Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO QUAN ĐIỂM Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Khái niệm Viêm khớp dạng thấp (VKDT- Rheumatoid Arthritis) là bệnh lý tự miễn dịch với đặc trưng là quá trình viêm mạn tính các khớp, nếu không điều trị kịp thời hoặc điều trị không đúng sẽ dẫn tới tổn thương sụn khớp, phá hủy xương, dính khớp, biến dạng và mất chức năng vận động khớp [1], [2]. VKDT diễn biến phức tạp qua nhiều giai đoạn, ngoài biểu hiện tại khớp, còn có các biểu hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau.
Bệnh VKDT cũng có thể gây tổn thương các cơ quan khác ngoài khớp như tim mạch (viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, viêm cơ tim, rối loạn nhịp tim…), hô hấp (tràn dịch màng phổi, xơ hoá phổi…), thần kinh (hội chứng ống cổ tay)… Nhiều bệnh nhân (BN) có tình trạng mệt mỏi, giảm chất lượng giấc ngủ, trầm cảm và giảm năng suất lao động [3], [4], [5]. Nguyên nhân Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, gần đây Y học hiện đại (YHHĐ) coi VKDT là bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố [1], [2]. - Một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (cơ thể suy yếu, mệt mỏi, chấn thương, phẫu thuật, mắc bệnh truyền nhiễm), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài) làm khởi phát bệnh. - Yếu tố di truyền: bệnh VKDT có tính chất gia đình.
Nhiều nghiên cứu đề cập đến mối liên quan giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên (KN) phù hợp luan an 4 tổ chức HLA DR4: khoảng 60- 70% BN VKDT mang yếu tố này, nhưng ở người bình thường chỉ có 15% [1], [2]. Cơ chế bệnh sinh VKDT là một bệnh tự miễn, đặc trưng bởi phản ứng viêm mạn tính gây tổn thương màng hoạt dịch (MHD), sụn và xương tại khớp viêm. Mặc dù căn nguyên gây bệnh còn chưa rõ ràng, song những kiến thức mới về miễn dịch học và sinh học phân tử đã góp phần làm sáng tỏ hơn cơ chế sinh bệnh VKDT. Khi KN xâm nhập vào cơ thể, sẽ được các tế bào trình diện KN (đại thực bào- ĐTB, các tế bào đuôi gai, tế bào diệt tự nhiên) bắt và xử lý KN rồi trình diện cho các tế bào lympho T và B.
Các tế bào lympho T CD4 (T help) sẽ được kích hoạt sản xuất các lymphokin (Inteleukin: IL- 4, 10, 13) kích thích các tế bào lympho B tăng sinh và biệt hoá thành các tương bào sản xuất ra các imunoglobulin có bản chất là các tự kháng thể (KT) [14], [15], [16]. Tại mô đích, KN kết hợp với KT tạo thành phức hợp miễn dịch (PHMD) lắng đọng trên bề mặt MHD. Phức hợp miễn dịch này thu hút các bạch cầu đa nhân trung tính, ĐTB, tế bào mastocyt tập trung đến thực bào PHMD. Đến lượt, chính các tế bào này lại tiết ra một loạt các cytokin khác như TNF-α, IL-1,2,6, interferon, yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF) và các yếu tố hoá ứng động khác tạo vòng xoắn bệnh lý thúc đẩy quá trình viêm [14], [15], [16].
Các PHMD cố định và hoạt hóa bổ thể nhất là từ C1 đến C6; tiếp đến, có sự huy động và/hoặc hoạt hóa các tế bào khác, bao gồm bạch cầu trung tính, ĐTB, các tế bào lympho, nguyên bào sợi nguồn gốc từ MHD và những tương tác giữa các tế bào được huy động đến ổ khớp tiếp tục tạo ra các yếu tố gây phá hủy mô khớp, trong đó đặc biệt quan trọng là các matrix metalloproteinase. Sự thâm nhiễm tế bào tại ổ khớp có xu hướng xâm lấn vào mô sụn quanh khớp, làm trầm trọng thêm các tổn thương tại khớp thông qua luan an 5 vai trò trung gian của tế bào hủy cốt bào (osteoclast), tế bào sụn. gây nên một hiên tượng viêm đặc trưng của VKDT [14], [15], [16]. Sự tăng sinh mạch dưới tác dụng của VEGF cùng sự xâm nhập một loạt các tế bào viêm khác hình thành nên màng viêm pannus.
Màng này xâm lấn vào đầu xương, sụn khớp làm quá trình viêm MHD ngày một tăng lên. Một loạt các enzym tiêu huỷ tổ chức do các tế bào viêm giải phóng như stromelysin, elastase, collagenase. cùng sự xâm nhập các nguyên bào xơ gây phá huỷ khớp, dính khớp và hậu quả cuối cùng là tàn tật [2], [14], [16]. Kháng nguyên Tế bào Lympho T hoạt hóa Cytokin Hoạt hóa Đại thực bào Hoạt hóa tế bào Tế bào Lympho B nội mô mao mạch Cytokin Yếu tố thấp - RF Phân tử kết dính Tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ Lắng đọng phức hợp Giải phóng enzyme Tập trung tế bào miễn dịch Hình thành màng máu nhân tạo, phá hủy sụn, phá hủy xương, dính và biến dạng khớp luan an 6 Sơ đồ 1.
Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp [2], [14] 1. Chẩn đoán xác định VKDT được chẩn đoán bằng nhiều tiêu chuẩn khác nhau qua mỗi thời kỳ như tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (American college of Rheumatology: ACR, 1958), tiêu chuẩn Roma (1961) [2], [17], [18]. Đến năm 1987, Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán ACR (1987), gồm 7 yếu tố mà hiện nay vẫn được áp dụng rộng rãi trên phạm vi toàn thế giới [17]. Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ.
Viêm khớp/Sưng phần mềm ở ít nhất 3 nhóm khớp (trong số 14 nhóm khớp: khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân hai bên). Viêm các khớp ở tay: khớp ngón gần, khớp bàn ngón, khớp cổ tay. Nốt thấp - hạt thấp. Tăng nồng độ yếu tố dạng thấp trong huyết thanh.
Những biến đổi đặc trưng của bệnh trên Xquang khối xương cổ tay. Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 yếu tố, từ yếu tố 1 đến 4 kéo dài hơn 6 tuần, tiêu chuẩn có độ nhạy 91,2% và độ đặc hiệu 89,3% trong VKDT khi so sánh với các đối tượng không bị bệnh VKDT [17], [18]. Tuy nhiên, với những BN VKDT giai đoạn giai đoạn sớm, trước 6 tuần thì tiêu chuẩn ACR (1987) chưa đáp ứng được. Do vậy, năm 2010, Liên đoàn chống thấp khớp Châu Âu (EULAR) và Hội thấp khớp học Mỹ đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán sớm VKDT với các yếu tố đánh giá là số khớp sưng đau (0- 5 điểm), xét nghiệm yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor: RF) và anti CCP: 0- 3 điểm; CRP và tốc độ máu lắng (TĐML): 0- 1 điểm) và thời gian bị luan an 7 bệnh (0- 1 điểm).
Chẩn đoán VKDT khi tổng số điểm ≥ 6/10 [17], [18]. Các xét nghiệm được sử dụng trong chẩn đoán và điều trị viêm khớp dạng thấp * Xét nghiệm đánh giá hội chứng viêm: Hội chứng viêm sinh học xuất hiện do các protein của quá trình viêm, biểu hiện bởi các thông số sau [17], [18], [19], [20], [21]. - Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi phụ thuộc tình trạng viêm khớp [22]. - Tăng các protein viêm: fibrinogen, ferritin, protein C phản ứng (CRP) [21], [22].
Nghiên cứu của Lê Ngọc Thanh (2014) ở 50 BN VKDT cho thấy nồng độ CRP trung bình là 76,5 mg/L. Xét nghiệm có độ nhạy 88% và độ đặc hiệu 53,66%, khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ CRP ở các nhóm có sốt và không sốt, có tràn dịch và không tràn dịch [22]. - Hội chứng thiếu máu: thường kèm theo giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin. Tình trạng thiếu máu được cải thiện khi điều trị viêm khớp [20].
* Xét nghiệm miễn dịch: Các xét nghiệm miễn dịch bao gồm điện di protein (albumin giảm, gamma globuline tăng), RF, KT kháng nhân, KT kháng cyclic citrullinated peptide (anti-CCP), anti-APF, anti- AKA. - Yếu tố dạng thấp: Yếu tố dạng thấp có mặt ở khoảng 75%- 80% BN VKDT. Đa số các trường hợp, RF không xuất hiện ở giai đoạn sớm của bệnh, nhưng cũng có trường hợp RF xuất hiện hàng năm trước khi phát bệnh VKDT. RF có thể có mặt ở nhiều bệnh tự miễn khác (hội chứng Sjogren, lupus ban đỏ hệ thống.), trong nhiều bệnh nhiễm trùng mạn tính, cấp tính (viêm gan virus C, lao.) và cả trong một vài trường hợp ác tính.
Thậm chí, RF xuất hiện ở 3- 5% người khoẻ mạnh và có thể lên đến 10- 30% ở người khoẻ mạnh cao tuổi. Sau điều luan an 8 trị VKDT, RF dương tính có thể thành RF âm tính [17], [19], [22]. Trần Thị Minh Hoa [22] nghiên cứu 120 BN VKDT có RF (+) thấy hoạt độ trung bình của RF là 175,85+78,25 IU/ml. Hoạt độ của RF có mối liên quan thuận với nồng độ protein C phản ứng (r=0,68), không có mối liên quan với thời gian mắc bệnh (r=0,02) và TĐML (r=0,09).
- KT kháng cyclic citrullinated peptide (anti- CCP): Xét nghiệm KT anti- CCP có độ nhạy 68- 75%, độ đặc hiệu 98% và có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh BN VKDT với độ nhạy thấp hơn (40- 60%). KT anti-CCP là yếu tố tiên lượng bệnh: BN VKDT có KT anti-CCP sẽ có nhiều tổn thương trên hình ảnh Xquang hơn BN VKDT không có KT anti-CCP. KT anti-CCP phối hợp RF là yếu tố tiên lượng mức độ nặng của bệnh [24], [25], [26], [27], Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mộng Trang và cộng sự [25] cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của anti - CCP trong chẩn đoán VKDT là 76,32% và 94,81%. Độ nhạy và độ đặc hiệu của RF trong chẩn đoán VKDT là 71,71% và 61,04%.
Anti- CCP có lợi thế so với RF trong chẩn đoán VKDT vì có độ nhạy tương tự (76,32% và 71,71%) nhưng có độ đặc hiệu cao hơn (94,81% và 61,04%). Theo Nguyễn Thị Thanh Mai [27], độ nhạy của xét nghiệm anti-CCP trong bệnh VKDT là 67,1%, bằng độ nhạy của xét nghiệm RF. Trong giai đoạn sớm của bệnh (≤ 12 tháng), độ nhạy của xét nghiệm anti-CCP (70%), cao hơn so với độ nhạy của xét nghiệm RF (12,5%). Thấy nồng độ trung bình của anti CCP huyết thanh ở BN VKDT giai đoạn sớm (118,0 ± 90,64 U/ml) cao hơn nhóm giai đoạn muộn với (85,92 ± 80,1 U/ml).
Nghiên cứu của Lê Ngọc Thanh (2014) [22] ở 50 BN VKDT thấy trung vị nồng độ Anti-CCP là 102,16 U/ml. Xét nghiệm Anti-CCP có độ nhạy 78%, độ đặc hiệu 90,24%. Trung vị nồng độ Anti-CCP ở nhóm bệnh (102,16 U/ml) luan an 9 cao hơn nhiều ở nhóm chứng (10,31 U/ml) với p<0,001. Trần Thị Quỳnh Chi (2015), nghiên cứu đặc điểm một số dấu ấn sinh học trong bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên thấy thể viêm ít khớp và thể viêm đa khớp.
Các chỉ số viêm (CRP, tốc độ máu lắng) của thể đa khớp RF(+/-), đều tăng cao hơn so với thể ít khớp. Kháng thể ANA chỉ gặp (4,3%) và ở thể viêm ít khớp.