (%)
5 $49,92 \pm 4,02$ $56,12 \pm 1,24$ $32,69 \pm 2,78$ $30,01 \pm 3,52$
10 $73,24 \pm 1,62$ $72,49 \pm 2,17$ $49,33 \pm 1,21$ $47,34 \pm 0,83$
15 $100,01 \pm 2,84$ $99,79 \pm 2,13$ $79,55 \pm 1,79$ $78,17 \pm 1,22$
30 $104,83 \pm 2,44$ $102,81 \pm 1,29$ $105,83 \pm 3,25$ $99,20 ± 2,34$
60 $105,47 \pm 2,95$ $110,80 \pm 3,89$ $102,64 \pm 2,11$ $102,31 \pm 5,81$

Mẫu HPTR N2 sử dụng HPMC E6 giải phóng nhanh hơn ở 5 phút đầu ($56,12%$) so với N1 sử dụng PVP K30 ($49,92%$) và vượt trội hoàn toàn so với các mẫu HHVL. Do đó, HPMC E6 được chọn để khảo sát tỷ lệ.

  • Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Aspirin : HPMC E6:
Mẫu Tỷ lệ phối hợp 5 phút (%) 10 phút (%) 15 phút (%) 30 phút (%) 60 phút (%)
N3 1 : 1 $38,62 \pm 2,27$ $62,32 \pm 2,86$ $77,27 \pm 2,57$ $98,11 \pm 3,02$ $99,46 \pm 2,35$
N4 1 : 3 $42,01 \pm 0,72$ $69,21 \pm 2,10$ $83,17 \pm 1,45$ $100,23 \pm 1,88$ $108,72 \pm 5,35$
N5 1 : 6 $56,12 \pm 1,24$ $72,49 \pm 2,17$ $99,79 \pm 2,13$ $102,81 \pm 1,29$ $110,80 \pm 3,89$
N6 1 : 8 $62,46 \pm 2,12$ $89,65 \pm 3,31$ $102,85 \pm 3,65$ $102,09 \pm 3,26$ $106,61 \pm 1,94$
N7 1 : 10 $64,56 \pm 4,25$ $90,72 \pm 1,12$ $103,32 \pm 2,91$ $100,98 \pm 1,52$ $104,02 \pm 2,01$

Tốc độ hòa tan tăng dần theo tỷ lệ chất mang: $1:10 > 1:8 > 1:6 > 1:3 > 1:1$. Do tỷ lệ 1:8 và 1:10 có mức độ giải phóng tương đương nhau tại các mốc thời gian, công thức N6 (tỷ lệ 1:8) được lựa chọn vì tính kinh tế và tiết kiệm nguyên liệu.

  • Đặc tính của HPTR tối ưu (Aspirin : HPMC E6 = 1 : 8):
    • Cảm quan: Bột màu trắng, mịn, tơi xốp.
    • Mất khối lượng do làm khô: Đạt $5,26%$, đảm bảo độ ẩm an toàn cho bảo quản.
    • Độ hòa tan: Sau 5 phút hòa tan đạt $62,46%$, sau 10 phút đạt $89,65%$, sau 15 phút tan hoàn toàn đạt $102,85%$.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Tác giả thảo luận về các khía cạnh công nghệ và bản chất hiện tượng:

  • Về phương pháp phun sấy: Kỹ thuật loại bỏ dung môi tức thời giúp khắc phục tình trạng phân hủy nhiệt của aspirin. Hạt tạo thành có hình cầu xốp, độ trơn chảy tốt, hỗ trợ dập thẳng viên nén. Tuy nhiên, hiệu suất thu hồi sản phẩm ở quy mô phòng thí nghiệm chỉ dao động trong khoảng 20–65% do các tiểu phân kích thước nhỏ ($< 2\text{ µm}$) bị thất thoát theo luồng khí thải.
  • Về việc lựa chọn chất mang HPMC E6: Mặc dù PVP K30 tan nhanh hơn trong ethanol 50%, đặc tính hút ẩm mạnh của PVP gây bất lợi cho độ ổn định của aspirin (vốn rất nhạy cảm với ẩm). HPMC E6 tạo hệ phân tán rắn ổn định, ít hút ẩm hơn và đem lại tốc độ giải phóng tối ưu ở tỷ lệ 1:8.
  • Cơ chế cải thiện độ tan: Sự gia tăng diện tích bề mặt tiếp xúc riêng, cải thiện tính thấm ướt nhờ khung polyme thân nước và việc chuyển đổi một phần sang cấu trúc vô định hình giúp tốc độ hòa tan của HPTR tăng 2–3 lần trong 10 phút đầu so với aspirin nguyên liệu.

Kết quả và đóng góp

  • Kết quả định lượng cụ thể:
    • Thiết lập quy trình định lượng spectrophotometry cho aspirin tại bước sóng 276 nm với phương trình $y = 0,009x - 0,0005$ ($R^2 = 0,9991$).
    • Bào chế thành công HPTR aspirin sử dụng chất mang HPMC E6 ở tỷ lệ dược chất : chất mang là 1 : 8 bằng phương pháp phun sấy với các thông số: nhiệt độ đầu vào 130°C, đầu ra 70°C, áp lực khí 3,5 atm, tốc độ bơm 1200 ml/h, lưu lượng khí 800 l/h.
    • Sản phẩm đạt độ ẩm (mất khối lượng do làm khô) là $5,26%$.
    • Cải thiện vượt bậc tốc độ hòa tan in vitro trong đệm phosphat pH 6,8: tỷ lệ giải phóng ở 5 phút đạt $62,46%$ (gấp 2,28 lần so với nguyên liệu đạt $27,35%$), ở 10 phút đạt $89,65%$ (gấp gần 2 lần so với nguyên liệu đạt $44,89%$) và giải phóng hoàn toàn sau 15 phút ($102,85%$).
  • Đề xuất giải pháp: Đưa ra công thức phối hợp tối ưu giữa aspirin và HPMC E6 (1:8 kl/kl) cùng bộ thông số phun sấy chuẩn hóa trên thiết bị YC-015 Pilotech, làm tiền đề để dập thẳng hoặc đóng nang thuốc giải phóng nhanh.
  • Đóng góp học thuật: Chứng minh tính khả thi của việc sử dụng polyme HPMC E6 thay thế PVP trong công nghệ phun sấy để cải thiện độ hòa tan cho dược chất kém tan, kém bền nhiệt và nhạy cảm với độ ẩm như aspirin.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của đề tài:
    • Hiệu suất thu hồi sản phẩm sau phun sấy còn thấp (20–65%) do hạn chế thiết bị quy mô nhỏ, thất thoát hạt mịn qua đường khí thải.
    • Chưa thực hiện các phép phân tích cấu trúc sâu như nhiễu xạ tia X (XRD), nhiệt vi sai (DSC) hay phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) để định lượng chính xác tỷ lệ pha vô định hình.
    • Chưa khảo sát độ ổn định hóa học và vật lý dài hạn của HPTR trong điều kiện lão hóa cấp tốc.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Nâng cấp quy mô sản xuất phun sấy để nâng cao hiệu suất thu hồi sản phẩm.
    • Tiếp tục đánh giá đầy đủ các tính chất hóa lý chuyên sâu của HPTR (phổ FTIR, giản đồ DSC, giản đồ XRD).
    • Nghiên cứu theo dõi độ ổn định của hệ phân tán rắn tối ưu trong thời gian bảo quản dài hạn.
    • Ứng dụng bột phun sấy HPTR vào dạng bào chế hoàn chỉnh cụ thể như viên nén dập thẳng hoặc viên nang cứng.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo chuyên ngành có giá trị cho:

  • Sinh viên, học viên ngành Dược học: Cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết về kỹ thuật bào chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp phun sấy từ khâu hòa tan, thiết lập thông số máy, đến kiểm nghiệm độ hòa tan in vitro theo DĐVN V.
  • Cán bộ nghiên cứu R&D bào chế: Cung cấp dữ liệu thực nghiệm so sánh hiệu quả giữa các polyme thân nước (PVP K30 và HPMC E6) và ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang đến tốc độ giải phóng của các dược chất thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS).
  • Phần nội dung đáng tham khảo nhất: Bảng thông số vận hành thiết bị phun sấy YC-015 (Chương 2) và bộ số liệu khảo sát tỷ lệ hòa tan theo thời gian của các công thức N1–N7 trong môi trường đệm pH 6,8 (Chương 3).

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao phương pháp phun sấy được lựa chọn cho aspirin thay vì phương pháp đun chảy?

Aspirin là dược chất kém bền nhiệt và dễ bị thủy phân. Phương pháp đun chảy đòi hỏi gia nhiệt kéo dài ở nhiệt độ nóng chảy cao của dược chất hoặc chất mang, dễ dẫn đến phân hủy aspirin thành acid salicylic và acid acetic. Phương pháp phun sấy loại bỏ dung môi gần như tức thời với thời gian tiếp xúc nhiệt cực ngắn, giúp bảo vệ hoạt chất nhạy cảm nhiệt.

2. Tại sao HPMC E6 lại được chọn làm chất mang thay vì PVP K30?

Mặc dù cả hai polyme đều làm tăng độ hòa tan so với nguyên liệu thô, PVP K30 có nhược điểm lớn là tính háo ẩm cao, dễ hút ẩm từ không khí vào bột HPTR làm thúc đẩy quá trình thủy phân và tái kết tinh aspirin. HPMC E6 ít hút ẩm hơn, tạo hệ phân tán rắn ổn định hơn và cho tỷ lệ hòa tan ban đầu (ở 5 phút) cao hơn ($56,12%$ so với $49,92%$).

3. Căn cứ nào để xác định tỷ lệ Aspirin : HPMC E6 = 1 : 8 là tỷ lệ tối ưu?

Thực nghiệm khảo sát các tỷ lệ từ 1:1 đến 1:10 cho thấy tốc độ hòa tan tăng dần theo tỷ lệ chất mang. Tuy nhiên, giữa tỷ lệ 1:8 và 1:10, độ hòa tan chênh lệch không đáng kể (sau 5 phút đạt $62,46%$ so với $64,56%$; sau 10 phút đạt $89,65%$ so với $90,72%$; sau 15 phút cả hai đều tan trên $100%$). Do đó, tỷ lệ 1:8 được chọn nhằm tối ưu hóa chi phí nguyên liệu và thuận lợi cho việc phân liều đóng nang hoặc dập viên.

4. Tốc độ giải phóng in vitro của HPTR tối ưu được cải thiện như thế nào so với aspirin nguyên liệu?

Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, ở mốc 5 phút đầu, HPTR aspirin : HPMC E6 (1:8) giải phóng $62,46 \pm 2,12%$ (gấp khoảng 2,3 lần so với nguyên liệu thô chỉ đạt $27,35 \pm 3,42%$). Ở mốc 10 phút, HPTR đạt $89,65 \pm 3,31%$ (gấp 2 lần so với nguyên liệu đạt $44,89 \pm 2,34%$). Sau 15 phút, HPTR đã hòa tan hoàn toàn ($102,85 \pm 3,65%$), trong khi aspirin nguyên liệu phải mất hơn 30 phút mới đạt mức hòa tan tương đương.

5. Thông số kỹ thuật vận hành máy phun sấy YC-015 trong nghiên cứu được thiết lập cụ thể ra sao?

Quy trình phun sấy dung dịch hỗn hợp aspirin - polyme trong ethanol 50% được cố định với 5 thông số: nhiệt độ khí đầu vào 130°C; nhiệt độ khí đầu ra 70°C; áp lực súng phun 3,5 atm; tốc độ bơm phun dịch 1200 ml/giờ; và lưu lượng thổi khí 800 lít/giờ.

Kết luận

Khóa luận đã nghiên cứu thành công quy trình bào chế hệ phân tán rắn aspirin bằng kỹ thuật phun sấy với chất mang HPMC E6 ở tỷ lệ tối ưu 1 : 8. Sản phẩm thu được ở dạng bột tơi xốp, có độ ẩm $5,26%$, giúp gia tăng tốc độ hòa tan in vitro lên gấp 2–3 lần trong 10 phút đầu và hòa tan hoàn toàn sau 15 phút trong môi trường đệm pH 6,8. Kết quả nghiên cứu là tiền đề thực nghiệm quan trọng cho việc nâng cao sinh khả dụng và phát triển các dạng thuốc rắn giải phóng nhanh chứa aspirin.