ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh do rối loạn nội tiết, chuyển hóa biểu hiện bằng tăng glucose máu mạn tính do giảm tác dụng của insulin tại cơ quan đích, do giảm tiết insulin hoặc phối hợp cả hai. ĐTĐ là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong 10 nguyên nhân hay gặp nhất liên quan đến tử vong trên thế giới [1]. Yếu tố nguy cơ tim mạch liên quan với ĐTĐ týp 2 gồm nhiều yếu tố khác như: kháng insulin, tăng glucose máu, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tăng insulin máu, viêm hệ thống và các yếu tố được tiết ra từ mô mỡ [2]. Mô mỡ tiết ra các nội tiết tố để điều hòa một loạt các quá trình như: quá trình tiêu thụ năng lượng, cảm giác ngon miệng, nồng độ glucose máu, sự nhậy cảm với insulin, phản ứng viêm, và sửa chữa các mô.
Các tế bào của cả mô mỡ trắng và mô mỡ vàng be điều tiết các nội tiết tố hoặc là các peptid hoặc các lipid và biểu hiện của mRNA, có hoạt tính sinh học cao tham gia điều hòa nhiều quá trình sinh lý và chuyển hóa. Các adipocytokin gồm: adiponectin, leptin, MCP-1, TNF-α, resistin, visfatin,nhiều adipokin đã được xác định nguồn gốc, cấu trúc, chức năng tác đông lên các mô đích, tuy nhiên còn nhiều adipokin vẫn còn đang được tiếp tục nghiên cứu … [3]. Năm 2001, Resistin được xác định thuộc họ các phân tử protein giàu cysteine (cysteine rich) hay còn gọi là các phân tử giống resistin hoặc FIZZ (found in inflammatory zone). Resitin được tiết ra bởi các tế bào mô mỡ, các đại thực bào ở người và nó có liên quan với kháng insulin, thừa cân, béo phì (TCBP) và ĐTĐ týp 2 và các bệnh tim mạch.
Resistin cũng tham gia cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch, gây rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, phì đại các tế bào cơ trơn thành mạch, viêm động mạch và hình thành các tế bào bọt. Người ta còn thấy resistin còn liên quan với rối loạn lipid máu, các chỉ số sinh vữa xơ động mạch, tăng huyết áp [4]. Năm 2004 Visfatin được xác định có tên gọi là PBEF (pre-ß cell colony-enhancing factor) có tác dụng enzyme Nampt (nicotinamide 2 phosphoribosyltransferase). Visfatin thấy có liên quan với khối mỡ tạng, mối liên quan của visfatin với kháng insulin, TCBP và ĐTĐ và vai trò trong việc dự báo nguy cơ ĐTĐ vẫn chưa rõ [5].
Resistin và visfatin là những mediator tiền viêm quan trọng gây giảm nhạy cảm của insulin, rối loạn chuyển hóa và các biến chứng tim mạch, ngoài ra visfatin được cho là là một adipokin có lợi có tác dụng giống /kích thích tác dụng của insulin [6]. Tuy nhiên cho đến nay mối liên quan của resistin, visfatin với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và thừa cân béo phì vẫn còn là câu hỏi nghiên cứu lớn chưa được giải đáp. Những yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống đã được công nhận, nhưng các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống có liên quan chặt chẽ với kháng insulin, rối loạn lipid máu, các chỉ số sinh vữa xơ (artherogenic) vẫn còn là ẩn số cần nghiên cứu [7]. Hội chứng tim mạch - chuyển hóa (cardiometabolic syndrome) gồm nhiều rối loạn chuyển hóa, là các yếu tố nguy cơ gây bệnh tim mạch và ĐTĐ.
Cơ chế phát sinh hội chứng tim mạch - chuyển hóa chưa biết rõ. Kháng insulin ở nhiều cơ quan là đặc điểm thường gặp của hội chứng tim mạch - chuyển hóa. Tình trạng viêm không do nhiễm khuẩn có liên quan với các tế bào mô mỡ. Tăng vận chuyển axit béo tự do tới gan kích thích gan tăng tổng hợp LDL-cholesterol, triglyceride dẫn đến rối loạn lipid máu.
Các chỉ số lipid máu có liên quan với vữa xơ động mạch và các biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2. Mặc dù BN ĐTĐ týp 2 đã được điều trị, kiểm soát đa yếu tố, nhưng các yếu tố nguy cơ tim - chuyển hóa vẫn có thể còn tồn tại khó kiểm soát [8]. Resistin là một marker sinh học có liên quan đến bệnh sinh các bệnh lý tim mạch, tái hẹp sau can thiệp động mạch vành [9]. Visfatin được coi là một mediator gây viêm, có biểu hiện ở các đại thực bào, mảng vữa xơ, có thể kích thích tiết matrix metalloproteinase (MMP)-9 ở bạch cầu đơn nhân [10].
Visfatin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh viêm mạch và làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 3 [11]. Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với thừa cân, béo phì, kháng insulin, ĐTĐ týp 2 và vai trò của chúng trong cơ chế bệnh sinh kháng insulin, ĐTĐ týp 2 và các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa vẫn còn nhiều ý kiến chưa đồng thuận. Nghiên cứu gần đây cho thấy rằng visfatin có vai trò bảo vệ tim mạch và có tác dụng giống insulin, tuy nhiên vai trò trong ĐTĐ týp 2 cần được làm sáng tỏ về cơ chế bệnh sinh và khả năng ứng dụng trong lâm sàng [12], [13], [14]. Câu hỏi đặt ra là mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với các nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 như thế nào, liệu có khả năng dùng các biện pháp can thiệp kháng resistin, hoặc visfatin trong điều trị và dự phòng biến chứng của bệnh hiện vẫn còn bỏ ngỏ.
Ở Việt nam đã có một số nghiên cứu về các adipokine như nồng độ leptin, MCP-1, SFRP5, RBP4, IL-18, mRNA29A, 146A, 147A cũng mới được nghiên cứu trong thời gian gần đây. Tuy nhiên vai trò của visfatin, resistin và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa còn chưa được nghiên cứu [15-19]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan giữa resistin, visfatin với một số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2” nhằm hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát nồng độ resistin, visfatin huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
Xác định mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. 4 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đái tháo đƣờng týp 2 và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch - chuyển hóa 1. Dịch tễ học Tỷ lệ bệnh ĐTĐ trong cộng đồng tăng nhanh ở mức đáng báo động, cứ khoảng 15 năm thì số người mắc ĐTĐ trên Thế giới lại tăng lên gấp đôi.
Theo Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) dự báo đến năm 2045 số người bị ĐTĐ sẽ là 629 triệu người tăng 48% so với con số 425 triệu người ĐTĐ năm 2017 [1]. Tỷ lệ mắc bệnh tăng tùy theo vị trí địa lý; khu vực và mức thu nhập của xã hội; ở thành phố tỷ lệ mắc bệnh khoảng 10,85%, nông thôn 7,2% dân số, các nước có mức thu nhập cao tỷ lệ ĐTĐ chiếm 10,4%, các nước có thu nhập thấp tỷ lệ mắc bệnh là 4,0% dân số mắc bệnh. Khu vực Tây Thái Bình Dương, Ấn Độ, Châu Phi, Châu Á có tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh trong những năm gần đây. Tại Việt Nam từ 1994 tỷ lệ mắc ĐTĐ là 1,4 %; đến nay tỷ lệ mắc bệnh đã tăng nhiều lần, năm 2012 tỷ lệ ĐTĐ là 5,4%, rối loạn dung nạp glucose là 13,7% dân số [20].
Yếu tố nguy cơ ĐTĐ týp 2 - Yếu tố tuổi: được xếp lên vị trí hàng đầu trong số các yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ týp 2. Ở các nước phát triển phần lớn số bệnh nhân ĐTĐ có tuổi >65, chỉ có 8% số bệnh nhân ở độ tuổi <44 [21]. - Yếu tố gen và di truyền Những người có bố, mẹ hoặc anh chị em ruột bị bệnh ĐTĐ có nguy cơ mắc bệnh cao gấp từ 4 đến 6 lần so với những người khác. Hiện nay đã xác định được khoảng 70 locus khác nhau, đã xác định một gen hay nhiều gen đích liên quan đến ĐTĐ týp 2 biến đổi sinh học là sự tác động giữa yếu tố gen và môi trường, tuy nhiên chưa phát hiện được bằng chứng di truyền qua các gen thuộc HLA ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [22].
5 - Yếu tố môi trường Tình hình phát triển kinh tế, tốc độ đô thị hóa, công nghiệp hóa, ô nhiễm môi trường tăng nhanh, Châu Á trở thành trung tâm dịch bệnh ĐTĐ tiếp đến các nước vùng Vịnh, Trung Đông, Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia, Nhật Bản. Tỷ lệ mắc ĐTĐ týp 2 tăng nhanh ở cộng đồng những người nhập cư gốc Ấn và Châu Á [23]. - Thừa cân - béo phì Sự thay đổi lối sống, ăn nhiều thực phẩm có chỉ số đường cao, ít vận động là yếu tố nguy cơ dẫn đến thừa cân, béo phì, làm tăng tình trạng kháng insulin, suy giảm chức năng tế bào β của tiểu đảo tụy, rối loạn dung nạp glucose xuất hiện bệnh ĐTĐ [23]. Béo phì có liên quan đến các rối loạn chuyển hoá, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, rối loạn đường máu lúc đói, ĐTĐ týp 2, các yếu tố nguy cơ tim mạch - chuyển hóa, tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư, ngưng thở khi ngủ [24].
Béo phì làm tăng khối lượng mô mỡ đặc biệt là mỡ tạng gây ra những rối loạn chuyển hoá, giải phóng các acid béo không este hoá (NEFA- Non esterified fatty acid), glycerol, các hormone của mô mỡ và các cytokine tiền viêm, rối loạn điều hoà “xuôi dòng” của dòng tín hiệu insulin gây kháng insulin. Tác dụng “gây độc” do tăng NEFA kết hợp với tăng nồng độ glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 làm tăng tình trạng “ngộ độc đường - mỡ” [25]. Các incretin - hormon được tổng hợp từ các niêm mạc ruột non, incretin IGF – 1 (insulin like growth factor-1) kích thích tăng tiết insulin đáp ứng với bữa ăn, tăng biệt hoá tế bào tiểu đảo tụy ngăn chặn quá trình tế bào chết theo chương trình [26]. - Ít hoạt động thể lực Lối sống ít hoạt động thể lực dẫn tới tình trạng tăng dự trữ năng lượng, tăng thành phần mô mỡ, giảm tỷ lệ giữa khối nạc/ khối mỡ, tăng tỷ lệ người thừa cân béo phì là thủ phạm gián tiếp phát sinh bệnh ĐTĐ týp 2 [27].
6 - Chế độ ăn Chế độ ăn nhiều chất béo bão hòa, nhiều carbonhydrat tinh chế, thiếu vitamin nhất là thiếu vitamin D, vitamin K, thiếu các yếu tố vi lượng như kẽm, selen góp phần làm thúc đẩy sự phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 [28]. - Một số yếu tố khác + Stress khiến cơ thể tăng tiết catecholamin và các hormon làm tăng thoái biến glycogen thành glucose, tạo thêm nhiều năng lượng cho các nơ- ron.