Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sơ lược bệnh viêm gan siêu vi B 1. Lịch sử bệnh viêm gan siêu vi B Năm 1965, Blumberg và cộng sự lần đầu tiên tìm ra kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B (HBsAg) và kháng thể bề mặt của nó (anti-HBs). Năm 1970, Dane đã xác định được hạt vi rút viêm gan B.
Từ đó, dần dần người ta xác định được dịch tể học, vi rút học, diễn biến tự nhiên và điều trị vi rút hướng gan này [43], [46]. Vi rút viêm gan 1. Cấu trúc vi rút viêm gan B HBV là vi rút mang DNA có 3.200 đôi bazờ, trọng lượng phân tử 2x106 dalton, mang tín hiệu của bốn gien quan trọng là S, C, P và X. Hiện nay, HBV được xếp vào họ Hepadnavirus.
Qua kính hiển vi điện tử, người ta phát hiện ba loại hạt tử siêu vi khác nhau: hạt tử siêu vi toàn vẹn, hạt tử hình ống (có chiều ngang khoảng 20- 22nm, chiều dài có thể đến hàng trăm nm), hạt tử hình cầu nhỏ. Về cấu tạo kháng nguyên, ba loại hạt tử này rất giống nhau, giống protein của lớp vỏ, vì vậy người ta cho rằng số lượng hạt tử có kích thước nhỏ quá nhiều có thể là biểu hiện một tình trạng dư thừa kháng nguyên vỏ. Trung bình khoảng 100 đến 1.000 hạt tử hình cầu nhỏ và hình ống thì có một hạt tử Dane, đường kính khoảng 42 nm. Protein lớp vỏ nằm bên ngoài hạt tử Dane, cũng như protein cấu tạo nên hạt tử hình cầu nhỏ và hình ống được gọi là kháng nguyên bề mặt (HBsAg).
Hạt tử siêu vi toàn vẹn có thể bị các chất tẩy bóc vỏ để lòi ra phần lõi nucleocapsid. Protein cấu tạo nên nucleocapsid do gien C chỉ huy, gồm HBcAg (hepatitis B core antigen) và HBeAg. Gien C có hai codon khởi động: pre-core và 4 core. Nếu dịch mã bắt đầu từ vùng precore, chúng ta sẽ có HBeAg.
Nếu dịch mã bắt đầu từ vùng core, chúng ta sẽ có HBcAg. Đây là một peptide không mang tín hiệu, không được bài tiết ra ngoài, nhưng được kết cụm lại thành một hạt tử nằm trong nucleocapsid. Nó kết hợp và sáp nhập vào RNA để sau này hình thành HBV DNA. Trong viêm gan vi rút B mạn sự hiện diện của HBsAg xác định tình trạng vi rút đang tăng sinh, tính gây nhiễm và phản ứng viêm tại gan [32], [49].
Cấu trúc của HBV trong huyết thanh Nguồn: Dienstag Jules L, Hepatitis B virus infetion 2008 [39]. Chu kỳ nhân lên của vi rút Quá trình nhân lên của HBV gồm nhiều giai đoạn: - Giai đoạn tạo ra DNA vòng xoắn cuộn: sau khi xâm nhập vào tế bào gan, nhờ cơ chế nhập nội bào vi rút đã phóng thích phần vỏ bọc, chỉ còn phần lõi có chứa phân tử DNA để đi vào trong nhân tế bào gan. Ban đầu, cấu trúc DNA vòng có chuỗi trong cực dương ngắn hơn chuỗi ngoài cực âm. Enzym DNA polymerase sẽ bổ sung chiều dài của chuỗi trong để 5 tạo ra một DNA vòng khép kín với 2 chuỗi có chiều dài bằng nhau và xoắn cuộn lại nhờ các liên kết đồng hóa trị.
DNA này được gọi là cccDNA. Sự hiện diện của cccDNA trong tế bào gan bị nhiễm giữ vai trò quan trọng trong việc duy trì trình trạng nhiễm HBV mạn tính. - Giai đoạn tổng hợp sợi RNA tiền genom: sợi RNA tiền genom được tổng hợp từ sợi âm của cccDNA nhờ xúc tác của men RNA polymerase II ở tế bào. - Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi dài cực âm: đây là giai đoạn tổng hợp sợi DNA khuôn mẫu là sợi ARN nên được gọi là quá trình sao chép ngược, diễn ra trong bào tương của tế bào gan.
- Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi ngắn cực dương: sự tổng hợp chuỗi ngắn được bắt đầu tại trình tự DR2 của chuỗi dài nhờ sử dụng mồi oligoribonucleotide ở đầu 5’ của sợi ARN tiền genom và bao gồm cả trình tự DR1. Quá trình sao chép được tiếp tục nhờ sự khép vòng của sợi DNA thông qua hiện tượng lai ghép giữa chuỗi dài với chuỗi ngắn. Phần lõi của vi rút được lắp ghép thêm phần vỏ bọc xung quanh rồi được bài tiết qua hệ thống lưới nội bào tương để phóng thích ra khỏi tế bào gan dưới dạng một virion hoàn chỉnh hoặc phần lõi này sẽ trở lại nhân tế bào gan để vào lại một chu trình sao chép mới [36]. Dịch tễ học 1.
Các đường lây nhiễm HBV được tìm thấy với số lượng lớn trong máu của người bị nhiễm. Các dịch và chất tiết của cơ thể như tinh dịch, dịch tiết âm đạo, sữa mẹ, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa HBV nhưng với nồng độ rất thấp nên nguy cơ lây nhiễm không cao. Ngoài ra, các dịch khác như dịch màng bụng, màng phổi, dịch não tủy. Cũng có chứa HBV.
Các đường lây nhiễm HBV bao gồm: 6 - Lây nhiễm theo đường dọc Đa số các trường hợp lây nhiễm từ mẹ sang con xảy ra trong thời kỳ chu sinh hay những tháng đầu sau sinh. Ở những vùng có tỷ lệ lưu hành HBsAg cao, đây là đường lây nhiễm quan trọng nhất, thường gặp ở những nước vùng châu Á. Nếu trẻ em nhiễm HBV do lây truyền từ mẹ thì 90% những trẻ em này trở thành người nhiễm HBV mạn tính và 40% trong số này có nguy cơ biến chứng xơ gan và ung thư gan [15], [31], [40]. - Lây nhiễm theo đường ngang Lây nhiễm qua đường tình dục bao gồm quan hệ tình dục đồng tính nam hoặc khác giới với người nhiễm HBV.
HBV được tìm thấy trong dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độ thấp so với trong huyết tương 100 lần. Lây nhiễm thông qua tiếp xúc với máu, các chế phẩm của máu hay dịch tiết của người bị nhiễm HBV. Ngoài ra, nguy cơ lây nhiễm còn xảy ra khi dùng chung bàn chải đánh răng, dao cạo râu, kềm cắt móng tay với người bị nhiễm HBV, sử dụng kim chích, xăm mình hay xỏ lỗ tai không đảm bảo vô trùng, nhân viên y tế bị tai nạn nghề nghiệp chạm phải kim tiêm của người nhiễm HBV. Tình hình nhiễm vi rút gây viêm gan B - Nhiễm HBV trên thế giới Sự phân bố vi rút gây viêm gan B (HBV) trên thế giới không đồng đều.
Tỷ lệ người mang HBsAg ở Châu Á ước tính khoảng 5%-10%. Nhiễm HBV trên thế giới phân thành ba vùng dịch với mức dịch lưu hành tại địa phương khác nhau: - Vùng lưu hành dịch tễ cao: là những vùng có tần suất mang HBsAg trên 8%. Đó là những nước Châu Á (trừ Nhật Bản và Ấn Độ) và Châu Phi, hầu hết các vùng Trung Cận Đông, vùng lưu vực sông Amazon, các nước 7 thuộc khu vực Tây Thái Bình Dương, một số dân tộc vùng Bắc cực. Ở những vùng này tỷ lệ nhiễm sớm, rất cao ngay sau khi trẻ mới ra đời, ở lứa tuổi nhỏ và đạt đỉnh điểm ở tuổi vị thành niên.
Phương thức lây truyền ở đây thường là lây truyền dọc từ mẹ sang con [3], [5]. - Vùng lưu hành dịch tễ trung bình: gồm những vùng có tần suất mang HBsAg mạn tính từ 2-7% gồm các nước như: Ấn Độ, một phần Trung Cận Đông, Tây Á, Nhật Bản, các nước Đông Âu, khu vực Nam và Trung Mỹ. Phương thức lây truyền ở những khu vực này đa dạng ở mọi lứa tuổi, song chủ yếu trẻ lớn và thanh niên. Tình trạng lây truyền dọc chỉ chiếm 10-20% [39], [57].
- Vùng lưu hành dịch tễ thấp: Đó là những vùng có tần suất mang HBsAg dưới 2%, gồm Bắc Mỹ, Canada, Tây âu,. Ở những vùng này lây truyền ngang là chủ yếu, xảy ra lứa tuổi trưởng thành trong nhóm nguy cơ cao lây nhiễm dọc là thứ yếu [5], [39], [46]. Phân bố nhiễm HBV toàn cầu Nguồn: Dienstag Jules L, Hepatitis B virus infetion 2008[39]. - Nhiễm HBV ở Việt Nam Việt Nam là một quốc gia thuộc vùng dịch lưu hành cao của VGSV B.
Các số liệu thu thập được từ nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ người mang HBsAg mạn tính vào khoảng 10-20%, cả nước khoảng 12-16 triệu người bị 8 lây nhiễm có HBsAg(+), trong số này có khoảng 4-5 triệu người bị viêm gan, xơ gan hoặc ung thư gan [2], [27]. Diễn biến tự nhiên của nhiễm vi rút B Nhiễm HBV kinh điển được chia làm bốn giai đoạn, phản ánh sự liên quan cơ động giữa tăng sinh vi rút và diễn tiến các đáp ứng miễn dịch của ký chủ. Những giai đoạn này có thời gian rất thay đổi, và không phải bệnh nhân nào cũng cần có đầy đủ các giai đoạn vừa nêu. Bản chất của nhiễm HBV rất cơ động nên cần theo dõi từng đợt bằng HBV DNA và ALT.
Chỉ dựa vào ALT hoặc HBV DNA đơn thuần thì không đủ để kết luận giai đoạn nhiễm HBV và cũng rất khó xác định được nhu cầu điều trị. Theo dõi lâu dài ALT và HBV DNA và đánh giá mô học của gan có thể kết luận từng giai đoạn nhiễm HBV [5]. - Giai đoạn dung nạp miễn dịch: đây là giai đoạn tăng sinh vi rút mạnh nhưng viêm nhiễm thấp, HBV DNA tăng cao, ALT bình thường, sinh thiết gan không ghi nhận dấu hiệu viêm nhiễm hoặc xơ hóa. Giai đoạn này có thời gian rất thay đổi, nhưng lâu nhất đối với những trường hợp lây nhiễm HBV chu sinh.
Theo tuổi, giai đoạn này sẽ được chuyển sang giai đoạn hoạt động miễn dịch với HBeAg(+). - Giai đoạn hoạt động miễn dịch với HBeAg(+): trong giai đoạn này ALT và HBV DNA tăng, kết hợp với tổn thương gan. Khởi đầu của giai đoạn này ở tuổi 30 nếu bị nhiễm từ nhỏ. Dấu hiệu chuyển tiếp từ giai đoạn hoạt động miễn dịch sang giai đoạn bất hoạt là chuyển đổi huyết thanh của HBeAg.
Tỷ lệ chuyển đổi tự nhiên từ HBeAg(+) sang antiHBe(+) <2%/năm ở trẻ em <3 tuổi, tỷ lệ này gia tăng ở lứa tuổi dậy thì. Người lớn tỷ lệ này thay đổi vào khoảng 8-12% mỗi năm. - Giai đoạn bất hoạt miễn dịch: trong giai đoạn này HBV DNA thấp hoặc không phát hiện, ALT bình thường, anti-HBe(+). Mô học của gan cho thấy 9 viêm nhiễm hoại tử ít, nhưng xơ hóa rất thay đổi phản ánh tổn thương đã có từ trước trong giai đoạn hoạt động miễn dịch với HBeAg(+).
Ở bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự nhiên, 67-80% vẫn còn ở giai đoạn bất hoạt. Vào khoảng 4-20% người mang bất hoạt có một hoặc nhiều lần chuyển đổi huyết thanh ngược với HBeAg quay lại dương.