Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng với pluronic định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica rỗng với Pluronic, hướng tới ứng dụng mang thuốc chống ung thư hiệu quả.

• Tác giả: Trương Trần Hoàng Du
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đại Hải
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa vô cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về nano silica và Pluronic

Nano silica, đặc biệt là nano silica cấu trúc rỗng (HMSN), đã trở thành một trong những vật liệu quan trọng trong lĩnh vực y sinh. Với diện tích bề mặt lớn và khả năng tương hợp sinh học cao, nano silica có thể được sử dụng để mang thuốc, đặc biệt là thuốc chống ung thư. Pluronic, một loại polymer nhạy nhiệt, được sử dụng để biến tính bề mặt của nano silica nhằm cải thiện khả năng mang thuốc. Việc kết hợp giữa Pluronic và nano silica không chỉ giúp tăng cường khả năng mang thuốc mà còn giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc đối với tế bào lành. Theo nghiên cứu, việc sử dụng Pluronic trong hệ thống mang thuốc có thể tạo ra một lớp bảo vệ, giúp kiểm soát tốc độ phóng thích của thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

1.1. Tính chất của nano silica

Nano silica có nhiều ưu điểm nổi bật như tính bền nhiệt, bền hóa học và khả năng phân hủy sinh học. Đặc biệt, nano silica cấu trúc rỗng cho phép chứa một lượng lớn thuốc, giúp tăng cường khả năng mang thuốc. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nano silica có thể được chức hóa bề mặt để cải thiện khả năng tương tác với các loại thuốc khác nhau. Điều này rất quan trọng trong việc phát triển các hệ thống mang thuốc hiệu quả, đặc biệt là trong điều trị ung thư.

1.2. Ứng dụng của Pluronic trong mang thuốc

Pluronic được biết đến với khả năng tạo micell và tương hợp sinh học cao. Việc sử dụng Pluronic trong hệ thống mang thuốc giúp cải thiện khả năng hòa tan của thuốc trong môi trường sinh học. Hệ thống mang thuốc được biến tính bằng Pluronic có thể kiểm soát tốt hơn quá trình phóng thích thuốc, từ đó giảm thiểu tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị. Nghiên cứu cho thấy rằng Pluronic có thể tạo ra một lớp bảo vệ xung quanh nano silica, giúp ngăn chặn sự rò rỉ thuốc trong quá trình vận chuyển.

II. Phương pháp tổng hợp nano silica rỗng với Pluronic

Quá trình tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng thường sử dụng phương pháp sol-gel, trong đó các tiền chất silica được thủy phân và ngưng tụ để tạo ra cấu trúc rỗng. Sau khi tổng hợp, nano silica sẽ được biến tính bề mặt bằng Pluronic để cải thiện khả năng mang thuốc. Phương pháp này không chỉ giúp tạo ra các hạt nano silica với kích thước đồng đều mà còn cho phép kiểm soát tốt các tính chất bề mặt của hạt. Việc biến tính bề mặt bằng Pluronic giúp tăng cường khả năng tương tác giữa hạt và thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả mang thuốc.

2.1. Quy trình tổng hợp nano silica

Quy trình tổng hợp nano silica rỗng bắt đầu bằng việc hòa tan các tiền chất silica trong dung môi thích hợp. Sau đó, quá trình thủy phân diễn ra, tạo ra các hạt silica. Các hạt này sẽ được xử lý để loại bỏ các hạt định hình bên trong, tạo ra cấu trúc rỗng. Kết quả là các hạt nano silica với kích thước và hình dạng mong muốn, sẵn sàng cho bước biến tính bề mặt.

2.2. Biến tính bề mặt bằng Pluronic

Sau khi tổng hợp, các hạt nano silica sẽ được biến tính bề mặt bằng Pluronic. Quá trình này bao gồm việc hòa tan Pluronic trong dung môi và cho hạt nano silica vào để tạo ra các liên kết giữa Pluronic và bề mặt hạt. Kết quả là các hạt nano silica được bao phủ bởi Pluronic, giúp cải thiện khả năng mang thuốc và kiểm soát phóng thích thuốc trong môi trường sinh học.

III. Đánh giá khả năng mang thuốc và phóng thích thuốc

Khả năng mang thuốc của hệ thống nano silica biến tính bằng Pluronic được đánh giá thông qua các thí nghiệm phóng thích thuốc. Các nghiên cứu cho thấy rằng hệ thống này có khả năng mang thuốc chống ung thư như Doxorubicin với hiệu suất cao. Việc kiểm soát tốc độ phóng thích thuốc là rất quan trọng để đảm bảo rằng thuốc được giải phóng đúng thời điểm và đúng liều lượng cần thiết. Hệ thống mang thuốc này không chỉ giúp tăng cường hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân.

3.1. Khảo sát tốc độ phóng thích thuốc

Tốc độ phóng thích thuốc từ hệ thống mang được đánh giá thông qua các thí nghiệm trong môi trường sinh học. Kết quả cho thấy rằng hệ thống nano silica biến tính bằng Pluronic có khả năng kiểm soát tốt tốc độ phóng thích thuốc, giúp duy trì nồng độ thuốc trong cơ thể ở mức tối ưu trong thời gian dài. Điều này rất quan trọng trong việc điều trị ung thư, nơi mà việc duy trì nồng độ thuốc ổn định có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

3.2. Đánh giá độc tính tế bào

Độc tính tế bào của hệ thống mang thuốc cũng được đánh giá để đảm bảo rằng việc sử dụng nano silica và Pluronic không gây hại cho tế bào lành. Các thí nghiệm cho thấy rằng hệ thống này có độ an toàn cao, với độc tính thấp đối với tế bào khỏe mạnh. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng nano silica trong mang thuốc có thể là một giải pháp hứa hẹn trong điều trị ung thư.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Ung thư là căn bệnh ám ảnh tâm trí của loài người hàng bao thế kỷ qua. Trải qua chiều dài lịch sử, cuộc chiến chống ung thư đã có được những thành tựu to lớn và đáng khích lệ, nhưng để ung thư không còn là nỗi lo sợ của loài người vẫn là một thách thức không hề nhỏ. Hiện nay, ung thư có thể được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, miễn dịch, cấy ghép tế bào gốc hoặc các phương pháp khác. Trong đó, hóa trị liệu là phương pháp phổ biến được sử dụng trong các phác đồ điều trị hay hỗ trợ trong việc điều trị bệnh ung thư.

Hóa trị liệu là một phương pháp điều trị bệnh ung thư sử dụng một hay nhiều thuốc điều trị bệnh ung thư có khả năng gây ngộ độc tế bào. Đến nay đã có nhiều loại thuốc điều trị bệnh ung thư được nghiên cứu thành công, có khả năng ức chế, đẩy lùi quá trình phát triển của tế bào ung thư. Tuy nhiên, trong quá trình tiêu diệt tế bào ác tính, thuốc cũng ảnh hưởng đến cả tế bào lành gây ra một số tác dụng phụ cho bệnh nhân như buồn nôn, nôn, rụng tóc, ức chế tủy xương, viêm miệng, viêm thực quản có thể tiến triển đến loét, độc tính trên tim…làm cho bệnh nhân e dè khi lựa chọn điều trị hoặc bỏ ngang. Đây cũng chính là nhược điểm chung của phương pháp hóa trị liệu [1].

Ngày nay, với sự phát triển không ngừng về khoa học đã mở ra nhiều phương pháp tiếp cận mới trong điều trị các căn bệnh nan y trong đó có bệnh ung thư [2, 3]. Một trong những phương pháp đang thu hút sự chú ý sự quan tâm của rất nhiều nhà khoa học đó là liệu pháp hướng đích bằng các hạt nano làm “vật liệu” trong việc tải thuốc và nhả thuốc đúng mục tiêu [4-6]. Việc sử dụng các loại thuốc này không những làm giảm các tác dụng phụ do thuốc gây ra cho bệnh nhân mà còn kéo dài thời gian hoạt động của thuốc bên trong cơ thể từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc. Việc sử dụng hạt nano làm “vật tải” trong việc tải thuốc và nhả thuốc đúng “mục tiêu” trở thành một đề tài nghiên cứu nóng vì nó liên quan đến việc phát triển dược liệu chống ung thư và khả năng đem lại doanh thu lớn cho các công ty dược.

Mặc dù đến nay có rất nhiều nghiên cứu về hệ mang thuốc có kích thước nano ứng dụng trong trị bệnh ung thư nhưng silica là một trong những hệ mang 2 thuốc được nghiên cứu phổ biến. Từ năm 2000, nano slica cấu trúc xốp (MSN) là vật liệu được nghiên cứu rộng rãi cho các ứng dụng y sinh do có nhiều ưu điểm: Diện tích bề mặt lớn, bền nhiệt và bền hóa học, tính tương hợp sinh học và khả năng phân hủy sinh học cao, dễ chức hóa bề mặt [7, 8]. Gần đây, nano silica cấu trúc rỗng HMSN (hollow mesoporous nano silica particle) thu hút sự chú ý của các nhà khoa học. Cấu tạo của HMSN có thể được chia thành hai phần.

Đầu tiên là khoảng trống bên trong. Để tạo khoảng trống bên trong, các nhà khoa học sử dụng các loại hạt như hạt nano carbon, nano polystyren, nano sắt từ, nano silica,… để định hình trước khi sử dụng các phương pháp hóa học hay vật lý để loại bỏ chúng [9]. Thứ hai là lớp vỏ mao quản bên ngoài, lớp vỏ này được tạo thành từ hai thành phần là chất tiền thân silica và chất hoạt động bề mặt [10, 11]. Như vậy, với lớp vỏ cấu trúc mao quản tương tự như MSN nhưng lỗ rỗng bên trong lớn nên chứa được nhiều phân tử thuốc do đó có khả năng mang thuốc cao hơn [7].

Và đặc biệt để cung cấp cùng một lượng thuốc thì chỉ cần sử dụng một lượng HMSN thấp hơn MSN, do đó sẽ giảm thiểu khả năng tích lũy vật liệu lạ trong cơ thể [12, 13]. Tuy nhiên, các hạt HMSN khi mang thuốc thì thuốc dễ rò rỉ trong quá trình vận chuyển do các lỗ rỗng không có nắp đậy. Do đó, các hạt nano silica cấu trúc rỗng cần được biến tính bề mặt với các polymer. Trong các loại polymer cho ứng dụng Y – Sinh thì Pluronic là polymer nhạy nhiệt và có tính tương hợp sinh học được FDA (Food and Drug Administration) chứng nhận và cho phép sử dụng rộng rãi.

Từ những phân tích trên, để nâng cao hiệu quả mang thuốc của hệ chất mang này, tôi quyết định thực hiện Luận văn Thạc sĩ với đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư”. 3 Mục tiêu của luận văn - Nghiên cứu tổng hợp vật liệu nano silica cấu trúc rỗng và kiểm soát kích thước hạt tạo thành. - Khảo sát khả năng mang thuốc và kiểm soát phóng thích của hệ chất mang trên cơ sở biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic. Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng.

- Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với nhóm -NH2 (amine). - Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic (F127). - Đánh giá tính chất vật liệu. - Khảo sát khả năng mang và phóng thích thuốc của vật liệu.

THỰC TRẠNG BỆNH UNG THƯ HIỆN NAY 1. Tình hình bệnh ung thư hiện nay Theo các báo cáo của Cơ quan Nghiên cứu Quốc tế về bệnh Ung thư (IARC) thuộc Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2018, Việt Nam thuộc nhóm có tỷ lệ tử vong vì ung thư cao thứ hai trên thế giới (ước tính khoảng 104,4 người trên 100.000 người, đứng thứ 56 trên trên 185 nước) và thuộc nhóm có tỷ lệ mới mắc ung thư cao thứ ba (ước tính khoảng 151,4 người trên 100.000 người, đứng thứ 100) [14]. Dự kiến đến năm 2040, số lượng người mắc bệnh ung thư sẽ tăng lên 29,5 triệu người [15], trong đó bệnh nhân phần lớn ở các nước đang phát triển. Một vấn đề đáng chú ý là số ca mắc bệnh và tử vong được phát hiện ở các nước nghèo và tỉ lệ này tiếp tục sẽ được gia tăng.

Báo cáo cũng chỉ ra rằng một trong những nguyên nhân làm tỉ lệ tử vong tăng lên ở các nước nghèo là do sự hạn chế trong việc tiếp cận với các phương pháp chữa trị mới và đặc biệt là các phương pháp chữa trị có giá thành thấp. Bệnh ung thư có nhiều cách điều trị tùy thuộc vào loại ung thư bệnh nhân đó mắc phải, mức độ tiến triển của bệnh và thể trạng của bệnh nhân. Các phương pháp điều trị có thể được sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp theo nhiều cách khác nhau nhằm đạt được hiệu quả điều trị tối ưu nhất. Phẫu thuật Mục đích của phẫu thuật là cắt bỏ một phần hay toàn bộ khối u để chuẩn đoán hoặc điều trị bệnh.

Phẫu thuật triệt để ngoài việc cắt bỏ khối u còn lấy đi một phần mô bình thường xung quanh hoặc toàn bộ cơ quan đó. Ưu điểm Có thể loại bỏ tế bào ung thư, chữa khỏi hoặc cải thiện tình trạng bệnh. Khi phát hiện ung thư ở giai đoạn 1 và 2, bệnh nhân điều trị ngay bằng phương pháp phẫu thuật và có phương pháp phù hợp kiểm soát sau điều trị có thể chữa khỏi bệnh ung thư hoàn toàn. Nhược điểm Phương pháp phẫu thuật chỉ sử dụng được cho những khối u tại chỗ, còn nhỏ và chưa di căn đến các cơ quan khác trong cơ thể.

Phẫu thuật có thể cắt đi một phần tế bào khỏe mạnh gây ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe của bệnh nhân. Nếu bệnh nhân đang ở giai đoạn cuối hoặc cơ thể quá suy kiệt thì cũng không thể sử dụng phương pháp này. Phẫu thuật không thể cắt bỏ được những ổ bệnh nhỏ. Do đó nếu không được loại bỏ, chúng sẽ tiếp tục phát triển và tái phát, di căn trở lại.

Lúc này khó điều trị và nguy hiểm hơn rất nhiều. Xạ trị Xạ trị là phương pháp sử dụng những tia bức xạ có năng lượng cao như tia X, gamma, neutron, proton… để diệt tế bào ung thư, thu nhỏ khối u. Tia phóng xạ đến từ nguồn năng lượng bên ngoài cơ thể gọi là “xạ trị ngoài”; nếu đưa nguồn vào bên trong cơ thể, sát vị trí khối u gọi là “xạ trị trong”, “xạ trị áp sát”; hoặc từ chất phóng xạ trong thuốc người bệnh uống vào (như iot phóng xạ) gọi là “dược chất phóng xạ”. Ưu điểm Điều trị tập trung, ít gây ảnh hưởng đến những tế bào khỏe mạnh khác.

Nhược điểm Không áp dụng được khi tế bào ung thư đã lây lan toàn thân. Không áp dụng để điều trị ung thư không rắn như ung thư máu. Gây ra một số tác dụng phụ cho cơ thể khá nghiêm trọng và ảnh hưởng lâu dài đến sức khỏe của bệnh nhân: gây tổn thương một số tế bào lành khỏe mạnh; gây lở loét, chảy máu, nhiễm trùng, nhiễm khuẩn tại cơ quan bị chiếu xạ; biến chứng teo hẹp, khó nuốt, thay đổi giọng nói, khó tiểu tiện tại những bộ phận rỗng như ruột, thực quản. Làm suy giảm hệ thống miễn dịch khiến bệnh nhân dễ mắc bệnh nhiễm trùng, cơ thể suy kiệt,… 6 1.

Hóa trị Hóa trị là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư hoặc làm chúng ngừng phân chia, phát triển. Ngoài tác dụng lên tế bào ung thư, thuốc hóa trị còn có tác dụng lên các tế bào khỏe mạnh, gây ra một số tác dụng phụ như thiếu máu, rụng tóc, lở miệng, buồn nôn… 1. Một số phương pháp điều trị khác 1. Liệu pháp miễn dịch Sử dụng các hợp chất, kháng thể, vắc – xin hoặc tế bào có khả năng kích thích, hỗ trợ miễn dịch cơ thể, xác định và tiêu diệt các tế bào ung thư.

Liệu pháp nội tiết Sử dụng các thuốc nội tiết tố nhằm hạn chế hay ngưng sự phát triển của tế bào ung thư, điển hình như ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt. Điều trị nhắm trúng đích Sử dụng các loại thuốc chuyên biệt để ức chế sự phát triển và lây lan của tế bào ung thư, can thiệp vào các phân tử đặc hiệu (các phân tử đích) trong cơ chế sinh ung và sự phát triển của khối u. Cấy ghép tế bào gốc Thay thế tế bào gốc tạo máu ở bệnh nhân ung thư đã bị phá hủy bởi hóa trị hoặc xạ trị ở liều lượng rất cao. Trong đó, ghép tủy xương là thay thế toàn bộ tế bào tủy xương (tế bào có khả năng sản sinh ra các tế bào máu và các loại tế bào khác) bất thường của người bệnh trong một số loại ung thư máu.