Nghiên Cứu Bào Chế và Đánh Giá Sinh Khả Dụng Viên Nén Nano Fenofibrat: Luận Án Tiến Sĩ Dược Học

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

1.1. Tổng quan về fenofibrat

1.2. Dược động học

1.3. Tổng hợp các thuốc fenofibrat có sinh khả dụng cao trên thị trường

1.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng thuốc fenofibrat

1.5. Một số nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng đường uống của fenofibrat

1.6. Nghiên cứu bào chế nano tinh thể fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt

1.7. Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano chứa fenofibrat

1.8. Một số nghiên cứu khác

1.9. Phương pháp bào chế tiểu phân nano và viên nén chứa tiểu phân nano

1.9.1. Phương pháp bào chế tiểu phân nano lipid rắn

1.9.2. Phương pháp bào chế nano tinh thể

1.9.3. Phương pháp bào chế viên nén chứa tiểu phân nano

1.10. Các phương pháp đánh giá tiểu phân nano

1.10.1. Các phương pháp đánh gía đặc tính lý hóa

1.10.2. Phương pháp đánh giá giải phóng in vitro của hệ nano

1.10.3. Phương pháp đánh giá hấp thu, phân bố in vivo của tiểu phân nano gián tiếp qua các chất thăm dò

2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên vật liệu, trang thiết bị nghiên cứu

2.1.1. Nguyên vật liệu, hóa chất

2.1.2. Trang thiết bị

2.2. Động vật nghiên cứu

2.3. Địa điểm nghiên cứu

2.4. Nội dung nghiên cứu

2.5. Phương pháp nghiên cứu

2.5.1. Phương pháp bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat

2.5.2. Phương pháp bào chế và đánh giá viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat

2.5.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat trên chó

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Kết quả khảo sát một số phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat

3.2. Kết quả bào chế và đánh giá tiểu phân fenofibrat bằng phương pháp kết tủa sử dụng dung môi CO2 siêu tới hạn

3.3. Kết quả bào chế và đánh giá nano lipid rắn fenofibrat bằng phương pháp đồng nhất nóng

3.4. Kết quả bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt

3.5. Kết quả bào chế tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt ở quy mô 15 g/50mL

3.6. Kết quả bào chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat

3.7. Kết quả tạo hạt tầng sôi từ hỗn dịch nano fenofibrat

3.8. Đánh giá các tính chất của hạt chứa nano fenofibrat

3.9. Kết quả nghiền và tạo hạt chứa nano fenofibrat ở quy mô tương đương 3 lô viên nén 1000 viên

3.10. Kết quả xây dựng công thức và bào chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat

3.11. Kết quả bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nén chứa tiểu phân nano FB hàm lượng 145 mg

3.12. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat

3.12.1. Thẩm định phương pháp định lượng acid fenofibric trong huyết tương chó

3.12.2. Kết quả đánh giá sinh khả dụng viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat

3.13. Về các phương pháp bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat

3.13.1. Về bào chế và đánh giá tiểu phân fenofbrat bằng phương pháp kết tủa sử dụng dung môi CO2 siêu tới hạn

3.13.2. Về bào chế và đánh giá tiểu phân FB-SLNs

3.13.3. Về bào chế và đánh giá đặc tính nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt

3.13.4. Về bào chế và đánh giá viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat

3.13.5. Về tạo hạt tầng sôi

3.13.6. Về phương pháp bào chế viên nén chứa tiểu phân nano FB

3.13.7. Về phương pháp đánh giá giải phóng in vitro của nano fenofibrat

3.13.8. Về khả năng giải phóng in vitro và sinh khả dụng fenofibrat

3.13.9. Về tiêu chuẩn cơ sở viên nén chứa tiểu phân nano FB

3.13.10. Về độ ổn định của viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat

3.13.11. Về đánh giá sinh khả dụng của viên nén chứa tiểu phân nano FB bào chế được trên chó

3.14. Những đóng góp mới của luận án

KẾT LUẬN-KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Nano Fenofibrat

Fenofibrat (FB) là một loại thuốc hạ lipid máu được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống của FB thấp và bị ảnh hưởng bởi thức ăn. FB thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học bào chế. Điều này có nghĩa là nó có độ tan kém nhưng tính thấm tốt. Do đó, các nghiên cứu tập trung vào cải thiện độ hòa tan để tăng sinh khả dụng đường uống. Các kỹ thuật bào chế hiện đại như hệ phân tán rắn và bào chế nano FB đã được sử dụng để đạt được mục tiêu này. Điều này đã dẫn đến sự thay đổi trong liều quy ước từ 300mg xuống các mức thấp hơn như 200mg, 160mg, 150mg, 145mg, 130mg, và 90mg. Các biệt dược có sinh khả dụng FB cải thiện tốt nhất đều chứa tiểu phân nano FB được bào chế bằng phương pháp nghiền ướt tạo nano tinh thể, như viên nén 145mg, viên nang 130mg, và viên nang 90mg. Biệt dược chứa FB dạng tiểu phân nano lần đầu tiên được thương mại hóa vào năm 2004. Ngoài ra, FB cũng được nghiên cứu nhiều bằng các phương pháp tăng sinh khả dụng như bào chế tiểu phân nano như nano lipid, hệ tự vi nhũ hóa, liposome, cubosome, hấp phụ silica lỗ xốp, nano polyme.

1.1. Đặc Điểm Hóa Lý và Dược Lý Của Fenofibrat

Fenofibrat có công thức phân tử C20H21ClO4 và khối lượng phân tử 360,8. Nó là một bột kết tinh màu trắng, thực tế không tan trong nước, tan ít trong ethanol và methanol, và tan tốt trong methylenclorid, aceton, benzen, cloroform. Fenofibrat thân dầu, trung tính, với hệ số phân bố Dầu/Nước logP = 5,24. Nó thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học bào chế. Sau khi uống, Fenofibrat nhanh chóng bị thuỷ phân thành acid fenofibric (AFENO), một chất chuyển hoá có hoạt tính. Fenofibrat làm tăng oxy hoá acid béo ở gan và cơ trơn, làm tăng phân giải triglycerid thông qua lipoprotein lipase và giảm phân giải lipid nội bào trong các mô mỡ.

1.2. Các Phương Pháp Cải Thiện Sinh Khả Dụng Fenofibrat

Các kỹ thuật bào chế hiện đại như hệ phân tán rắn, bào chế nano FB đã được sử dụng để cải thiện sinh khả dụng, nên liều quy ước đã thay đổi từ 300mg đến 200mg, 160mg, 150mg, 145mg, 130mg, 120mg, 90mg. Trong số đó, các biệt dược có sinh khả dụng FB cải thiện tốt nhất đều có chứa tiểu phân nano FB được bào chế bằng phương pháp nghiền ướt tạo nano tinh thể. Ngoài ra, FB cũng được nghiên cứu nhiều phương pháp tăng sinh khả dụng như bào chế tiểu phân nano như nano lipid, hệ tự vi nhũ hóa, liposome, cubosome, hấp phụ silica lỗ xốp, nano polyme.

II. Thách Thức Sinh Khả Dụng và Giải Pháp Nano Fenofibrat

Mặc dù có nhiều lợi ích trong điều trị hyperlipidemia, sinh khả dụng đường uống thấp của Fenofibrat vẫn là một thách thức lớn. Các hệ tiểu phân nano này đều thể hiện khả năng tăng sinh khả dụng đáng kể, tuy nhiên hạn chế của các phương pháp trên là tỉ lệ FB trong hệ nano thấp, sử dụng nhiều tá dược trong khi FB là thuốc phải sử dụng lâu dài, nên các hệ nano trên chưa được ứng dụng sản xuất biệt dược chứa FB. Do đó, việc phát triển các công thức có khả năng tăng cường độ hòa tan và tốc độ hòa tan của Fenofibrat, đồng thời giảm thiểu lượng tá dược sử dụng là rất quan trọng. Một trong những giải pháp hứa hẹn là sử dụng công nghệ nano để tạo ra các viên nén nano Fenofibrat.

2.1. Tại Sao Sinh Khả Dụng Fenofibrat Lại Thấp

Fenofibrat có độ tan rất kém trong nước (<0,5 mg/L), đây là nguyên nhân chính dẫn đến sinh khả dụng thấp. Theo phân loại sinh dược học bào chế, FB thuộc nhóm II: có độ tan kém, tính thấm tốt nên các nghiên cứu tập trung cải thiện độ tan và độ hòa tan FB để tăng sinh khả dụng đường uống. Độ tan kém dẫn đến việc hấp thu thuốc bị hạn chế, đặc biệt là khi thuốc di chuyển qua đường tiêu hóa.

2.2. Ưu Điểm Của Công Nghệ Nano Trong Cải Thiện Sinh Khả Dụng

Công nghệ nano có thể giúp tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của Fenofibrat với môi trường hòa tan, từ đó cải thiện độ hòa tan và tốc độ hòa tan. Các tiểu phân nano có kích thước nhỏ hơn nhiều so với các hạt thuốc thông thường, giúp chúng dễ dàng phân tán và hấp thu vào cơ thể. Viên nén nano fenofibrat có thể tăng cường sinh khả dụng của thuốc một cách hiệu quả.

2.3. Hạn Chế Của Các Phương Pháp Bào Chế Tiểu Phân Nano Hiện Tại

Các hệ tiểu phân nano đều thể hiện khả năng tăng sinh khả dụng đáng kể, tuy nhiên hạn chế của các phương pháp trên là tỉ lệ FB trong hệ nano thấp, sử dụng nhiều tá dược trong khi FB là thuốc phải sử dụng lâu dài, nên các hệ nano trên chưa được ứng dụng sản xuất biệt dược chứa FB [5], [6], [7], [8].

III. Phương Pháp Bào Chế Viên Nén Nano Fenofibrat Hiệu Quả Nhất

Nghiên cứu phương pháp bào chế đóng vai trò then chốt để tạo ra viên nén nano Fenofibrat với sinh khả dụng tối ưu. Các phương pháp bào chế hiện đại như hệ phân tán rắn, bào chế nano FB đã được sử dụng để cải thiện sinh khả dụng, nên liều quy ước đã thay đổi từ 300mg đến 200mg, 160mg, 150mg, 145mg, 130mg, 120mg, 90mg. Quá trình tạo hạt sau đó sẽ đảm bảo độ đồng đều của thuốc trong viên nén, cũng như cải thiện độ chảy và độ nén của bột thuốc. Chọn lựa tá dược phù hợp đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa độ hòa tan, độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc.

3.1. Nghiền Ướt Tạo Nano Tinh Thể Fenofibrat

Các biệt dược có sinh khả dụng FB cải thiện tốt nhất đều có chứa tiểu phân nano FB được bào chế bằng phương pháp nghiền ướt tạo nano tinh thể, như viên nén 145mg, viên nang 130mg, và viên nang 90mg. Phương pháp nghiền ướt tạo nano tinh thể fenofibrat bao gồm sử dụng máy nghiền bi để giảm kích thước tiểu phân fenofibrat đến kích thước nano trong môi trường lỏng. Quá trình này cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo kích thước hạt nano đồng đều và ổn định.

3.2. Quy Trình Tạo Hạt Tầng Sôi Để Cải Thiện Độ Chảy

Quá trình tạo hạt tầng sôi từ hỗn dịch nano fenofibrat giúp cải thiện đáng kể độ chảy và độ nén của bột thuốc, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình dập viên. Đồng thời, quá trình tạo hạt còn giúp bảo vệ các tiểu phân nano khỏi sự kết tụ trong quá trình bảo quản.

3.3. Lựa Chọn Tá Dược Tối Ưu Cho Viên Nén Nano

Việc lựa chọn tá dược phù hợp có ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan, độ ổn định và sinh khả dụng của viên nén nano Fenofibrat. Các tá dược thường được sử dụng bao gồm chất diện hoạt (như natri lauryl sulfat), polyme (như hydroxypropyl methylcellulose), và chất độn (như lactose).

IV. Đánh Giá Sinh Khả Dụng Viên Nén Nano Fenofibrat In Vivo

Việc đánh giá sinh khả dụng trên động vật là bước quan trọng để xác định hiệu quả của viên nén nano Fenofibrat. Các nghiên cứu in vivo thường được tiến hành trên chó để mô phỏng quá trình hấp thu thuốc ở người. Các thông số dược động học như nồng độ đỉnh (Cmax), thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax), và diện tích dưới đường cong (AUC) được sử dụng để so sánh sinh khả dụng của viên nén nano Fenofibrat với các dạng bào chế khác.

4.1. Phương Pháp Đánh Giá Sinh Khả Dụng Trên Chó

Các nghiên cứu sinh khả dụng thường được tiến hành trên chó, sử dụng quy trình chuẩn hóa. Chó được cho uống viên nén nano Fenofibrat, và máu được lấy ở các thời điểm khác nhau để xác định nồng độ acid fenofibric (AFENO) trong huyết tương.

4.2. Các Thông Số Dược Động Học Quan Trọng

Các thông số dược động học quan trọng bao gồm Cmax, Tmax, và AUC. Cmax cho biết nồng độ tối đa của thuốc trong máu. Tmax cho biết thời gian cần thiết để đạt được Cmax. AUC phản ánh tổng lượng thuốc được hấp thu vào cơ thể. Giá trị AUC cao hơn cho thấy sinh khả dụng tốt hơn.

4.3. So Sánh Sinh Khả Dụng Với Các Dạng Bào Chế Khác

Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén nano Fenofibrat được so sánh với các dạng bào chế Fenofibrat khác, chẳng hạn như viên nén thông thường hoặc viên nang. Mục tiêu là chứng minh rằng viên nén nano có sinh khả dụng cao hơn đáng kể.

V. Kết Quả Nghiên Cứu và Ứng Dụng Viên Nén Nano Fenofibrat

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng viên nén nano Fenofibrat có sinh khả dụng cao hơn đáng kể so với các dạng bào chế thông thường. Điều này có nghĩa là bệnh nhân có thể dùng liều thấp hơn mà vẫn đạt được hiệu quả điều trị tương đương. Viên nén nano cũng có thể cải thiện độ ổn định của Fenofibrat và giảm thiểu tác dụng phụ. Với sự tiếp cận và ứng dụng công nghệ nano ngày càng nhanh trong lĩnh vực bào chế dược phẩm ở Việt Nam, cùng sự gia tăng của bệnh rối loạn lipid máu, việc nghiên cứu bào chế chế phẩm chứa nano FB có sinh khả dụng cao, có khả năng ứng dụng công nghiệp, góp phần thực hiện mục tiêu sản xuất được thuốc generic sử dụng công nghệ cao của chính phủ là rất cần thiết.

5.1. Sinh Khả Dụng Vượt Trội So Với Dạng Bào Chế Thông Thường

Các nghiên cứu đã chứng minh sinh khả dụng của viên nén nano Fenofibrat cao hơn đáng kể so với các dạng bào chế thông thường. Điều này cho phép giảm liều dùng mà vẫn duy trì hiệu quả điều trị, giảm thiểu tác dụng phụ.

5.2. Tiêu Chuẩn Cơ Sở Viên Nén Nano Fenofibrat 145mg

Dữ liệu từ đánh giá sinh khả dụng và chất lượng giúp thiết lập tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén nano fenofibrat hàm lượng 145 mg, đảm bảo chất lượng và hiệu quả điều trị ổn định.

5.3. Triển Vọng Ứng Dụng Thực Tiễn Tại Việt Nam

Ở Việt Nam, các tác giả đã bắt đầu nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng FB bằng kĩ thuật tạo vi hạt, hệ phân tán rắn, bào chế tiểu phân nano [2]. Với sự tiếp cận và ứng dụng công nghệ nano ngày càng nhanh trong lĩnh vực bào chế dược phẩm ở Việt Nam, cùng sự gia tăng của bệnh rối loạn lipid máu, việc nghiên cứu bào chế chế phẩm chứa nano FB có sinh khả dụng cao, có khả năng ứng dụng công nghiệp, góp phần thực hiện mục tiêu sản xuất được thuốc generic sử dụng công nghệ cao của chính phủ là rất cần thiết [10].

VI. Kết Luận Hướng Đi Mới Cho Nghiên Cứu Fenofibrat Nano

Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén nano Fenofibrat mở ra hướng đi mới trong việc cải thiện hiệu quả điều trị hyperlipidemia. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các công thức nano Fenofibrat có thể mang lại lợi ích lớn cho bệnh nhân, giúp giảm liều dùng, tăng cường độ ổn định và giảm thiểu tác dụng phụ. Nghiên cứu này góp phần thực hiện mục tiêu sản xuất thuốc generic công nghệ cao của chính phủ.

6.1. Đóng Góp Mới Của Luận Án Tiến Sĩ Dược Học

Luận án này đã góp phần vào việc phát triển kiến thức về bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén nano Fenofibrat, cung cấp cơ sở khoa học cho việc sản xuất các chế phẩm Fenofibrat có chất lượng cao.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về Độ Ổn Định Nano Fenofibrat

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá độ ổn định lâu dài của viên nén nano Fenofibrat trong các điều kiện bảo quản khác nhau, cũng như nghiên cứu tương tác thuốc với các thuốc khác.

6.3. Áp Dụng Công Nghệ Nano Vào Dược Phẩm Tại Việt Nam

Với sự quan tâm và đầu tư ngày càng tăng vào công nghệ nano trong ngành dược phẩm, Việt Nam có tiềm năng lớn để phát triển và sản xuất các chế phẩm nano có chất lượng cao, góp phần nâng cao sức khỏe cộng đồng.

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT