CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC NHIỄM HBV 1. Tỷ lệ nhiễm HBV trên thế giới Nhiễm HBV là một trong các vấn đề sức khoẻ toàn cầu quan trọng. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, toàn thế giới có khoảng 2 tỉ người, tương đương với một phần ba dân số đã từng nhiễm HBV (anti HBc dương), gây khoảng 257 triệu người nhiễm HBV mạn [154].
Tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính (có dấu ấn HBsAg dương tính) trong cộng đồng thay đổi từ 2-20% [69, 94]. Về phân bố của nhiễm HBV, thế giới được chia thành 3 vùng lưu hành. Vùng lưu hành cao có ≥ 8% dân số mang HBsAg. Vùng lưu hành trung bình có 2-7% dân số và vùng lưu hành thấp có < 2% dân số mang HBsAg.
Khoảng 45% dân số thế giới sống ở châu Phi, châu Á, vùng Amazon và Trung Đông là vùng lưu hành cao của HBV với nguy cơ nhiễm HBV trong suốt cuộc sống là hơn 60%. Đường lây truyền HBV trong vùng lưu hành cao chủ yếu là bị lây qua chu sinh hay lây qua đường dọc, nghĩa là lây từ mẹ sang con hoặc trong lứa tuổi nhỏ hơn 2 tuổi qua đường xuyên qua da do tiếp xúc với máu và dịch tiết của người nhiễm HBV [39]. Chỉ khoảng 12% dân số thế giới sống ở vùng lưu hành thấp như Mỹ, Tây Âu và Úc, là những nơi có tỷ lệ mang HBsAg < 1% với nguy cơ nhiễm HBV trong suốt cuộc sống < 20%. Đường lây truyền chủ yếu trong vùng lưu hành thấp là lây truyền ngang ở tuổi trưởng thành qua quan hệ tình dục, qua sử dụng bơm tiêm nhiễm khuẩn hay sử dụng chất gây nghiện qua đường tĩnh mạch [39].
Phần còn lại của dân số thế giới sống ở vùng lưu hành trung bình như Đông và Nam Âu, Nga, Trung và Nam Mỹ với tỷ lệ mang HBsAg từ 1-7% và nguy cơ nhiễm HBV trong suốt cuộc sống từ 20-60% [39]. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam Việt Nam thuộc vùng tây Thái Bình Dương và Đông Nam Á (vùng lưu hành cao của HBV) với tỷ lệ mang HBsAg từ 7-12%. Năm 1993, nhóm nghiên cứu Nakata và 5 Phạm Song khảo sát 1754 bệnh nhân ở Hà Nội và TP. HCM ghi nhận tỷ lệ mang HBsAg (+) lần lượt là 16% và 10%, không khác biệt ở nhóm nguy cơ thấp và cao.
Tỷ lệ mang HBsAg ở trẻ < 1 tuổi cao khoảng 10% được sinh từ mẹ nhiễm HBV có HBeAg (+) [111]. Trong khảo sát 1200 mẫu máu từ những người cho máu ở tỉnh Quảng Trị năm 2007, tác giả Le Viet ghi nhận có 11,4% có HBsAg (+), 51,7% anti HBc (+) [151]. Năm 2012, nhóm nghiên cứu gồm có tác giả Dunford và cộng sự khảo sát 8654 mẫu máu ở Hà Nội, Hải Phòng, Khánh Hòa và Cần Thơ cũng ghi nhận tỷ lệ mang HBsAg trong dân số nghiên cứu là 10,7%, tỷ lệ mang HBsAg trong nhóm nguy cơ thấp (phụ nữ có thai, người nhập ngũ, người bệnh phẫu thuật, người cho máu) là 9,4% và cao hơn ở nhóm IDU là 17,4%, nhóm chạy thận nhân tạo là 14,3% [38].1: Phân bố địa lý của nhiễm HBV trên thế giới. Phân bố dịch tễ genotype của HBV trên thế giới và Việt Nam Dựa trên trình tự bộ gen vào mức độ khác biệt về trình tự acid amin của gen S (> 8% hoặc từ 4-8%), người ta đã xác định 10 genotype (từ A tới J) và phụ type khác nhau của HBV.
Phân bố genotype và phụ type của HBV khác nhau theo vùng địa lý [36]. Genotype A có tỷ lệ nhiễm cao ở vùng Châu Phi cận Sahara (phụ type A1), Bắc Âu (phụ type A2), và Tây Phi (phụ type A3), Ấn Độ và một số khu vực ở Nam Mỹ. 6 Genotype B và C thường gặp ở vùng châu Á Thái Bình Dương. Tuy nhiên tỷ lệ genotype B và C thay đổi khác nhau giữa các nước châu Á [69].
HBV Genotype C phổ biến hơn genotype B ở Trung Quốc, Nhật và Hàn Quốc, trong khi đó genotype B chiếm ưu thế tại Đài Loan và Việt Nam. Genotype D thường gặp ở vùng phía nam châu Âu, vùng Trung Đông và các vùng tiểu lục địa Ấn Độ. Genotype E và F thường gặp theo thứ tự ở Tây Phi và Nam Mỹ. Genotype G có thể gặp ở Pháp, Đức, Trung Mỹ, Mexico và Mỹ.
Genotype H lưu hành riêng ở Trung Mỹ. Genotype I là tái tổ hợp từ genotype A, C, G, được phát hiện ở Việt Nam năm 2008 [59]. Genotype I này gặp ở bệnh nhân Lào, Trung Quốc, Ấn Độ và người Việt Nam di cư hoặc trẻ em được nhận nuôi sống ở Pháp và Canada. Tuy nhiên vẫn còn nhiều tranh cãi vì sự khác biệt về trình tự gen < 8% ở bệnh nhân người Việt có tái tổ hợp A/C/G so với trình tự gen của genotype C.
Genotype J được tìm ra từ một bệnh nhân nam người Nhật [143]. Khả năng chuyển thành mang HBV mạn tính, đáp ứng với kháng siêu vivà khả năng có biến chứng xơ gan và HCC khác nhau giữa các genotype [134], [122].2: Phân bố genotype của HBV trên thế giới. Nguyen dùng kỹ thuật giải trình tự khảo sát genotype của 475 bệnh nhân gốc Việt nhiễm HBV mạn tại bệnh viện khu vực Bắc Mỹ ghi nhận genotype B chiếm đến 75%, cao hơn nhiều so với công bố của Trần Thiện Tuấn Huy có thể do dân số nghiên cứu gồm nhóm tuổi và các giai đoạn tiến triển bệnh khác nhau [100]. Nhóm nghiên cứu của Dunford L.
và cộng sự thực hiện đa trung tâm ở Việt Nam năm 2009 ở Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Khánh Hòa và Cần Thơ, trên 372 bệnh nhân nhiễm HBV thuộc nhóm có nguy cơ cao và thấp, mắc bệnh lây truyền qua đường máu và quan hệ tình dục cũng nhận thấy đến 85% nhiễm genotype B (genotype B4 ưu thế 82,6%, genotype B2 chiếm 2,7%) và gần 15% genotype C (trong đó C1 (14,6%), C5 (0,5%) [38]. Hầu hết các nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm HBV Việt Nam đều cho thấy genotype B là nhóm genotype ưu thế, chiếm ≥ 2/3 bệnh nhân. Gánh nặng bệnh tật do nhiễm HBV Khoảng 15-40% bệnh nhân nhiễm HBV mạn sẽ phát triển bệnh lý xơ gan, bệnh gan giai đoạn cuối hay HCC trong suốt đời sống. Trên thế giới nhiễm HBV được ước tính là nguyên nhân gây ra 30% xơ gan và 53% HCC.
Mặc dù nhiễm HBV đã có vắc xin phòng ngừa hiệu quả > 20 năm và tỷ lệ nhiễm HBV đang có xu hướng giảm dần nhưng các bệnh lý gan liên quan đến HBV (đặc biệt là xơ gan và HCC) vẫn còn tiếp tục tăng thêm nhiều thập niên qua và còn tiếp tục là vấn đề sức khoẻ quan trọng cho đến năm 2025 theo các phân tích dự báo. Theo số liệu tính toán của thế giới, có khoảng 600.000 người tử vong hàng năm do bệnh lý có liên quan đến HBV, hầu hết (94%) tử vong do biến chứng của xơ gan mất bù, suy gan và HCC [39]. Tiêm chủng mở rộng phòng ngừa bệnh viêm gan siêu vi B được áp dụng ở Việt Nam từ 2003 và giúp giảm 90% nhiễm HBV ở trẻ sơ sinh, tuy nhiên theo mô hình 8 toán học thì Việt Nam vẫn phải chịu đựng gánh nặng bệnh tật trong nhiều thập kỷ nữa. Theo ước tính năm 2005, Việt Nam có khoảng 8,4 triệu người nhiễm HBV mạn và khoảng 23.300 người tử vong do bệnh lý liên quan đến HBV [150].
Theo mô hình dự đoán của tác giả Nguyễn Thị Thúy Vân, vào năm 2025 số lượng người nhiễm HBV sẽ giảm còn 8 triệu người, số bệnh nhân xơ gan là 58.000 và số ca tử vong có liên quan đến HBV sẽ tăng đến 40. Ở vùng Đông Nam Á, vùng lưu hành cao của chủng HBV genotype B và C. Nhiễm HBV genotype B ở tuổi trưởng thành thường có diễn biến cấp tính và dễ thải trừ hơn so với genotype C. Ngược lại, nhiễm HBV genotype C thường có diễn biến kéo dài và mạn tính sau khi nhiễm cấp, chuyển đổi huyết thanh HBeAg chậm hơn và có nguy cơ xơ gan và HCC nhiều hơn so với nhiễm genotype B [139].
Ngày nay, nhờ hiệu quả của các biện pháp theo dõi và điều trị các biến chứng của xơ gan như điều trị dãn tĩnh mạch thực quản, phòng ngừa vỡ dãn tĩnh mạch thực quản, điều trị báng bụng, phòng ngừa viêm phúc mạc nguyên phát, chất lượng sống và tuổi thọ của bệnh nhân xơ gan ở các nước phát triển ngày càng cải thiện. Tuy vậy, những bệnh nhân xơ gan kèm theo có yếu tố nguy cơ HCC khi được kéo dài tuổi thọ sẽ tăng cơ hội phát triển HCC theo thời gian. HCC là loại ung thư phổ biến, đứng hàng thứ năm trên thế giới và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ ba. Trong các nguyên nhân gây HCC, nhiễm HBV mạn là nguyên nhân của 50% HCC của thế giới và là nguyên nhân của 80% HCC xảy ra ở bệnh nhân sống ở vùng lưu hành cao.
Tỷ lệ có xơ gan ở bệnh nhân HCC khoảng 80-90%, tỷ lệ mới mắc cộng dồn sau 5 năm của HCC ở những bệnh nhân châu Á đã có xơ gan là 15% [46]. Vì thế ở những vùng lưu hành cao của HBV, những người có xơ gan có nguy cơ HCC cao gấp 3 lần người viêm gan B mạn không có xơ gan, và nguy cơ cao gấp 16 lần người mang HBV mạn không hoạt tính. Nguy cơ xuất hiện HCC tăng gấp 4 lần khi tuổi lúc chẩn đoán xơ gan > 50, khi HBV DNA >105-106 copies/ml, hay HBeAg dương. Bệnh nhân nhiễm HBV mạn, thải trừ HBeAg, kiểm soát siêu vi kéo dài, ALT không tăng thì thuộc nhóm nguy cơ HCC thấp.
Tuy nhiên trong các nghiên cứu đoàn hệ cũng ghi nhận HCC có thể xảy ra ở 9 bệnh nhân xơ gan ngay cả khi đã mất HBsAg tự nhiên mà không có đồng thời yếu tố nguy cơ HCC khác [46]. Vai trò của genotype và các yếu tố liên quan với HCC như đột biến G1896A hay A1762T/G1764A vẫn còn nhận được nhiều chú ý và tranh cãi. Nghiên cứu thực hiện ở bệnh nhân Đài Loan cho thấy genotype B tăng nguy cơ HCC [20], nghiên cứu phân tích gộp của tác giả Wong (2013) chứng minh nguy cơ HCC cao hơn ở genotype C so với genotype A và D [155]. Trong khi đó, trong các nghiên cứu ở bệnh nhân người Nhật hay Trung Quốc thì nguy cơ HCC không liên quan với genotype B hay C.
Những hiểu biết sau khi có ứng dụng sinh học phân tử cho thấy đột biến kép A1762T/G1764A gây tăng nguy cơ HCC ở những bệnh nhân nhiễm HBV trên các genotype khác nhau. Bệnh nhân nhiễm HBV mạn có uống rượu tăng nguy cơ HCC gấp 2 lần. Trong nghiên cứu đoàn hệ REVEAL thực hiện ở Đài Loan (năm 2007) ở 22.