CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI VỀ TINH TRÙNG, SUY GIẢM TINH TRÙNG VÀ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ SUY GIẢM TINH TRÙNG 1. Quá trình hình thành và phát triển của tinh hoàn Ở phôi có giới tính nam, cặp nhiễm sắc thể (NST) giới tính là XY. Trên NST Y có yếu tố TDF (Testis Determining Factor) yếu tố quyết định sự phát triển của tinh hoàn.
Ngày nay, người ta đã phân lập và định khu được hai gen của TDF là ZFY (Zinc Finger Coded Y) gen mã hóa protein chứa đốt kẽm của NST Y và SRY (Sex-Determining Region of the Y Chromosome) yếu tố quyết định sự phát triển giới tính nằm trên NST Y [10], [11]. Ở phôi người vào cuối tuần thứ ba (ngày thứ 21), xuất hiện các tế bào sinh dục nguyên thủy. Nhờ có gen ZFY, những tế bào này di cư tới trung bì trung gian để tạo ra mầm tuyến sinh dục (mào sinh dục). Bắt đầu từ tuần thứ bảy, mào sinh dục bắt đầu biệt hóa thành tinh hoàn.
Những dây sinh dục tủy phát triển thành những ống sinh tinh. Trong ống sinh tinh, một số tế bào sinh dục nguyên thủy thoái hóa rồi biến mất; số còn lại, do gián phân và biệt hóa, sẽ tạo ra những tinh nguyên bào [10], [11]. Những tế bào biểu mô nằm trong các dây sinh dục tủy, do mang gen SRY sẽ biệt hóa thành tế bào Sertoli. Khi bắt đầu biệt hóa thành tế bào Sertoli, tế bào tiền Sertoli bài tiết ra yếu tố ức chế mullerrian (mullerrian inhibitory factor), chất này ức chế sự hình thành ống dẫn trứng từ ống muller và tác động lên những tế bào trung mô nằm trong mào sinh dục để biệt hóa thành tế bào kẽ tinh hoàn, tế bào kẽ này sẽ bài tiết ra testosteron và dẫn xuất của nó như dihydrotestosteron.
Các hormon này, cùng với sự cân bằng nội tiết hướng sinh dục làm cơ quan sinh dục phôi thai phát triển theo kiểu nam [10], luan an 4 [11]. Hình thái mô học của tinh hoàn và quá trình tạo tinh trùng * Mô kẽ Mô kẽ được cấu tạo bởi mạch máu, thần kinh và những tế bào Leydig (tế bào kẽ) hoặc đứng cô lập hoặc đứng thành đám. Khi đứng thành đám tế bào kẽ có hình đa diện không đều [10], [11]. * Ống sinh tinh + Tế bào Sertoli (tế bào nâng đỡ): Là các tế bào hình tháp, vây quanh một phần các tế bào dòng tinh, đáy nằm ngay trên màng đáy, trong khi đỉnh của nó lại thường hướng về long ống sinh tinh.
Dưới kính hiển vi quang học, hình dáng tế bào Sertoli khó xác định, vì chúng có rất nhiều nhánh tế bào chất bao xung quanh các tế bào dòng tinh. Dưới kính hiển vi điện tử bộ Golgi phát triển mạnh và rất nhiều ti lạp thể, lyzosom. Nhân hình trứng, đôi khi có hình tam giác nằm gần màng đáy, chất nhân tương đối đồng nhất, hạt nhân rõ thường nằm giữa nhân và thường có hai khối dị nhiễm sắc hình cầu nằm ở hai bên [10], [11]. + Các tế bào dòng tinh xếp thành 4-8 lớp kể từ màng đáy cho đến long ống sinh tinh.
Các tế bào này sẽ biệt hóa qua các giai đoạn nhất định để tạo thành tinh trùng [10],[11]. + Ở người, từ một tế bào mầm nguyên thủy phải mất 75 ngày mới cho ra được một tinh trùng trưởng thành [10], [11]. + Quá trình trưởng thành của tinh trùng ở mào tinh và sự vận chuyển tinh trùng: Từ trong lòng ống sinh tinh tới phần đầu của mào tinh, tinh trùng được vận chuyển nhờ dòng dịch trong lòng ống sinh tinh và ống mào tinh cuốn đi. Sự vận chuyển, lưu trữ tinh trùng khi tinh trùng qua mào tinh sẽ làm tinh trùng trường thành dần về chuyển động và khả năng sinh sản, với nhiều biên đổi về hình thái, sinh hóa, sinh lý và chuyển hóa [10], [11], [12].
Khi tinh trùng ở tiểu quản tinh, đầu, giữa và đuôi mào tinh, khả năng di động của chúng theo thứ tự tương ứng là các vùng là 0; 3%; 12%; 30% đến luan an 5 60% [10], [11], [12]. Quá trình trưởng thành của tinh trùng chịu ảnh hưởng của dịch và chất chế tiết từ ống mào tinh. Thành phần hóa sinh trong dịch ống mào tinh không chỉ khác huyết tương mà còn thay đổi trong những vùng khác nhau của mào tinh. Thành phần đặc biệt của ống mào tinh gồm glycerylphosphorylcholin, carnitin, acid sialic, các protein - các protein này tác động đến sinh lý tinh trùng, ví dụ protein EP2-EP3 làm giảm khả năng tinh trùng gắn vào vùng trong suốt của trứng [10], [11], [12].
Chức năng của mào tinh phụ thuộc vào androgen và nhiệt độ. Ngoài ra, khả năng lưu trữ tinh trùng của mào tinh còn bị tác động bởi hệ thần kinh giao cảm [10], [11], [12]. Tham gia vào việc tạo tinh dịch nuôi dưỡng tinh trùng, còn có túi tinh, tuyến tiền liệt và tuyến Cowper. Túi tinh sản xuất khoảng một nửa tinh dịch, chứa nhiều fructose.
Dịch của tuyến tiền liệt chứa phosphatase acid, acid citric, kẽm. Thời gian để tinh trùng đi qua suốt mào tinh đến ống dẫn tinh khoảng 10 đến 20 ngày. Sau khi đi qua ống dẫn tinh, tinh trùng tập trung tại nơi dự trữ để chuẩn bị phóng ra sau mỗi lần giao hợp. Tại nơi dự trữ, tinh trùng vẫn khỏe mạnh và được giữ ở trạng thái không hoạt động nhờ nhiều chất có tác dụng ức chế được bài tiết từ hệ thống ống [13],[15],[16], [10], [11].
Các nguyên nhân gây suy giảm tinh trùng 1. Suy giảm tinh trùng do rối loạn hormon hướng sinh dục Một số nội tiết tố sinh sản giữ vai trò quyết định trong việc sản sinh và phát triển tinh trùng nói chung cũng như trong từng giai đoạn biệt hóa của tinh trùng. Những bệnh lý gây rối loạn về nội tiết tố sinh sản dẫn tới một sự thay đổi rất lớn về số lượng và chất lượng tinh, trùng [13], [17], [18],[11]. * Thiểu năng nội tiết tố hướng sinh dục: Một số bệnh lý vùng dưới đồi bẩm sinh hoặc mắc phải (hội chứng luan an 6 Kallman, hội chứng Pradier-Willi.) suy chức năng vùng dưới đồi làm sự phóng thích GnRH hầu như không có, giảm nồng độ LH và FSH, dẫn tới hậu quả là suy tinh hoàn thứ phát và SGTT [1], [11], [14].
* Bài tiết nội tiết quá mức: + Sản xuất quá nhiều androgen: do quá sản tuyến thượng thận và thiếu enzym 21 - hydroxylase bẩm sinh. Sự thiếu hụt enzym 21-hydroxylase làm giảm tổng hợp cortisol, làm tuyến yên tăng tiết ACTH để kích thích tuyến thượng thận gây hậu quả tăng androgen. Testosteron trong máu tăng cao gây ức chế sản xuất LH và FSH của tuyến yên, dẫn tới kích thích không đầy đủ tế bào Leydig và Sertoli, tinh hoàn teo bé và giảm sinh tinh [1], [11], [14]. + Nồng độ estradiol quá cao: nồng độ estradiol trong máu tăng quá mức sẽ ức chế sản xuất hormon hướng sinh dục dẫn đến suy tinh hoàn thứ phát.
Nguyên nhân có thể do u vỏ tuyến thượng thận, u tế bào Sertoli hoặc u tế bào Leydig. + Prolactin bài tiết quá mức: nguyên nhân là do suy thận mạn, xơ gan, u tuyến yên. Tăng prolactin quá giới hạn sinh lí sẽ gây rối loạn cương dương và ức chế sinh tinh. + Cường năng các tuyến nội tiết khác: bệnh cường giáp, những bệnh nhân này thường kèm theo di chứng dị tật tinh hoàn và tuyến yên, nồng độ estradiol trong máu cao [1]; hàm lượng glucocorticoid trong máu cao (hội chứng Cushing hoặc do trị liệu) sẽ ức chế bài tiết LH, làm giảm nồng độ androgen trong máu và gây rối loạn chức năng tinh hoàn [19], [20], [11], [14].
Suy giảm tinh trùng do rối loạn quá trình tạo tinh trùng tại tinh hoàn * Suy giảm tinh trùng do các bệnh về gen Khoảng 10 – 15 % nguyên nhân vô sinh nam do suy giảm tinh trùng là bởi bất thường về gen [13]. - Rối loạn di truyền ở mức độ NST: luan an 7 Những sai lạc về NST ở những đàn ông vô sinh nhiều hơn 10-15 lần so với dân số trong cộng đồng. Ở những đàn ông này, sự bất thường NST thường làm giảm số lượng tinh trùng thay đổi từ 2-16%. Theo Kjessler và nhiều nghiên cứu cho thấy, phát hiện bất thường về nhiễm sắc đồ gây vô sinh khoảng 5% [13],[14].
+ Bất thường NST giới tính: trên NST X có gen chi phối sự biệt hóa tinh hoàn, gen kìm hãm sự hình thành tinh hoàn. NST Y mang các gen chi phối việc sản xuất các yếu tố biệt hóa tinh hoàn, yếu tố trưởng thành và hoạt động của tinh hoàn, khi có bất thường số lượng và cấu trúc của NST giới tính sẽ gây rối loạn sinh tinh [11], [14]. + Một số bệnh lý do bất thường về số lượng NST giới tính như hội chứng Klinefelter (47,XXY; 46,XY/47,XXY; 46,XX/47,XXY; 45,X/46, XY/47,XXY); hội chứng 47,XYY; hội chứng đảo ngược giới tính, bất thường về NST giới tính làm quá trình biệt hóa, bất thường về trưởng thành và hoạt động của tinh hoàn, hậu quả là không có hoặc có rất ít tinh trùng trong tinh dịch [13], [21], [11], [14]. + Bất thường NST thường: Hội chứng Down: tế bào dòng tinh bất sản hoàn toàn hoặc không trưởng thành.
Nồng độ LH và FSH trong máu của bệnh nhân tăng cao [1], [11]. + Người ta cũng tìm thấy những bất thường về NST ở đàn ông đã sinh sản mà không mắc các hội chứng trên. Sự lệch bội của các NST của tế bào sinh dưỡng kết hợp với số lượng tinh trùng ít [13], [11], [14]. + Bất thường về cấu trúc NST: Sự gián đoạn quá trình sinh tinh có thể do đột biến gen gây nên.
Người ta ước tính có khoảng 2000 gen có liên quan đến sự sinh tinh, phần lớn chúng có mặt trên NST thường, và khoảng 30 gen có mặt trên NST Y. Kết quả những nghiên cứu hiện đại về di truyền phân tử chi rõ việc mất đoạn trong vùng AZF sẽ gây tật không có tinh trùng hoặc ít tinh trùng [22],[23], [24]. * Suy giảm tinh trùng do tổn thương tinh hoàn luan an 8 - Tật không tinh hoàn hai bên: Đây là bệnh của những người mang gen được xác định là nam giới (Đôi NST giới tính XY) nhưng không sờ thấy tinh hoàn. Các bệnh nhân này thường có LH và FSH trong máu cao [13], [14].
- Tật tinh hoàn không xuống bìu: Không sờ thấy tinh hoàn 1 hoặc 2 bên trong bìu. Bệnh chiếm khoảng 3% ở trẻ sơ sinh nhưng vẫn mang đầy đủ tính cách đần ông. Khi trẻ một năm, tỷ lệ bệnh giảm xuống còn 1% và đến tuổi trưởng thành chỉ còn 0,8%, như vậy nếu bị bệnh này thì sau 1 tuổi tinh hoàn khó có thể tiếp tục đi xuống bìu [13], [14].