CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về aspirin 1. Công thức hóa học Hình 1. Cấu trúc hóa học của aspirin Tên quốc tế: Acetylsalicylic acid Mã ATC: A01A D05, B01A C06, N02B A01.
Danh pháp: Acid-2-acethoxy benzoic Công thức phân tử: C9H804 Khối lượng phân tử: 180,2g/mol [1, 3] 1. Tính chất vật lý Màu trắng hoặc gần như trắng, bột kết tinh hoặc tinh thể (thường hình ống hoặc hình kim), không mùi hoặc có mùi nhạt. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143oC. Độ tan: Aspirin khó tan trong nước (1g trong 300ml nước), dễ tan trong ethanol (1g trong 5ml ethanol), 1g trong 17ml cloroform, và 1g trong 10ml đến 15ml ether; ít tan trong ether tuyệt đối.
[3, 10] Độ tan của aspirin trong nước thay đổi theo nhiệt độ (bảng 1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ tan của aspirin trong nước Nhiệt độ (t0C) Độ tan (g/ml) 25 1 trong 300 37 1 trong 100 100 1 trong 33 1. Độ ổn định Aspirin ổn định trong không khí khô. Trong không khí ẩm, thuốc thủy phân dần dần thành acid salicylic và acid acetic.
pKa của aspirin là 3,6 nên nó sẽ tồn tại chủ yếu ở dạng anion ở pH>5. Sản phẩm của sự thuỷ phân là acid salicylic và acid acetic. Có thể nhận biết được sự thủy phân này thông qua mùi đặc trưng của acid acetic, đôi khi có thể nhìn thấy các tinh thể acid salicylic hình kim trên bề mặt dạng thuốc rắn (do sự thăng hoa của acid salicylic). Tốc độ thuỷ phân aspirin xảy ra nhanh hơn nếu trong quá trình bào chế và bảo quản ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bình thường.
Ngoài ra, phản ứng thuỷ phân aspirin còn chịu ảnh hưởng của pH môi trường. Nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến sự thuỷ phân aspirin ở nhiệt độ 25 °c cho thấy: tốc độ thuỷ phân aspirin tăng lên trong môi trường pH < 2 hoặc pH > 9, aspirin bền vững nhất ở pH = 2,5. Quá trình thủy phân không thay đổi trong khoảng pH 5 - 9, tại pH = 7, hằng số tốc độ thuỷ phân là 3,7. Tác dụng dược lý Acid acetylsalicylic (aspirin) có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm.
Thuốc ức chế enzym cyclooxygenase (COX), dẫn đến ức chế tổng hợp prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác như prostacyclin của 3 cyclooxygenase. Aspirin gắn cộng trị với cả hai loại COX dẫn đến ức chế không đảo ngược hoạt tính của enzym này, do đó thời gian tác dụng của aspirin liên quan đến tốc độ vòng chuyển hóa của cyclooxygenase. Aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Cơ chế do ức chế COX của tiểu cầu dẫn đến ức chế tổng hợp thromboxan A2 là chất gây kết tập tiểu cầu.
Tiểu cầu là tế bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp COX mới, do đó không giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, aspirin ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, tác dụng này kéo dài suốt đời sống của tiểu cầu (8 - 11 ngày). Tác dụng ức chế thromboxan A2 xảy ra nhanh và không liên quan đến nồng độ aspirin trong huyết thanh. Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu có tính chất tích lũy khi sử dụng các liều lặp lại. Liều aspirin 20 - 50 mg/ngày có thể hầu như ức chế hoàn toàn sự tổng hợp thromboxan của tiểu cầu trong vài ngày.
Liều cao 100 - 300 mg có thể ngay tức thì cho tác dụng ức chế tối đa. Aspirin còn ức chế sản sinh prostaglandin ở thận. Sự sản sinh prostaglandin ở thận có vai trò rất quan trọng trong duy trì lưu thông máu qua thận ở người suy thận mạn tính, suy tim, suy gan, hoặc có rối loạn về thể tích huyết tương. Ở những người bệnh này, tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận của aspirin có thể dẫn đến suy thận cấp tính, giữ nước và suy tim cấp tính.
Đặc tính dược động học Aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa khi uống, nhanh chóng thủy phân thành salicylat. 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương. Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ 80 - 90% và được phân bố rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg.
Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích phân bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai. 4 Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan. Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic glucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis Menten, các chất chuyển hóa còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến kết quả tại trạng thái cân bằng, nồng độ salicylat trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều.
Sau liều 325 mg aspirin, thải trừ tuân theo động học bậc 1 và thời gian bán thải là 2 - 3 giờ; với liều cao aspirin, thời gian bán thải có thể tăng đến 15 - 30 giờ. Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa. Thải trừ qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống thận và tái hấp thu thụ động qua ống thận. Tổng quan về HPTR 1.
Khái niệm HPTR là hệ trong đó dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc nhiều chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn được bào chế bằng phương pháp thích hợp. Dược chất ít tan được phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới dạng tinh thể mịn, vô định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể hoặc vô định hình. Phân loại Căn cứ vào cấu trúc lý hóa, người ta phân HPTR thành các loại sau: - Hỗn hợp eutecti đơn giản. - Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang.
- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh. - Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn. - Phức hợp giữa dược chất và chất mang. 5 - Sự kết hợp của các loại trên.
Cơ chế tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo cơ chế sau: - Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất: Dược chất được phân tán ở mức độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Khi hòa tan vào môi trường, thuốc sẽ phân tán phân tử trong môi trường hòa tan, tăng diện tích bề mặt, dẫn đến tăng tỷ lệ hòa tan và cải thiện sinh khả dụng. - Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của chất mang thân nước, dẫn đến giảm kết tụ và tăng diện tích bề mặt. - Tăng độ xốp của hạt: Sự tăng độ xốp cũng phụ thuộc vào tính chất của chất mang, từ đó tăng tốc độ hòa tan, tăng khả năng giải phóng dược chất - Dược chất ở trạng thái vô định hình: Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém nhưng khi tồn tại ở dạng vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể.
Ngoài ra, sự tương tác giữa dược chất và chất mang sẽ ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan. Ưu nhược điểm của HPTR Ưu điểm HPTR nhờ những cơ chế như: giảm kích thước tiểu phân dược chất rắn ít tan, cải thiện tính thấm môi trường của dược chất, tăng độ xốp của khối tiểu phân dược chất rắn, duợc chất chuyển sang dạng vô định hình,…Do đó cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dược chất ít tan, tăng tính thấm qua màng sinh học và tăng sinh khả dụng. HPTR còn cải thiện độ ổn định của dược chất do có chất mang thân nước bao quanh. [33] 6 Nhược điểm HPTR có bề mặt xốp, không ổn định làm dược chất từ trạng thái vô định hình có thể bị kết trong quá trình xử lý hoặc bảo quản.
Độ ẩm có thể làm tăng tính di động của thuốc, thúc đẩy quá trình kết tinh thuốc. Khi hòa tan còn gặp phải hiện tượng tái kết tủa dược chất do quá bão hòa. Bên cạnh đó, hầu hết các polyme được sử dụng trong phân tán rắn có thể hấp thụ độ ẩm, dẫn đến tách pha, kết tinh hoặc thành một dạng tinh thể bền vững hơn. Điều này có thể dẫn đến độ hòa tan và tốc độ hòa tan giảm.
Một nhược điểm khác của HPTR là khó mở rộng sản xuất quy mô công nghiệp. Các chất mang sử dụng trong HPTR 1. Yêu cầu đối với chất mang Chất mang trong HPTR cần đáp ứng một số yêu cầu: - Dễ hòa tan trong nước và dịch tiêu hóa, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao - Trơ về mặt dược lý, không độc - Nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp hoặc không cao hơn nhiều so với dược chất, bền vững về mặt nhiệt động học - Áp suất hơi tương đối thấp - Có khả năng làm tăng độ tan, tốc độ tan của dược chất ít tan - Tạo được HPTR có độ ổn định cao [17] 1. Một số chất mang - Polyvinylpyrrolydon (PVP): Sự trùng hợp của vinylpyrolidon tạo thành polyvinylpyrolidon (PVP) có trọng lượng phân tử dao động từ 2500 đến 3,000,000.
Nhiều loại PVP khác nhau được dùng thông dụng trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP. Các 7 PVP bị phân hủy tại nhiệt độ nóng chảy (275°C), tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ khác nên thích hợp cho bào chế HPTR bằng phương pháp dung môi. PVP hòa tan trong nước, cải thiện độ thấm và từ đó cải thiện tốc độ hòa tan của dược chất. Chiều dài chuỗi PVP ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan, chiều dài chuỗi càng tăng thì độ hòa tan và độ nhớt càng giảm.
Nhược điểm của PVP là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR. [7, 27, 29] - Polyethylen glycol (PEG): Polyetylen glycol (PEG) là các polyme của etylen oxit, thường có khối lượng phân tử khoảng 200 - 300000, loại được sử dụng phổ biến nhất làm chất mang trong HPTR là PEG 4000, PEG 6000 và PEG 8000.