Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 1. Dịch tễ học tăng glucose máu Đái tháo đường (ĐTĐ: Đái tháo đường) ngày càng phổ biến trên toàn thế giới cũng như tại Việt Nam. Trong đó chủ yếu là ĐTĐ típ 2 (ĐTĐT2: Đái tháo đường típ 2) chiếm hơn 90%.
Theo các số liệu của Liên đoàn đái tháo đường quốc tế 2017 (IDF: International Diabetes Federation), toàn thế giới có khoảng 425 triệu người trưởng thành mắc ĐTĐ, chiếm tỷ lệ 8,8% dân số. Dự đoán đến năm 2045 sẽ có khoảng 628 triệu người mắc ĐTĐ (9,9%); khoảng 352 triệu người từ độ tuổi 20-79 có tình trạng rối loạn dung nạp glucose, chiếm khoảng 7,3% dân số. Con số này ước đoán vào năm 2045 khoảng 531,6 triệu, chiếm 8,3% [64. Ở Việt Nam, năm 1990 của thế kỷ trước, tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ là 1,1% đến 2,25%.
Nghiên cứu năm 2012 của Bệnh viện Nội tiết Trung ương trên toàn quốc cho thấy tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ ở người trưởng thành là 5,42%, ĐTĐ chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 63,6%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 13,7%. Theo kết quả điều tra STEPwise về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là 4,1%, tiền ĐTĐ là 3,6%, trong đó tỷ lệ ĐTĐ được chẩn đoán là 31,1%, tỷ lệ ĐTĐ chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 69,9% [8. Chẩn đoán tiền đái tháo đường Tiền ĐTĐ là thuật ngữ chung cho giai đoạn trung gian giữa glucose máu bình thường và ĐTĐT2 đã rõ. Tiền ĐTĐ gồm 3 nhóm: rối loạn glucose máu đói (IFG: Impaired Fasting Glucose), rối loạn dung nạp glucose (IGT: Impaired Glucose Tolerance) và hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) trong khoảng 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) [29.
Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ (nhóm nguy cơ cao của ĐTĐT2) theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ 2012 (ADA: American Diabetes Association) khi thỏa mãn một trong 3 tiêu chí sau [29.]: 5 Glucose huyết tương đói: 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L). Glucose huyết tương 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống với 75g glucose: 140-199 mg/dL (7,8-11,0 mmol/L). Tuy nhiên, theo tổ chức Y tế thế giới (WHO: World Health Organization) và IDF, chẩn đoán IFG khi glucose huyết tương đói từ 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) [64. Chẩn đoán đái tháo đường ĐTĐ có thể được chẩn đoán dựa vào tiêu chuẩn glucose huyết tương đói, glucose huyết tương 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT: Oral Glucose Tolerance Test) hoặc tiêu chuẩn HbA1c.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA 2012 [29.]: Glucose huyết tương đói ≥ 126 mg/dL (7 mmol/l), nhịn đói ít nhất 8 giờ. Glucose huyết tương 2 giờ sau OGTT với 75g glucose ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/l). Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/l) kèm các triệu chứng cổ điển của ĐTĐ như tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân. Chẩn đoán ĐTĐ khi thỏa mãn 1 trong 4 tiêu chí trên, nếu không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose máu (tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân) hoặc cơn tăng glucose máu cấp, các xét nghiệm nên được lập lại để xác định chẩn đoán.
Xét nghiệm HbA1c nên sử dụng phương pháp xác định bởi NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) và được chuẩn hóa theo thử nghiệm DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Không sử dụng tiêu chí này trong trường hợp có bệnh lý kèm theo như thiếu máu, bệnh lý về Hemoglobin, phụ nữ mang thai… [29.] Hội Nội Tiết-Đái tháo đường Việt Nam đồng thuận các tiêu chí chẩn đoán tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 2 của ADA [8. BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bệnh thận đái tháo đường (DKD: Diabetic Kidney Diseasse) là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ, có thể gặp ngay tại thời điểm chẩn đoán 6 ĐTĐT2. Thậm chí ngay cả khi glucose máu được kiểm soát tốt biến chứng bệnh thận mạn và suy thận vẫn có thể xảy ra [107.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy tình trạng tiền ĐTĐ cũng là nguyên nhân của bệnh thận mạn (CKD: Chronic Kidney Disease). Khoảng 1/3 người trưởng thành ĐTĐ mới được chẩn đoán đã có biểu hiện tổn thương thận. Điều này gợi ý rằng tiến trình tổn thương thận có thể xảy ra trong cả giai đoạn tiền ĐTĐ. Tác động của tình trạng tăng glucose máu mạn lên chức năng thận biểu hiện bởi tình trạng tăng bài tiết albumin niệu và thay đổi mức lọc cầu thận (GFR: Glomerular Filtration Rate).
Tuy vậy, ảnh hưởng của tiền ĐTĐ đến rối loạn chức năng thận vẫn còn nhiều điều chưa rõ [49. Mặc dù đã có nhiều hiểu biết hơn về DKD, tuy nhiên bệnh sinh cũng như can thiệp làm giảm sự tiến triển DKD vẫn còn nhiều điều chưa rõ [25. Dịch tễ học bệnh thận đái tháo đường Khoảng 20-40% bệnh nhân ĐTĐ sẽ dẫn đến DKD. Ở Hoa Kỳ, DKD là nguyên nhân thường gặp nhất của bệnh thận mạn giai đoạn cuối đòi hỏi phải lọc máu [31.
Tỷ lệ bệnh thận ĐTĐ ở cộng đồng chung không được thống kê ở nhiều nước. Tuy nhiên, tỷ lệ albumin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ đã được báo cáo ở một số quốc gia. Ở Hoa Kỳ (2005-2008), người trưởng thành bị ĐTĐ có tỷ lệ DKD ở bất kỳ giai đoạn nào là 34,5%, tỷ lệ albumin niệu là 23,7%, giảm GFR là 17,7% [61. Nghiên cứu DEMAND (Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of Renal and Cardiovascular Risk in Diabetes) thực hiện trên 32208 bệnh nhân từ 33 quốc gia về tình hình bệnh thận mạn ở ĐTĐT2, nghiên cứu này phát hiện khoảng 50% bệnh nhân có CKD, khoảng 20% giảm GFR < 60 ml/phút/1,73 m2 và 30-50% tăng bài xuất albumin niệu [94.
Bệnh thận mạn đặc trưng bởi tình trạng albumin niệu và/hoặc sự suy giảm GFR < 60ml/phút/1,73m2. CKD rất thường gặp ở những đối tượng được chẩn đoán ĐTĐ và có thể xảy ra trên đối tượng tiền ĐTĐ [58. Nghiên cứu NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) (1999-2006) đã cho thấy 39,6% những đối tượng được chẩn đoán ĐTĐ bị CKD, trong khi đó nhóm tiền ĐTĐ có tỷ lệ CKD là 17,7%. Tỷ lệ 7 mắc CKD là 10,6% ở những người không có tình trạng tiền ĐTĐ và ĐTĐ.
Mặc dù hơn một nửa những đối tượng tiền ĐTĐ có biến chứng CKD với sự suy giảm GFR, nhưng chỉ khoảng 20% trong đối tượng này có tình trạng albumin niệu vi lượng hoặc đại lượng. Vì vậy, việc đo lường cả albumin niệu và tính toán GFR là điều cần thực hiện để phát hiện CKD ở những người tiền ĐTĐ cũng như ĐTĐ [73. Nghiên cứu khác của J. Echouffo và cộng sự (2016) trên 9 nhóm cộng đồng với tổng cộng 185452 người, chủ yếu là người châu Á da trắng, nguy cơ tương đối mắc bệnh thận mạn trên các đối tượng tiền ĐTĐ là 1,12 (CI 95%; 1,02-1,21) [49.
Dụng Thị Kim Hạnh, Trần Hữu Dàng (2013) nghiên cứu trên 339 bệnh nhân ĐTĐT2, tỷ lệ biến chứng bệnh thận theo bài xuất albumin niệu là 11,2%; giảm GFR < 60 ml/phút là 16,8% [5. Nghiên cứu của Nguyễn Đức Phát, Hoàng Trung Vinh (2012) trên 299 bệnh nhân ĐTĐT2, tỷ lệ tổn thương thận theo albumin niệu vi lượng là 22,7%; protein niệu là 11,4%; suy thận mạn các giai đoạn là 7,4% [14. Trần Nam Quân (2015), nghiên cứu trên 252 đối tượng tăng glucose máu phát hiện lần đầu cho thấy tỷ lệ albumin niệu ở người tiền ĐTĐ mới phát hiện là 13,5%, ĐTĐT2 là 18,3%. Giảm GFR < 60 ml/phút ở người tiền ĐTĐ mới phát hiện là 2,7%; ĐTĐT2 là 17,3% [16.
Tổn thương mô bệnh học của bệnh thận đái tháo đường Paul Kimmelstiel và Clifford là những người đầu tiên mô tả tổn thương dạng nốt ở cầu thận ở 8 bệnh nhân ĐTĐ trưởng thành vào năm 1936. Năm 1959, Gellman và cộng sự là người đầu tiên đã báo cáo về tổng quan và tương quan giữa lâm sàng và sinh thiết thận ở bệnh thận ĐTĐ (DN: Diabetic Nephropathy). Trước đó, giải phẫu bệnh thận học ở bệnh cầu thận ĐTĐ chỉ được mô tả qua mổ tử thi. Sau đó, Gellman đã đề xuất một sự đánh giá hệ thống rất chi tiết về cầu thận, ống thận, tiểu động mạch, mô kẽ nhưng không phù hợp với áp dụng thực hành [127.
Tiếp theo sau đó Thijs W. Cohen Tervaert và cộng sự đã đưa ra một hệ thống xếp loại các giai đoạn tổn thương thận có thể dễ dàng áp dụng hơn. Những đề xuất này đã được báo cáo tại Ủy ban nghiên cứu của Hiệp hội giải phẫu bệnh 8 học thận năm 2006 tại San Diego, được thảo luận sâu hơn nữa tại Leiden 2008 với một nhóm chuyên gia quốc tế. Phân loại này gồm 4 giai đoạn [127.]: Giai đoạn I, dày lên đơn độc của màng đáy cầu thận, chỉ thay đổi nhẹ, không đặc hiệu trên kính hiển vi quang học.
Màng đáy cầu thận dày khoảng 395 nm ở nữ, 430 ở nam. Giai đoạn này kéo dài khoảng 5 năm sau sự xuất hiện của bệnh và không có các tiêu chuẩn của giai đoạn II, III, IV. Giai đoạn II, giãn gian mạch nhẹ (IIa) hoặc nặng (IIb), mà không có xơ hóa dạng nốt (tổn thương Kimmelstiel-Wilson) hoặc xơ hóa toàn bộ trên 50% các cầu thận. Giai đoạn III, xơ hóa nốt ít nhất một cầu thận với nốt tăng lên trong chất nền gian mạch nhưng không có những tổn thương gặp trong giai đoạn IV.
Giai đoạn IV, xơ hóa cầu thận ĐTĐ tiến triển, xơ hóa toàn bộ trên 50% các cầu thận với các bằng chứng lâm sàng và bệnh học khác phù hợp với bệnh thận ĐTĐ [101. Tổn thương mô bệnh học của cầu thận trong đái tháo đường [127.] 9 - Hình A: thiếu máu nhẹ ở cầu thận, với nhát cắt đôi ở vỏ nang Bowman, không có sự thay đổi rõ ràng ở gian mạch. Hình B: dưới kính hiển vi điện tử độ rộng trung bình của màng đáy cầu thận là 671 nm. Trong hình C, giãn gian mạch không vượt quá diện tích trung bình của lòng mao mạch như với hình D.
- Hình E, F: ở hình F là tổn thương Kimmelstiel-Wilson giai đoạn III, tổn thương trong hình E là không rõ ràng cho tổn thương Kimmelstiel-Wilson, tổn thương này là thuộc giai đoạn IIb. - Hình H: những dấu hiệu của bệnh thận giai đoạn IV bao gồm hyaline hóa cực mạch máu cầu thận và một phần còn lại của tổn thương Kimmelstiel- Wilson ở vị trí đối diện. Hình G: là một ví dụ của xơ hóa cầu thận, nhưng không cho thấy nguyên nhân. Theo cách cổ điển, bệnh thận ĐTĐ điển hình trải qua 5 giai đoạn: tăng lọc và phì đại cầu thận, thay đổi cấu trúc của thận với albumin niệu âm tính, albumin niệu vi lượng với chức năng thận bảo tồn, giai đoạn albumin niệu đại lượng, suy thận tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD: End Stage Renal Disease).
Albumin niệu có khuynh hướng tăng và GFR giảm dần.