CHƯƠNG 1 TONG QUAN 1.1 Tổng quan về hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học 1.1 Giới thiệu chung Ngày nay, việc sử dụng dược phẩm từ thảo dược trên thế giới đang tang dan vì giúp tăng khả năng chữa trị và giảm tác dụng phụ so với các loại dược phẩm hiện đại. Tuy nhiên, nhiều loại thuốc và dich trích từ thảo được mặc dù cho thấy có hiệu qua in vitro ân tượng nhưng hoạt tinh in vivo không đáng kể vi khả năng hoà tan kém hoặc kích thước phân tử không phù hợp. Kết quả là độ hấp thu kém và dẫn đến hoạt tính sinh học kém [4]. Đề tăng hiệu qua in vivo của hoạt chất và tăng hiệu quả điều trị, các hệ dẫn truyền hoạt chất mới đang được nghiên cứu.
Với lợi thế về công nghệ, hệ thống dẫn truyền thuốc mới mở ra khả năng tăng hoạt tính sinh học cho nhiều loại thuốc. Năm trong số các mục tiêu nghiên cứu và phát triển có liên quan đến dẫn truyền thuốc là: giảm thiểu cơn đau khi được điều trị, sử dụng vật liệu tiên tiến vào sản xuất, tông hợp dược phẩm và sử dụng công nghệ dẫn truyền từ cấp độ nano và phát triển tương thích cũng như khả năng bền vững sinh học. Điều này nhân mạnh tầm quan trọng tiêu biểu cho công nghệ nano trong sự tiên bộ của y học. Hiệu quả phân phối thuốc đến các bộ phận khác nhau của cơ thé bị ảnh hưởng trực tiếp bởi kích thước hạt.
Tạo thuốc có cấu trúc nano là một công nghệ chủ chốt cho việc tăng cường khả năng sinh học của thuốc, cải thiện việc giải phóng thuốc và cho phép thuốc tác động chính xác đến mục tiêu [5]. Những nghiên cứu gần đây cho thấy số lượng thuốc mới ngày càng tăng đáng kế nhưng hau hết có độ tan kém và vì thế hoạt tinh sinh học cũng kém, không hiệu quả cho đường uống. Những loại thuốc kém tan trong nước thường có xu hướng bị loại trừ bởi dạ dày trước khi được hấp thu vào máu. Điều này dẫn đến liều lượng thuốc đi vào cơ thể thấp gây trở ngại trong điều trị lâm sàng.
Trong những trường hợp như vậy, cần tăng liều lượng thuốc để chắc chăn răng thuốc đạt đến nồng độ chữa trị trong máu. Việc tăng hàm lượng thuốc này có thể gây độc tại dạ dày cũng như các cơ quan khác và gây tác dụng phụ cho người dùng và giá thành của thuốc cũng vì đó mà tăng cao. Nhìn chung, những hạn chế trên làm ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học của những loại thuốc này cũng như giới hạn đến khả năng điều trị của chúng. Vì vậy, độ hòa tan của thuốc là một trong những trở ngại chủ yếu trong việc phát triển những loại dược phẩm tiềm năng [6].
Hàng rào hấp thu hoat chất của cơ thể Hoạt chất trong thuốc được bào chế ở nhiều dạng khác nhau, và dù ở dạng bào chế nào thì mục tiêu cuối cùng cũng phải tăng hoạt tính sinh học của thuốc khi dẫn truyền trong cơ thé. Có 2 con đường dẫn truyền thuốc chính [7]: - Qua đường tiêu hóa: phô biên nhat là đường uông (qua miệng), ngoài ra còn có đường đặt dưới lưỡi, đường trực tràng. - Ngoài đường tiêu hóa: phổ biến nhất là đường tiêm (tiêm tĩnh mạch, dưới da.), ngoài ra còn đường qua mũi. Hoạt chất dù có hoạt tính sinh học tốt nhưng nếu không được dẫn truyền đúng cách thì cũng không phát huy được tác dụng khi điều trị.
Các kiến thức về con đường dẫn truyền và hấp thu của hoạt chất vào cơ thể là cơ sở dé lựa chon dạng bào chế phù hợp cho hệ tiêu phân nano. Tùy theo cách đưa thuốc vào cơ thé và đích sinh học, đường đi của tiểu phân nano hướng đích sinh học có thể thay đôi. Đường tiêm tĩnh mạch, tiểu phân nano được đưa trực tiếp trong hệ tuần hoàn. Các đường khác đưa thuốc vào cơ thể như đường tiêu hoá, hệ trị liệu qua da hoặc qua các màng trong các hốc tự nhiên của cơ thê.
thì tiểu phân nano phải đi qua các hàng rào sinh học trước khi vào tuần hoàn máu hoặc tiêu phân nano chỉ hấp thu tại vị trí cần phóng thích hoạt chất, chăng hạn như hệ tiểu phân nano phóng thích hoạt chất tại ruột non [8]. Sau khi vào hệ tuần hoàn, tuỳ theo đích sinh học là mô bệnh, tế bào bệnh hoặc các bào quan bên trong tế bào bệnh, tiêu phân nano phải đi qua các hàng rào sinh học như biéu mô, nội mô, màng tê bào. Trén đường di, các tiêu phân nano còn chịu nhiêu ảnh hưởng của các tác nhân hoá lý, sinh học bên trong cơ thể, đặc biệt là các enzyme. Do đó, cần phải hiểu rõ cơ chế đường đến đích sinh học, cơ chế đi qua hàng rào sinh học của tiểu phân nano dé có hướng thiết kế công thức bào chế phù hợp.
Thiết kế tiêu phân hướng đến đích sinh học phải có tính đặc hiệu, tránh phân phối thuốc đến các mô và tế bào lành [8]. Các nghiên cứu chỉ ra có hai yêu cầu cơ bản cần có khi thiết kế giá mang nano nhằm tăng hiệu quả dẫn truyền thuốc. Yêu cau đầu tiên 1a thuốc có thể đến vi trí khối u mong muốn sau khi hap thu với lượng mat mát ít nhất và hoạt hóa trong quá trình tuần hoàn máu. Yêu cau thứ hai là thuốc có thé chỉ tác động đến tế bào khối u mà không gây tác dụng phụ với các mô khỏe mạnh.
Điều này đòi hỏi việc sử dụng con đường dẫn truyền hướng mục tiêu, gồm hai cơ chế: dẫn truyền chủ động và dẫn truyền bị động [8]. Đề thuốc được vận chuyền từ khoảng trống của ruột vào trong hệ tuần hoàn của cơ thé và phát huy hoạt tính sinh học thì thuốc phải thắm qua mang nhay của niêm mạc ruội. Do đó, công nghệ tạo hạt trong dược phẩm dé cải thiện độ hòa tan của thuốc, giúp tăng khả năng hấp thu vào máu là một van dé quan trọng cần nghiên cứu. Công nghệ tao hạt có thể dựa trên một vài phương pháp như giảm kích thước hạt, sử dụng công nghệ mới để biến đổi tính tan của thuốc, sản xuất các dạng bột răn của thuốc sẵn sàng hòa tan trong nước và dễ dàng phối trộn tạo các dạng thuốc mới với liều dùng khác nhau [9].
Phương pháp tăng hoạt tính sinh học của hợp chất tự nhiên Quá trình sinh dược học phản ánh hoạt động thuốc trong cơ thể, gồm 3 bước: giải phóng, hòa tan và hấp thu (gọi tắt là LDA: Liberation — Dissolution — Absorption) [10]. = Giải phóng Dược chất là thành phần quyết đinh cấu trúc tác dụng dược lý của dạng thuốc, do đó dạng thuốc sau khi dùng muốn phát huy tác dụng thì phải giải phóng trở lại dược chất. Mức độ và tốc độ giải phóng liên quan đến bước hòa tan tiếp sau; còn nơi giải phóng liên quan đến độ 6n định hóa học và khả năng hấp thu của dược chat. = Hoa tan Dược chất muốn hap thu qua hang rào sinh hoc của cơ thé thì phải hòa tan trong dich sinh học.
Vì vậy tốc độ và mức độ hòa tan ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của chế phẩm. Sự hòa tan phụ thuộc vào cách giải phóng, độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất, tương tác dược chất — tá dược, môi trường giải phóng (lượng môi trường, pH, chất diện hoạt, enzyme. - Hap thu Tốc độ va mức độ hấp thu quyết định sinh khả dụng của chế phẩm. Sự hấp thu phụ thuộc vào giai đoạn giải phóng - hòa tan dược chất, khả năng thấm của dược chất, vi trí hap thu dược chat trong cơ thể (niêm mạc, tuần hoàn, chất mang.
Quá trình sinh dược học của dạng thuốc được đánh giá băng 2 tiêu chí: sinh khả dụng in vitro và sinh khả dung in vivo[ T0]: - Sinh khả dụng in vitro là thử nghiệm hoa tan (dissolution test) được ghi trong các dược điển, đánh giá bằng giai đoạn giải phóng — hòa tan, đặc trưng cho tính chất lý hóa của dược chất. - Sinh khả dụng in vivo đánh giá giai đoạn hấp thu dựa trên các thông số dược động học của đồ thị nồng độ được chất trong máu khi thử nghiệm trên động vật hoặc người tình nguyện. Dựa vào quá trình sinh dược học của dạng thuốc, nhiệm vụ của nhà bào chế thuốc hiện nay là phải chủ động tác động vào giai đoạn giải phóng và hòa tan nhăm điều tiết hấp thu, tao ra nhiều mô hình giải phóng khác nhau dé đáp ứng nhu cau đa dạng trong các phương pháp điều trị. Dé dẫn truyền băng bat cứ con đường nao thì hệ huyền phù có chứa hoạt chất phải có hoạt tính sinh học nồi trội, tính chất này phụ thuộc nhiều vào độ tan của hoạt chất.
Vì vậy giảm kích thước hạt xuống kích cỡ nanomet là phương pháp phù hop dé tăng độ tan và cải thiện hoạt tính sinh hoc của thuốc [11]. Trong các thu nghiệm in vitro, hệ được đánh giá tại các môi trường sinh học khác nhau mô phỏng môi trường cơ thê. Dược động học của hoạt chất cũng được đánh giá bằng thử nghiệm in vivo nhằm giải thích các ứng dụng của nó. Độ tan của hệ hoạt chất chịu ảnh hưởng bởi pH và cau trúc tự nhiên của hoạt chất, nên độ tan sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến dược động học của hoạt chất.
Vì vậy, các nghiên cứu về độ tan của hệ dẫn truyền hoạt chất được tiễn hành trước khi đưa đến các thử nghiệm lâm sàng [12]. Khả năng hoà tan trong nước kém và kích thước hạt lớn là 2 yếu t6 giới hạn cua hat thuốc khi muốn đi qua hàng rào sinh học của co thé dé hấp thu vào qua đường uống hoặc đường tiếp xúc với cơ thể. Một vài cao chiết thực vật hoặc một thành phân của cao chiết từ thực vật mặc dù có hoạt tính sinh học rất tốt khi thử in vitro nhưng được chứng minh có ít hoặc hau như không có hoạt tính khi thử in vivo vì khả năng hoà tan kém cũng như kích thước hạt không phù hợp [4]. Do kích thước hạt ảnh hưởng đến diện tích bề mặt tiếp xúc của thuốc với môi trường hòa tan, do đó ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của thuốc.
Khi tốc độ hòa tan tăng sẽ làm tăng tốc độ hấp thu thuốc từ đó làm tăng hoạt tính sinh học của thuốc. Vì VậY, VIỆC điều chế các hệ phân tán nano nhăm đáp ứng mục tiêu tăng sinh khả dụng cho thuốc ngày càng được quan tâm. Độ tan, quá trình hòa tan và khả năng thấm qua màng nhảy của niêm mạc ruột là những thông số can thiết để kiểm soát tỉ lệ, mức độ hấp thu và hoạt tinh sinh học của thuốc.