Tổng quan luận án

Bệnh đái tháo đường típ 2 là một trong những vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng và có xu hướng gia tăng nhanh trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo số liệu của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) năm 2021, toàn thế giới ghi nhận 537 triệu người trong độ tuổi từ 20 đến 79 mắc đái tháo đường, dự báo con số này sẽ tăng lên 643 triệu người vào năm 2030 và đạt 783 triệu người vào năm 2045. Khoảng 6,7 triệu ca tử vong trong năm 2021 có liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến căn bệnh này. Tại Việt Nam, tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường ở người trưởng thành tăng đều qua các mốc điều tra: từ 1,1% ở Hà Nội và 0,96% ở Huế vào năm 1990; lên 5,42% trên toàn quốc vào năm 2012 (với 63,6% chưa được chẩn đoán); đạt 4,1% theo điều tra dịch tễ học bệnh không lây nhiễm của Bộ Y tế năm 2015; và cập nhật của IDF năm 2021 cho thấy tỷ lệ này là 6% ở nhóm người trưởng thành. Bệnh gây ra nhiều biến chứng mạch máu lớn và vi mạch phức tạp như tim mạch, suy thận, cắt cụt chi và bệnh lý võng mạc.

Về phương diện sinh lý học, vitamin D từ lâu được biết đến với chức năng cổ điển là điều hòa chuyển hóa canxi và phospho, duy trì tính toàn vẹn của hệ xương khớp thông qua dạng dự trữ chính trong tuần hoàn là 25 hydroxy vitamin D [25(OH)D]. Tuy nhiên, các phát hiện y sinh học hiện đại cho thấy vitamin D còn tham gia vào nhiều chức năng ngoài xương, đặc biệt là các quá trình chuyển hóa, miễn dịch và tim mạch. Thiếu hụt vitamin D là tình trạng phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và có liên quan chặt chẽ đến sự suy giảm bài tiết insulin của tế bào beta đảo tụy, tình trạng đề kháng insulin tại mô đích, rối loạn lipid máu, thừa cân béo phì, tăng huyết áp cũng như tổn thương thận do đái tháo đường. Dù trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về nồng độ 25(OH)D, kết quả giữa các quần thể vẫn tồn tại sự không đồng nhất do ảnh hưởng của yếu tố chủng tộc, di truyền, vĩ độ địa lý, tập quán dinh dưỡng và lối sống. Tại Việt Nam, vào thời điểm tác giả triển khai nghiên cứu, các dữ liệu thực chứng đánh giá toàn diện về nồng độ 25(OH)D huyết thanh, tỷ lệ thiếu vitamin D và mối liên quan của vi chất này với kiểm soát glucose máu, lipid máu và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 vẫn còn những khoảng trống nhất định. Xuất phát từ thực tiễn lâm sàng và khoa học đó, nghiên cứu sinh Trần Hữu Thanh Tùng đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với tên đề tài: "Nghiên cứu nồng độ 25 hydroxy vitamin D huyết thanh và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2", thuộc chuyên ngành Nội khoa (mã số: 97 20 107), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Hoàng Bùi Bảo tại Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế (năm 2022).

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số như sau:

  1. Xác định nồng độ 25 hydroxy vitamin D huyết thanh, tỷ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và một số đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có thiếu vitamin D.
  2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ 25 hydroxy vitamin D huyết thanh, tình trạng thiếu vitamin D với một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của đề tài được giới hạn rõ ràng:

  • Đối tượng nghiên cứu: Gồm 214 bệnh nhân được chẩn đoán mắc đái tháo đường típ 2 theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ (ADA 2020) kết hợp hướng dẫn của Hội Đái tháo đường Canada, hiện đang được điều trị duy trì bằng các thuốc hạ đường huyết.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại ba cơ sở y tế trên địa bàn thành phố Huế, bao gồm Phòng khám Nội - Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế, Khoa Nội Tổng hợp - Nội tiết Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế, và Khoa Nội Tổng hợp - Lão khoa Bệnh viện Trung Ương Huế.
  • Phạm vi thời gian: Thời gian thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu kéo dài từ tháng 8 năm 2020 đến tháng 7 năm 2021.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan, tác giả đã điểm lại có hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D với bệnh đái tháo đường típ 2 cũng như các yếu tố chuyển hóa đi kèm.

Về các nghiên cứu trong nước:

  • Lê Quang Toàn (2016) nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết thanh với kháng insulin và hiệu quả bổ sung vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ, ghi nhận nồng độ 25(OH)D huyết thanh tương quan nghịch với chỉ số kháng insulin.
  • Nguyễn Trọng Nghĩa (2021) khảo sát mối liên quan giữa 25(OH)D với kháng insulin và hội chứng chuyển hóa, chỉ ra rằng nhóm bệnh nhân có kháng insulin có trung vị nồng độ 25(OH)D thấp hơn và tỷ lệ thiếu vitamin D cao hơn nhóm không kháng insulin; đồng thời trong nhóm thiếu vitamin D, tỷ lệ tăng vòng bụng, tăng triglycerid, giảm HDL-C và tăng huyết áp đều cao hơn nhóm không thiếu.
  • Hương T. T. Nguyễn và cộng sự khi khảo sát tại khu vực miền Bắc Việt Nam đã ghi nhận tỷ lệ thiếu vitamin D trong cộng đồng ở nam giới là 16% và ở nữ giới là 30%.

Về các nghiên cứu quốc tế:

  • Tỷ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 được ghi nhận ở mức rất cao tại nhiều quốc gia: Georgios Papadakis và cộng sự (2017) tại Hy Lạp ghi nhận tỷ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân đái tháo đường là 85,9%; Alhewishel (2020) tại Ả Rập Xê Út khảo sát trên 860 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ghi nhận tỷ lệ thiếu chung là 89,68%; Tetsuya Kawahara và cộng sự nghiên cứu trên 285 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tại Nhật Bản ghi nhận tỷ lệ thiếu là 93,2%; You Lu và cộng sự tại miền Đông Trung Quốc ghi nhận tỷ lệ thiếu vitamin D nặng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lên tới 80,55%.
  • Mối liên quan với chuyển hóa glucose và kháng insulin: Dong Mei-Juan và cộng sự (2017) nghiên cứu trên 155 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 mới phát hiện, nhận thấy nồng độ 25(OH)D trung bình thấp hơn rõ rệt so với nhóm chứng và có tương quan nghịch rất chặt chẽ với chỉ số HOMA-IR; Yang Kaili và cộng sự (2020) nghiên cứu trên 1.928 người trưởng thành cho thấy nhóm thiếu vitamin D có tỷ lệ rối loạn glucose máu đói cao hơn và nồng độ 25(OH)D tương quan nghịch với glucose máu; Yogita Dhas nghiên cứu trên 90 bệnh nhân đái tháo đường và 90 người khỏe mạnh ghi nhận nồng độ 25(OH)D tương quan thuận với HOMA-%B, chỉ số QUICKI, đồng thời tương quan nghịch với HOMA-IR, HbA1c và glucose máu đói; một nghiên cứu trên 110 bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ và 100 phụ nữ mang thai bình thường cũng cho thấy nồng độ 25(OH)D ở nhóm bệnh lý thấp hơn và tương quan nghịch với HOMA-IR, HbA1c, glucose đói.
  • Mối liên quan với thừa cân, béo phì: Dữ liệu NHANES III tại Mỹ cho thấy 67% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có BMI ở mức tăng và tỷ lệ người thừa cân, béo phì có nồng độ vitamin D lý tưởng ít hơn người có BMI bình thường từ 24% đến 55%; Rock CL (2012) can thiệp giảm cân trong 2 năm trên 383 phụ nữ thừa cân béo phì chỉ ra rằng nhóm giảm 5-10% trọng lượng cơ thể làm tăng nồng độ 25(OH)D thêm 2,7 ng/ml, nhóm giảm trên 10% cân nặng làm tăng 5,0 ng/ml; Vimaleswaran (2013) phân tích di truyền chứng minh khi chỉ số BMI tăng mỗi 1 kg/m² thì nồng độ 25(OH)D giảm 1,15%; Andjela T (2012) và Sulistyoningrum (2012) giải thích hiện tượng giảm 25(OH)D ở người béo phì là do thể tích phân bố mô mỡ lớn giữ lại vitamin D; Hidenori Bando và cộng sự (2021) tại Nhật Bản khẳng định mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê giữa 25(OH)D và BMI.
  • Mối liên quan với rối loạn lipid máu: Nghiên cứu năm 2016 tại Ba Lan ghi nhận tương quan nghịch giữa 25(OH)D với TC, LDL-C và triglyceride; phân tích gộp của Manousopoulou (2015) trên 8 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và phân tích tổng hợp trên 39 nghiên cứu cho thấy bổ sung vitamin D làm giảm TG, TC, LDL-C và làm tăng nồng độ HDL-C; phân tích gộp của Asbaghi (2019) trên 7 nghiên cứu bổ sung vitamin D kết hợp canxi dưới 8 tuần ghi nhận sự giảm TG, TC, LDL-C và tăng HDL-C có ý nghĩa; Miao C.Y (2020) phân tích gộp 11 thử nghiệm trên 483 bệnh nhân buồng trứng đa nang ghi nhận bổ sung vitamin D làm giảm đề kháng insulin và TC; Chao-Wu Xiao và cộng sự (2016), AlJohara M AlQuaiz và cộng sự (2020), Salih (2021) và Hidenori Bando (2021) đều chứng minh thiếu hụt vitamin D đi kèm với sự suy giảm HDL-C và gia tăng triglyceride.
  • Mối liên quan với tăng huyết áp và bệnh thận đái tháo đường: Li và cộng sự (2002) chứng minh chuột đột biến mất thụ thể VDR có sự tăng biểu hiện gen renin và angiotensin II huyết tương gây phì đại tim và tăng huyết áp; Andrukhova và cộng sự (2014) chỉ ra 1,25(OH)2D điều hòa trực tiếp enzym tổng hợp NO nội mạc; Yuan Weihua và cộng sự (2007) xác định phức hợp VDR gắn promoter Ren-1c ức chế phiên mã renin; can thiệp của Krause R (1998) chiếu tia cực tím 3 lần/tuần trong 3 tháng giúp 25(OH)D tăng 180% và giảm huyết áp tâm thu, tâm trương trung bình 6 mmHg; điều tra NHANES III (2017) ghi nhận nồng độ 25(OH)D < 15 ng/ml làm tăng gấp đôi nguy cơ tăng huyết áp so với nhóm < 26 ng/ml; Schöttker và cộng sự chứng minh nồng độ 25(OH)D thấp làm tăng nguy cơ phát triển bệnh thận đái tháo đường; Navaneethan D (2011) theo dõi 12.673 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 3-4 nhận thấy nồng độ 25(OH)D < 15 ng/ml làm tăng 33% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (HR = 1,33; KTC 95%: 1,07-1,65); De Zeeuw chứng minh bổ sung dẫn xuất paricalcitol giúp giảm 16% tỷ số Albumin/Creatinine niệu (UACR) so với 3% ở nhóm chứng; phân tích gộp của Dou D (7 nghiên cứu, n = 429) cho thấy vitamin D cải thiện chức năng giãn mạch qua dòng chảy (FMD) và vận tốc sóng mạch; Peng (2015) trên 448 bệnh nhân nhận thấy tỷ lệ thiếu vitamin D ở nhóm bệnh thận đái tháo đường lên tới 93,1% với nồng độ trung bình là 8,5 ng/ml, thấp hơn nhiều so với nhóm bệnh thận không đái tháo đường (13,9 ng/ml), và điểm cắt 25(OH)D là 10,5 ng/ml làm tăng 6,559 lần nguy cơ mắc biến chứng thận.

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn giải quyết: Mặc dù các công trình quốc tế đã cung cấp nhiều dẫn chứng phong phú, việc thiếu hụt các nghiên cứu đánh giá đồng thời nồng độ 25(OH)D, tỷ lệ thiếu theo tiêu chuẩn quốc tế và phân tích đa biến mối liên hệ của vi chất này với các thông số nhân trắc, chuyển hóa glucose, chức năng tế bào beta tụy, kháng insulin, bilan lipid máu, hsCRP và các mức độ tổn thương thận tại miền Trung Việt Nam đã đặt ra yêu cầu cần có một nghiên cứu hệ thống, cung cấp số liệu thực chứng trực tiếp trên người Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Về cơ sở lý thuyết, luận án xây dựng khung phân tích dựa trên đặc tính hóa sinh học và cơ chế bệnh sinh phân tử của vitamin D:

  • Cấu trúc và chuyển hóa: Vitamin D (canxiferol) thuộc nhóm seco-sterol tan trong mỡ, tồn tại ở hai dạng chính là ergocalciferol (D2) và cholecalciferol (D3). D3 được tổng hợp tại da từ 7-dehydrocholesterol dưới tác động của tia cực tím B (UVB), hoặc hấp thu từ đường tiêu hóa qua micelle ở đoạn gần ruột non. Vitamin D được protein gắn vitamin D (DBP) vận chuyển đến gan, nơi enzym 25-hydroxylase xúc tác chuyển hóa thành 25(OH)D. Sau đó, 25(OH)D đến thận và được chuyển hóa thành dạng có hoạt tính sinh học chính là 1,25 dihydroxy vitamin D [1,25(OH)2D] nhờ enzym CYP27B1 (1α-hydroxylase). Quá trình này chịu sự kiểm soát của nồng độ canxi, phospho và hormon cận giáp (PTH), trong khi enzym CYP24A1 đảm nhiệm vai trò bất hoạt thoái biến.
  • Thụ thể vitamin D (VDR): Tác động sinh học của 1,25(OH)2D được thực hiện qua gắn kết với VDR - một thụ thể nhân thuộc nhóm thụ thể steroid có cấu trúc gồm miền liên kết phối tử tạo bởi 12 chuỗi xoắn alpha (H1-H12), vùng gắn DNA và vùng bản lề. VDR biểu hiện rộng rãi ở ruột, xương, thận, tuyến cận giáp, tế bào beta đảo tụy, tế bào cơ vân, mô mỡ và hệ thống tế bào miễn dịch. Các biến thể đa hình gen VDR (như vị trí cắt enzym Fok I với kiểu gen FF, Ff, ff) có liên quan đến mức độ nhạy cảm insulin.
  • Cơ chế tác động lên kiểm soát glucose máu và kháng insulin: 1,25(OH)2D gắn VDR tại tế bào beta đảo tụy kích thích trực tiếp biểu hiện gen insulin và thụ thể insulin; gián tiếp điều hòa kênh dòng canxi nội bào cần thiết cho sự bài tiết insulin qua kênh kali nhạy ATP. Trên mô cơ vân và mô mỡ, 1,25(OH)2D làm tăng biểu hiện mRNA thụ thể insulin, thúc đẩy hấp thu glucose qua GLUT4, cân bằng quá trình phosphoryl hóa serine/tyrosine của chất nền thụ thể insulin 1 (IRS-1), tăng phosphoryl hóa protein kinase B và giảm tín hiệu JNK. Ngoài ra, vitamin D ức chế nguyên bào mỡ 3T3-L1 biệt hóa thành tế bào mỡ thông qua ức chế thụ thể PPARγ và C/EBPβ, từ đó giảm tích lũy mỡ và giảm kháng insulin ngoại vi.
  • Cơ chế kháng viêm và điều hòa miễn dịch: 1,25(OH)2D ức chế sự trưởng thành của tế bào tua và đại thực bào; ổn định mRNA của IκB-α, ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa IκB-α và ức chế sự chuyển vị vào nhân của yếu tố nhân NF-κB; đồng thời ức chế tế bào lympho Th1 sản xuất các cytokin gây viêm như IL-1β, TNF-α, IFN-γ và kích thích chức năng tế bào lympho T điều hòa (Treg) cùng Th2, giúp bảo vệ tế bào beta tụy khỏi sự phá hủy do viêm và miễn dịch.
  • Cơ chế điều hòa huyết áp và hệ mạch - thận: Vitamin D liên kết với thụ thể VDR gắn vào vùng promoter của gen Ren-1c, ức chế biểu hiện gen renin, làm giảm hoạt động của hệ Renin - Angiotensin - Aldosteron (RAAS); đồng thời điều hòa trực tiếp quá trình phiên mã enzym tổng hợp nitric oxide nội mạc (eNOS), duy trì độ đàn hồi thành mạch.

Về phương pháp nghiên cứu thực tế:

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang (cross-sectional descriptive study).
  • Cỡ mẫu: Nghiên cứu áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho một quần thể nhằm xác định một tỷ lệ, thu thập được mẫu thực tế gồm 214 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đến khám và điều trị tại các cơ sở nghiên cứu.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường theo tiêu chuẩn ADA 2020 (glucose huyết tương lúc đói FPG ≥ 126 mg/dL [7,0 mmol/L] sau nhịn đói tối thiểu 8 giờ, hoặc glucose huyết tương 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 200 mg/dL [11,1 mmol/L], hoặc glucose máu ngẫu nhiên ≥ 200 mg/dL kèm triệu chứng kinh điển), phù hợp các đặc điểm lâm sàng của Hội Đái tháo đường Canada; cả 214 bệnh nhân đều đang được điều trị duy trì bằng thuốc hạ đường huyết.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân dưới 18 tuổi; từ chối tham gia nghiên cứu; có bệnh lý về gan; mắc bệnh lý đường tiêu hóa ảnh hưởng đến hấp thu vitamin D (viêm tụy mạn, thuyên tắc đường mật, viêm ruột cấp và mạn tính); đang sử dụng chế phẩm bổ sung vitamin D; tiền sử bỏng nặng; bệnh nhân đang mang thai; bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường típ 1.
  • Nguồn tư liệu và quy trình xét nghiệm: Thu thập mẫu máu tĩnh mạch lúc đói để định lượng 25(OH)D huyết thanh, glucose máu đói (Go), insulin máu đói (Io), HbA1c, bilan lipid máu (Cholesterol toàn phần - TC, Triglyceride - TG, HDL-C, LDL-C), protein phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP), creatinine huyết thanh (SCr), ước tính mức lọc cầu thận (eGFR); thu thập mẫu nước tiểu để xác định microalbumin niệu (MAU) và tỷ số Albumin/Creatinine niệu (UACR). Khám nhân trắc học gồm cân nặng, chiều cao, tính chỉ số khối cơ thể (BMI), đo chu vi vòng bụng, đo huyết áp, khai thác tiền sử tăng huyết áp, thời gian mắc bệnh, thói quen hoạt động thể lực và phác đồ điều trị.
  • Các chỉ số và công cụ phân loại được sử dụng trong luận án:
Tên chỉ số / Phân loại Tiêu chuẩn / Công thức áp dụng
Tình trạng Vitamin D Phân loại theo Hội Nội tiết Mỹ (The Endocrine Society 2011): Thiếu vitamin D khi 25(OH)D < 20 ng/ml (< 50 nmol/L); Thiếu hụt/không đủ khi 21-29 ng/ml (52,5-72,5 nmol/L); Đủ khi ≥ 30 ng/ml (≥ 75 nmol/L)
Phân loại BMI Phân loại thể trạng BMI (Bảng 2.1 của luận án)
Bệnh thận mạn (CKD) Phân chia giai đoạn theo hướng dẫn KDIGO 2012 dựa trên eGFR và UACR
Đề kháng insulin (HOMA-IR) Mô hình cân bằng nội môi: HOMA-IR = [Go (mmol/L) × Io (μU/mL)] / 22,5
Chức năng tế bào beta (HOMA-%B) Mô hình cân bằng nội môi: HOMA-%B = [20 × Io (μU/mL)] / [Go (mmol/L) - 3,5]
  • Phương pháp xử lý số liệu: Số liệu được nhập và xử lý bằng các thuật toán thống kê y học. Các biến số định lượng được biểu diễn dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị kèm khoảng tứ phân vị; các biến số định tính biểu diễn bằng tần số và tỷ lệ phần trăm. So sánh các biến định tính bằng kiểm định chi bình phương (Chi-square test) hoặc kiểm định chính xác của Fisher. So sánh các biến định lượng bằng kiểm định t-Student hoặc Mann-Whitney U test, ANOVA. Đánh giá mối tương quan tuyến tính qua hệ số tương quan. Áp dụng phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến để xác định các yếu tố độc lập liên quan đến tình trạng thiếu vitamin D, phân tích riêng theo giới tính và tình trạng thừa cân béo phì, xây dựng mô hình dự báo rút gọn, kiểm tra đa cộng tuyến bằng hệ số phóng đại phương sai (VIF), xác định độ nhạy, độ đặc hiệu và xây dựng đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic). Nghiên cứu tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các vấn đề lý thuyết và thực tiễn liên quan trực tiếp đến đề tài. Phần đầu trình bày dịch tễ học bệnh đái tháo đường típ 2 trên thế giới và tại Việt Nam, phân tích 4 giai đoạn tiến triển của bệnh rối loạn đường huyết mạn tính theo phân loại của Hiệp hội các nhà Nội tiết Lâm sàng Hoa Kỳ (AACE/ACE 2018): Giai đoạn 1 (Đề kháng insulin từ lúc mới sinh với biến đổi gen/biểu sinh); Giai đoạn 2 (Tiền đái tháo đường, gồm phân nhóm 2a nguy cơ thấp và phân nhóm 2b nguy cơ cao); Giai đoạn 3 (Đái tháo đường típ 2 thực thụ); Giai đoạn 4 (Biến chứng mạch máu đái tháo đường, gồm 4a nhẹ, 4b vừa phải, 4c nặng với tổn thương vi mạch và mạch máu lớn). Hai cơ chế bệnh sinh trọng tâm được phân tích sâu là tình trạng đề kháng insulin ở cơ, gan, mô mỡ và suy giảm chức năng tiết insulin của tế bào beta tụy dưới tác động của độc tính đường huyết mạn tính, độc tính lipid (FFA), phản ứng tự miễn, tác động của các adipokine tiền viêm, sự lắng đọng amyloid (IAPP) và khiếm khuyết trục incretin.

Phần thứ hai trình bày đại cương về vitamin D, bao gồm cấu trúc hóa học của vitamin D2 và D3, quá trình quang hóa tại da dưới tác động của bức xạ cực tím B (UVB) từ 7-dehydrocholesterol, quá trình chuyển hóa tại gan thành 25(OH)D và tại thận thành 1,25(OH)2D; cấu trúc phân tử của thụ thể VDR gồm 12 chuỗi xoắn alpha; vai trò của vitamin D trong cân bằng nội môi canxi - phospho thông qua tương tác với PTH của tuyến cận giáp và Calcitonin của tế bào C tuyến giáp. Chương này cũng phân tích kỹ lưỡng các yếu tố làm suy giảm nồng độ vitamin D cơ thể như góc thiên đỉnh mặt trời (SZA), sắc tố melanin tại da, các bệnh lý gây kém hấp thu tại đường tiêu hóa (bệnh celiac, tắc nghẽn mật, viêm tụy mạn), bệnh lý xơ gan làm giảm hydroxyl hóa và giảm protein DBP, bệnh thận mạn làm ứ trệ phosphate gây ức chế 1α-hydroxylase, và tình trạng béo phì do vitamin D bị lưu giữ thể tích lớn trong mô mỡ.

Phần thứ ba tổng hợp cơ chế phân tử tác động qua lại giữa vitamin D và đái tháo đường típ 2, gồm ảnh hưởng lên kênh K+ nhạy ATP của tế bào beta, tác dụng chống viêm thông qua ức chế con đường truyền tín hiệu NF-κB, ức chế các cytokine Th1 (IL-1β, TNF-α, IFN-γ), kích thích biểu hiện mRNA thụ thể insulin, cải thiện quá trình truyền tín hiệu của IRS-1, protein kinase B, ức chế thụ thể PPARγ và C/EBPβ ở mô mỡ, điều hòa hệ RAAS và cải thiện chức năng nội mô mạch máu. Chương 1 khép lại bằng việc điểm luận chi tiết các nghiên cứu thực nghiệm, lâm sàng trong và ngoài nước, khẳng định cơ sở thực tiễn của đề tài.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thiết kế và triển khai nghiên cứu trên 214 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tại Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế và Bệnh viện Trung ương Huế trong thời gian từ tháng 8/2020 đến tháng 7/2021. Luận án công bố tiêu chuẩn chọn bệnh chặt chẽ dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán ADA 2020 và hướng dẫn của Hội Đái tháo đường Canada, đồng thời xác lập 8 tiêu chuẩn loại trừ cụ thể (tuổi dưới 18, không đồng ý tham gia, bệnh gan, bệnh đường tiêu hóa ảnh hưởng hấp thu, dùng chế phẩm vitamin D, tiền sử bỏng nặng, phụ nữ có thai, đái tháo đường típ 1) nhằm loại bỏ các yếu tố gây nhiễu nồng độ vitamin D huyết thanh.

Chương này trình bày chi tiết phương pháp thu thập các biến số nghiên cứu, bao gồm:

  • Các thông số lâm sàng và nhân trắc: tuổi, giới tính, tuổi khởi phát bệnh, thời gian phát hiện bệnh, huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, thói quen hoạt động thể lực, phác đồ điều trị đái tháo đường đang sử dụng, chiều cao, cân nặng, chỉ số BMI, vòng bụng.
  • Các chỉ số cận lâm sàng: nồng độ 25(OH)D huyết thanh, glucose máu đói (Go), insulin máu đói (Io), HbA1c, các chỉ số bilan lipid (TC, TG, HDL-C, LDL-C), protein phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP), creatinine huyết thanh, mức lọc cầu thận ước tính (eGFR), microalbumin niệu (MAU) và tỷ số Albumin/Creatinine nước tiểu (UACR).
  • Các mô hình và công thức tính toán: Chỉ số HOMA-IR, HOMA-%B, phân loại tình trạng vitamin D theo Hội Nội tiết Mỹ (2011), phân chia giai đoạn bệnh thận mạn theo KDIGO (2012).
  • Phương pháp phân tích và xử lý thống kê: Sử dụng phần mềm thống kê chuyên dụng; mô tả thuật toán kiểm định khác biệt giữa các nhóm, phân tích tương quan đơn biến, kiểm định hồi quy logistic đơn biến và đa biến, các bước loại trừ biến để xây dựng mô hình dự báo nguy cơ thiếu vitamin D, quy trình kiểm soát sai số và quy chuẩn đạo đức nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu của luận án được trình bày một cách có hệ thống qua 52 bảng số liệu và các đồ thị, biểu đồ, tập trung vào ba cụm nội dung chính:

  1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu (214 bệnh nhân):
  • Phân bố tuổi, giới tính, thời gian mắc bệnh và tuổi phát hiện bệnh (Bảng 3.1).
  • Các đặc điểm nhân trắc học như cân nặng, chiều cao, chỉ số BMI và chu vi vòng bụng (Bảng 3.2).
  • Thói quen hoạt động thể lực và các phác đồ điều trị hạ đường huyết đang áp dụng (Bảng 3.3).
  • Tỷ lệ bệnh nhân có tăng huyết áp đi kèm trong nhóm nghiên cứu (Bảng 3.4).
  • Tỷ lệ phân bố các giai đoạn bệnh thận mạn ở nhóm nghiên cứu theo tiêu chuẩn KDIGO 2012 (Bảng 3.5).
  1. Thực trạng nồng độ 25(OH)D và tỷ lệ thiếu vitamin D:
  • Nồng độ 25(OH)D trung bình của toàn bộ nhóm nghiên cứu (Bảng 3.6), nồng độ 25(OH)D trung bình phân tích theo các nhóm tuổi (Bảng 3.7), theo thời gian phát hiện đái tháo đường (Bảng 3.8), và theo tuổi phát hiện bệnh (Bảng 3.9).
  • Tỷ lệ thiếu vitamin D chung trong mẫu nghiên cứu (Hình 3.8); tỷ lệ thiếu vitamin D phân tầng theo giới tính (Bảng 3.10), theo nhóm tuổi (Bảng 3.11), theo thời gian phát hiện đái tháo đường (Bảng 3.12), và theo tuổi phát hiện bệnh (Bảng 3.13).
  • Mô tả chi tiết một số đặc điểm lâm sàng (Bảng 3.14) và cận lâm sàng (Bảng 3.15) ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tình trạng thiếu vitamin D.
  1. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D, tình trạng thiếu vitamin D với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng:
  • Phân tích mối liên quan và sự khác biệt giữa chỉ số BMI, vòng bụng với tình trạng thiếu vitamin D và nồng độ 25(OH)D (Bảng 3.16, 3.17, 3.42).
  • Mối liên quan và sự khác biệt của các chỉ số lipid máu (TC, TG, HDL-C, LDL-C) với tình trạng thiếu vitamin D và nồng độ 25(OH)D (Bảng 3.18, 3.19, 3.43).
  • Mối liên quan của nồng độ hsCRP với tình trạng thiếu vitamin D và nồng độ 25(OH)D (Bảng 3.20, 3.21, 3.43).
  • Mối liên quan của các chỉ số kiểm soát đường huyết và insulin (Go, HbA1c, Io) với tình trạng thiếu vitamin D và nồng độ 25(OH)D (Bảng 3.22, 3.23, 3.44).
  • Mối liên quan của các chỉ số chức năng cân bằng nội môi HOMA-IR, HOMA-%B với tình trạng thiếu vitamin D và nồng độ 25(OH)D (Bảng 3.24, 3.25, 3.45).
  • Mối liên quan của các chỉ số chức năng thận (SCr, eGFR, MAU, UACR) với tình trạng thiếu vitamin D và nồng độ 25(OH)D (Bảng 3.26, 3.27, 3.46).
  • Mối liên quan của tăng huyết áp (Bảng 3.28, 3.29), thói quen hoạt động thể lực và phác đồ điều trị (Bảng 3.30, 3.31) với tình trạng thiếu vitamin D và nồng độ 25(OH)D.
  • Hệ số tương quan giữa nồng độ 25(OH)D với đặc điểm nhân trắc (Bảng 3.32), các chỉ số lipid (Bảng 3.33), các thông số đường huyết và hsCRP (Bảng 3.34), các chỉ số chức năng thận (Bảng 3.35).
  • Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố nhân trắc học, bệnh kèm (Bảng 3.36), chỉ số lipid (Bảng 3.37), HbA1c, Go, HOMA-IR (Bảng 3.38), chức năng thận (Bảng 3.39) lên nồng độ 25(OH)D.
  • Phân tích hồi quy đơn biến ảnh hưởng của thiếu vitamin D (Bảng 3.47) và nồng độ 25(OH)D (Bảng 3.48) lên các yếu tố liên quan.
  • Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến dự báo nguy cơ thiếu vitamin D (Bảng 3.40); xác định độ nhạy, độ đặc hiệu của mô hình dự báo (Bảng 3.41); phân tích mô hình hồi quy logistic đa biến theo 2 giới (Bảng 3.40a) và theo nhóm có/không thừa cân béo phì (Bảng 3.40b); thiết lập đường cong dự báo nguy cơ thiếu vitamin D theo mô hình rút gọn (Hình 3.9).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 dành dung lượng để phân tích, đối chiếu và lý giải các phát hiện thu được từ nghiên cứu trong mối tương quan với các công trình đã công bố:

  • Đánh giá đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu (4.1): Bàn luận về cơ cấu tuổi, phân bố giới tính, đặc điểm nhân trắc, thời gian mắc bệnh, mức độ tuân thủ hoạt động thể lực và tính chất phác đồ hạ đường huyết của 214 đối tượng nghiên cứu tại miền Trung Việt Nam.
  • Bàn luận về nồng độ 25(OH)D và tỷ lệ thiếu vitamin D (4.2): Phân tích nồng độ 25(OH)D trung bình và thực trạng tỷ lệ thiếu hụt vitamin D theo phân loại của Hội Nội tiết Mỹ (2011) ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, so sánh với tỷ lệ ghi nhận được từ các nghiên cứu ở châu Âu (Hy Lạp), Trung Đông (Ả Rập Xê Út) và Đông Á (Nhật Bản, Trung Quốc); phân tích nguyên nhân của sự biến thiên theo lứa tuổi, giới tính và thời gian phát hiện bệnh.
  • Bàn luận về mối liên quan giữa thiếu vitamin D, nồng độ 25(OH)D với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng (4.3):
    • Phân tích cơ chế và mức độ ảnh hưởng của thừa cân béo phì (BMI, vòng bụng) lên sự suy giảm nồng độ 25(OH)D, dựa trên giả thuyết phân bố mô mỡ và hạn chế vận động ngoài trời.
    • Biện luận mối tương quan nghịch giữa nồng độ 25(OH)D với các rối loạn lipid máu (gia tăng TG, TC, LDL-C và sụt giảm HDL-C).
    • Phân tích mối liên hệ giữa nồng độ 25(OH)D với tình trạng kiểm soát đường huyết (Go, HbA1c) và đặc biệt là mối tương quan với tình trạng đề kháng insulin (HOMA-IR) và chức năng tiết của tế bào beta (HOMA-%B), đối chiếu với các bằng chứng thực nghiệm về thụ thể VDR và thụ thể insulin.
    • Phân tích tác động của tình trạng viêm mạn tính mức độ thấp thể hiện qua nồng độ hsCRP ở bệnh nhân thiếu vitamin D.
    • Đánh giá mối liên quan giữa thiếu vitamin D với tăng huyết áp và các mức độ tổn thương thận (suy giảm eGFR, tăng UACR, phân độ bệnh thận mạn theo KDIGO 2012), làm rõ vai trò của hệ RAAS và chức năng nội mô thành mạch.
    • Bàn luận giá trị ứng dụng của phương trình và mô hình hồi quy đa biến rút gọn trong việc nhận diện sớm nguy cơ thiếu vitamin D ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 trên thực tế lâm sàng.

Kết quả và những đóng góp mới

Về mặt lý luận và khoa học:

  • Luận án cung cấp hệ thống dữ liệu thực chứng về nồng độ 25(OH)D huyết thanh và tỷ lệ thiếu hụt vitamin D ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tại Việt Nam theo các tiêu chuẩn phân loại quốc tế hiện hành.
  • Nghiên cứu góp phần củng cố cơ sở khoa học về vai trò ngoài xương của vitamin D, làm sáng tỏ mối liên quan phức hợp giữa tình trạng thiếu vitamin D với các rối loạn chuyển hóa glucose, mức độ đề kháng insulin đánh giá qua mô hình HOMA-IR, chức năng tế bào beta tụy qua HOMA-%B, rối loạn lipid máu, chỉ số viêm hsCRP, tăng huyết áp và sự suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Về mặt thực tiễn:

  • Xác định được thực trạng thiếu hụt vitamin D trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tại khu vực Thừa Thiên Huế, giúp các bác sĩ lâm sàng nhận thức rõ tầm quan trọng của việc đánh giá tình trạng vi chất dinh dưỡng này trong quá trình theo dõi người bệnh.
  • Luận án đã xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến và mô hình rút gọn dự báo nguy cơ thiếu vitamin D dựa trên các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sẵn có; xác lập độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong dự báo (ROC). Mô hình này hỗ trợ thực tế cho các bác sĩ trong việc sàng lọc, phân loại nhóm bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ cao thiếu vitamin D để chỉ định định lượng xét nghiệm và xem xét giải pháp can thiệp bổ sung vitamin D phù hợp, góp phần nâng cao hiệu quả chăm sóc và điều trị toàn diện.

Các kiến nghị đề xuất từ nghiên cứu:

  • Cần chú ý đánh giá tình trạng vitamin D ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, đặc biệt là những đối tượng có kèm theo các yếu tố nguy cơ như thừa cân, béo phì, tăng chu vi vòng bụng, kiểm soát đường huyết kém, có đề kháng insulin cao, rối loạn lipid máu hoặc có dấu hiệu tổn thương thận (albumin niệu).
  • Xem xét chỉ định định lượng 25(OH)D huyết thanh một cách hợp lý và nghiên cứu áp dụng các phác đồ bổ sung vitamin D hỗ trợ trong các trường hợp thiếu hụt nhằm cải thiện kiểm soát chuyển hóa.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài được ghi nhận từ văn bản:

  • Đề tài sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, do đó chỉ có thể xác định được mối liên quan tương quan giữa nồng độ 25(OH)D, tình trạng thiếu vitamin D với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng tại một thời điểm, chưa thể xác lập hay khẳng định một cách trực tiếp mối quan hệ nhân quả giữa thiếu hụt vitamin D và sự tiến triển của bệnh đái tháo đường típ 2 cũng như các biến chứng kèm theo.
  • Đối tượng nghiên cứu được thu nhận tại ba cơ sở khám chữa bệnh nội trú và ngoại trú tuyến tỉnh và trung ương tại thành phố Huế, do đó tính đại diện cho toàn bộ cộng đồng bệnh nhân đái tháo đường típ 2 nói chung có thể còn những giới hạn nhất định.
  • Nghiên cứu chưa triển khai theo dõi can thiệp dọc để đánh giá hiệu quả sinh học của việc bổ sung vitamin D lên sự thay đổi của các chỉ số HbA1c, HOMA-IR, lipid máu và chức năng thận sau điều trị.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

  • Cần tiếp tục tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) bổ sung vitamin D với liều lượng và thời gian thích hợp trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có thiếu hụt vitamin D tại Việt Nam, nhằm đánh giá chuẩn xác hiệu quả cải thiện độ nhạy insulin, kiểm soát glucose máu, bilan lipid và làm chậm tiến triển của bệnh thận đái tháo đường.
  • Mở rộng các nghiên cứu thuần tập theo dõi dọc đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để kiểm chứng mối quan hệ nhân quả và hoàn thiện mô hình dự báo nguy cơ biến chứng tim mạch - chuyển hóa liên quan đến vitamin D.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị tham khảo học thuật và ứng dụng lâm sàng cho nhiều đối tượng:

  • Đối với bác sĩ chuyên khoa Nội tiết, Lão khoa và Nội tổng quát: Luận án cung cấp cơ sở dữ liệu thực tế về tỷ lệ thiếu hụt vitamin D và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2, giúp các thầy thuốc có thêm góc nhìn toàn diện trong thực hành lâm sàng, nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ cao thiếu vi chất để có chiến lược xét nghiệm và hỗ trợ điều trị thích hợp.
  • Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y dược học: Công trình cung cấp quy trình phương pháp luận rõ ràng về thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang trong nội khoa chuyển hóa; cách thức ứng dụng các chỉ số HOMA-IR, HOMA-%B, phân loại KDIGO, tiêu chuẩn The Endocrine Society; phương pháp phân tích tương quan và các bước phân tích hồi quy logistic đa biến để xây dựng mô hình dự báo nguy cơ trong y sinh học.
  • Phần đáng tham khảo nhất trong luận án là Chương 1 với phần tổng quan sâu sắc về cơ chế sinh học phân tử của thụ thể VDR, quá trình ức chế yếu tố viêm NF-κB, điều hòa hệ RAAS của vitamin D; và Chương 3 với hệ thống 52 bảng số liệu chi tiết cùng mô hình hồi quy đa biến dự báo nguy cơ thiếu vitamin D.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tiêu chuẩn nào được tác giả sử dụng để chẩn đoán đái tháo đường típ 2 và phân loại tình trạng vitamin D trong luận án? Tác giả áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường của Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ (ADA 2020) kết hợp hướng dẫn lâm sàng của Hội Đái tháo đường Canada; tất cả 214 bệnh nhân tham gia đều đã được chẩn đoán xác định đái tháo đường típ 2 và đang điều trị duy trì bằng thuốc hạ đường huyết. Đối với tình trạng vitamin D, luận án sử dụng phân loại của Hội Nội tiết Mỹ (The Endocrine Society 2011) dựa trên nồng độ 25(OH)D huyết thanh: thiếu vitamin D khi nồng độ < 20 ng/ml (< 50 nmol/L), thiếu hụt/không đủ khi từ 21 đến 29 ng/ml (52,5 - 72,5 nmol/L), và đủ vitamin D khi nồng độ ≥ 30 ng/ml (≥ 75 nmol/L).

  2. Cỡ mẫu nghiên cứu là bao nhiêu và được thu thập tại những cơ sở y tế nào trong khoảng thời gian nào? Nghiên cứu được thực hiện trên cỡ mẫu gồm 214 bệnh nhân đái tháo đường típ 2, thu thập trong khoảng thời gian từ tháng 8 năm 2020 đến tháng 7 năm 2021 tại ba cơ sở y tế ở thành phố Huế: Phòng khám Nội - Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế, Khoa Nội Tổng hợp - Nội tiết Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế, và Khoa Nội Tổng hợp - Lão khoa Bệnh viện Trung Ương Huế.

  3. Những tiêu chuẩn loại trừ cụ thể nào đã được luận án áp dụng khi chọn bệnh nhân nghiên cứu? Nghiên cứu thiết lập 8 tiêu chuẩn loại trừ cụ thể gồm: bệnh nhân dưới 18 tuổi; bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu; bệnh nhân mắc các bệnh lý về gan; bệnh nhân mắc các bệnh đường tiêu hóa ảnh hưởng đến hấp thu vitamin D (viêm tụy mạn, thuyên tắc đường mật, viêm ruột cấp và mạn tính); bệnh nhân có sử dụng chế phẩm bổ sung vitamin D; bệnh nhân có tiền sử bỏng nặng; bệnh nhân đang mang thai; và bệnh nhân có tiền sử được chẩn đoán đái tháo đường típ 1.

  4. Luận án trình bày những cơ chế sinh học chính nào giải thích ảnh hưởng của vitamin D lên sự bài tiết insulin của tế bào beta tụy? Vitamin D ảnh hưởng lên chức năng tế bào beta tụy qua hai kênh: trực tiếp và gián tiếp. Về kênh trực tiếp, dạng hoạt tính 1,25(OH)2D gắn kết với thụ thể vitamin D (VDR) hiện diện tại tế bào beta, làm thay đổi biểu hiện của gen insulin và thụ thể insulin, từ đó tác động lên quá trình tổng hợp và bài tiết insulin. Về kênh gián tiếp, vitamin D tham gia duy trì và điều hòa cân bằng dòng nồng độ canxi nội bào - ngoại bào; do quá trình bài tiết insulin qua kênh kali nhạy ATP là một tiến trình phụ thuộc canxi, việc điều hòa ổn định canxi nội bào giúp bảo vệ chức năng bài tiết và ngăn ngừa tổn thương thoái hóa tế bào beta tụy. Ngoài ra, vitamin D còn ức chế phiên mã NF-κB và giảm sản sinh các cytokin tiền viêm (IL-1β, TNF-α, IFN-γ), giúp bảo vệ tế bào beta tụy khỏi sự tấn công miễn dịch và phản ứng viêm.

  5. Theo các tài liệu được luận án tổng quan, tình trạng thừa cân béo phì ảnh hưởng như thế nào đến nồng độ 25(OH)D trong cơ thể? Theo các nghiên cứu được tổng quan trong luận án (như của Sulistyoningrum, Gallagher JC, Andjela T, Vimaleswaran), nồng độ 25(OH)D huyết thanh có mối tương quan nghịch với trọng lượng cơ thể, chỉ số BMI và lượng mỡ cơ thể. Do vitamin D tan trong chất béo, ở người béo phì, một lượng lớn vitamin D bị hòa tan và lưu giữ trong các mô mỡ có thể tích lớn dẫn đến nồng độ trong huyết thanh bị giảm thấp. Đồng thời, người thừa cân béo phì thường ít hoạt động thể lực ngoài trời nên thời gian tiếp xúc với bức xạ tia UVB bị rút ngắn, làm giảm tổng hợp vitamin D nội sinh tại da. Phân tích di truyền của Vimaleswaran (2013) cũng chỉ ra rằng chỉ số BMI tăng mỗi 1 kg/m² thì nồng độ 25(OH)D giảm 1,15%, cho thấy thiếu vitamin D có thể là hệ quả của tình trạng béo phì.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Trần Hữu Thanh Tùng là một công trình nghiên cứu chuyên khảo thuộc chuyên ngành Nội khoa, được thiết kế theo phương pháp mô tả cắt ngang trên 214 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tại ba cơ sở y tế ở thành phố Huế. Tác giả đã hệ thống hóa các cơ chế phân tử ngoài xương của vitamin D và làm rõ mối liên quan của nồng độ 25(OH)D, tình trạng thiếu vitamin D với các biến số nhân trắc, kiểm soát glucose máu, kháng insulin, bilan lipid, tình trạng viêm, tăng huyết áp và tổn thương thận. Luận án đã xây dựng mô hình hồi quy đa biến hỗ trợ dự báo nguy cơ thiếu vitamin D, cung cấp nguồn dữ liệu thực chứng có giá trị tham khảo khoa học và ứng dụng thiết thực cho công tác đào tạo, nghiên cứu và thực hành lâm sàng nội khoa chuyển hóa tại Việt Nam.