Nghiên Cứu Đột Biến Gen EGFR Trong Huyết Tương Bệnh Nhân Ung Thư Phổi

Luận án tiến sĩ sinh học đánh giá giá trị chẩn đoán và theo dõi điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB và IV qua xét nghiệm đột biến gen EGFR.

• Tác giả: Phan Thanh Thăng
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Trường Sơn
• Trường học: Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Sinh lý học người và động vật
• Đề tài: Nghiên Cứu Đột Biến Gen EGFR Trong Huyết Tương Bệnh Nhân Ung Thư Phổi
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
• 1.2. ĐỘT BIẾN EGFR VÀ VAI TRÒ CỦA XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN EGFR TRONG CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ UTPKTBN
• 2. CHƯƠNG 2: XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN EGFR HUYẾT TƯƠNG VÀ NHỮNG THÁCH THỨC TRÊN LÂM SÀNG
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2. DỤNG CỤ, TRANG THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT, SINH PHẨM
• 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN GIÁ TRỊ XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN CỦA XÉT NGHIỆM EGFR HUYẾT TƯƠNG TRONG UTPKTBN
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA UTPKTBN LÚC PHÁT HIỆN BỆNH
• 3.2. KẾT QUẢ TÁCH CHIẾT GDNA VÀ CFDNA
• 3.3. TỶ LỆ ĐỘT BIẾN EGFR TRONG MẪU MÔ VÀ HUYẾT TƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN UTPKTBN MỚI CHẨN ĐOÁN
• 3.4. ĐỘT BIẾN EGFR TRONG MẪU MÔ VÀ HUYẾT TƯƠNG THEO PHÂN NHÓM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
• 3.5. GIÁ TRỊ XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN CỦA XÉT NGHIỆM EGFR HUYẾT TƯƠNG SO VỚI PHƯƠNG PHÁP SỬ DỤNG MẪU MÔ
• 3.6. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ VỚI EGFR TKI THẾ HỆ MỘT BẰNG XÉT NGHIỆM EGFR HUYẾT TƯƠNG
• 3.6.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN UTPKTBN ĐIỀU TRỊ VỚI EGFR TKI
• 3.6.2. CHI TIẾT ĐIỀU TRỊ VÀ TÌNH TRẠNG DI CĂN CÁC CƠ QUAN
• 3.6.3. TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN EGFR HUYẾT TƯƠNG CỦA 16 TRƯỜNG HỢP NHÓM A
• 3.6.4. TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN EGFR HUYẾT TƯƠNG CỦA 89 TRƯỜNG HỢP NHÓM B
• 3.6.5. TỶ LỆ ĐỘT BIẾN EGFRTMTM THỨ PHÁT TRONG HUYẾT TƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN KHÁNG TRỊ
• 3.7. TIÊN LƯỢNG SỐNG CÒN CHO BỆNH NHÂN UTPKTBN BẰNG XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN EGFR HUYẾT TƯƠNG
• 3.7.1. THỜI GIAN SỐNG CÒN CỦA TẤT CẢ TRƯỜNG HỢP
• 3.7.2. THỜI GIAN SỐNG CÒN THEO ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG
• 3.7.3. THỜI GIAN SỐNG CÒN THEO ĐẶC ĐIỂM DI CĂN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ
• 3.7.4. THỜI GIAN SỐNG CÒN THEO LOẠI THUỐC EGFR TKI VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
• 3.7.5. THỜI GIAN SỐNG CÒN THEO ĐẶC ĐIỂM DI CĂN MỚI VÀ KÍCH THƯỚC U SAU ĐIỀU TRỊ
• 3.7.6. THỜI GIAN SỐNG CÒN THEO KIỂU ĐỘT BIẾN VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN EGFR TRONG HUYẾT TƯƠNG TRƯỚC ĐIỀU TRỊ
• 3.7.7. THỜI GIAN SỐNG CÒN THEO TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN EGFR TRONG HUYẾT TƯƠNG SAU ĐIỀU TRỊ
• 3.8. MÔ HÌNH DỰ BÁO KHÁNG TRỊ VỚI EGFR TKI THẾ HỆ MỘT VÀ TIÊN LƯỢNG TỬ VONG SỚM
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• CÁC PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Đột Biến Gen EGFR Ung Thư Phổi

Ung thư phổi, đặc biệt là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Đột biến gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của bệnh. Việc xác định đột biến EGFR trong huyết tương bệnh nhân ung thư phổi có ý nghĩa to lớn trong việc lựa chọn phương pháp điều trị ung thư phổi phù hợp, đặc biệt là các liệu pháp nhắm trúng đích. Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá giá trị của xét nghiệm đột biến gen EGFR trong huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, từ đó đưa ra những ứng dụng thực tiễn trong lâm sàng. Nghiên cứu này được thực hiện tại Bệnh viện Chợ Rẫy, một trong những trung tâm điều trị ung thư hàng đầu tại Việt Nam, với sự tham gia của các chuyên gia hàng đầu trong lĩnh vực ung thư phổi và sinh học phân tử.

1.1. Vai Trò Của Đột Biến EGFR Trong Ung Thư Phổi NSCLC

Đột biến gen EGFR là một trong những yếu tố quan trọng thúc đẩy sự phát triển của ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Các đột biến này thường gặp ở exon 19 (del19) và exon 21 (L858R), làm tăng hoạt tính của thụ thể EGFR, dẫn đến sự tăng sinh tế bào không kiểm soát. Việc xác định chính xác loại đột biến EGFR giúp bác sĩ lựa chọn thuốc điều trị ung thư phổi nhắm trúng đích phù hợp, mang lại hiệu quả điều trị cao hơn so với các phương pháp truyền thống như hóa trị.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Xét Nghiệm Đột Biến EGFR Huyết Tương

Xét nghiệm đột biến EGFR trong huyết tương, hay còn gọi là sinh thiết lỏng (liquid biopsy), là một phương pháp không xâm lấn giúp phát hiện các đột biến gen EGFR mà không cần phải thực hiện sinh thiết mô phổi. Điều này đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân không thể thực hiện sinh thiết mô hoặc khi cần theo dõi sự thay đổi của đột biến EGFR trong quá trình điều trị ung thư phổi. Sinh thiết lỏng cung cấp thông tin quan trọng về tình trạng đột biến của bệnh nhân, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị kịp thời và chính xác.

II. Thách Thức Sinh Thiết Mô Giải Pháp Xét Nghiệm EGFR

Sinh thiết mô phổi, mặc dù là tiêu chuẩn vàng để xác định đột biến gen EGFR, vẫn tồn tại nhiều hạn chế. Quá trình này xâm lấn, có thể gây ra các biến chứng cho bệnh nhân, và không phải lúc nào cũng thực hiện được do vị trí khối u khó tiếp cận hoặc tình trạng sức khỏe của bệnh nhân không cho phép. Ngoài ra, sinh thiết mô chỉ phản ánh tình trạng đột biến tại một thời điểm nhất định và có thể không đại diện cho toàn bộ khối u do tính không đồng nhất của khối u. Xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương nổi lên như một giải pháp thay thế tiềm năng, giúp khắc phục những hạn chế của sinh thiết mô và cung cấp thông tin toàn diện hơn về tình trạng đột biến của bệnh nhân.

2.1. Hạn Chế Của Sinh Thiết Mô Trong Xác Định Đột Biến EGFR

Sinh thiết mô phổi là một thủ thuật xâm lấn, tiềm ẩn nguy cơ gây ra các biến chứng như tràn khí màng phổi, chảy máu, hoặc nhiễm trùng. Ngoài ra, việc lấy mẫu sinh thiết có thể không đại diện cho toàn bộ khối u do sự không đồng nhất về mặt di truyền giữa các vùng khác nhau của khối u. Điều này có thể dẫn đến kết quả âm tính giả, bỏ sót các đột biến EGFR quan trọng và ảnh hưởng đến quyết định điều trị.

2.2. Ưu Điểm Của Xét Nghiệm EGFR Huyết Tương Liquid Biopsy

Xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương (liquid biopsy) là một phương pháp không xâm lấn, an toàn và dễ thực hiện hơn so với sinh thiết mô. Phương pháp này cho phép theo dõi sự thay đổi của đột biến EGFR trong quá trình điều trị ung thư phổi, giúp bác sĩ đánh giá hiệu quả điều trị và đưa ra quyết định điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời. Liquid biopsy cũng có thể phát hiện các đột biến kháng thuốc EGFR, chẳng hạn như T790M, giúp bác sĩ lựa chọn các liệu pháp điều trị thay thế phù hợp.

III. Phương Pháp Phát Hiện Đột Biến EGFR Trong Huyết Tương

Có nhiều phương pháp khác nhau để phát hiện đột biến gen EGFR trong huyết tương, bao gồm kỹ thuật PCR (Polymerase Chain Reaction) và kỹ thuật NGS (Next-Generation Sequencing). Kỹ thuật PCR thường được sử dụng để phát hiện các đột biến EGFR phổ biến như exon 19 deletion và L858R, trong khi kỹ thuật NGS có thể phát hiện nhiều loại đột biến khác nhau, bao gồm cả các đột biến hiếm gặp và đột biến kháng thuốc. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào mục tiêu nghiên cứu, nguồn lực và trang thiết bị sẵn có.

3.1. Kỹ Thuật PCR Polymerase Chain Reaction Trong Xét Nghiệm

Kỹ thuật PCR là một phương pháp khuếch đại DNA nhanh chóng và hiệu quả, cho phép phát hiện các đột biến EGFR với độ nhạy cao. Các biến thể của kỹ thuật PCR, chẳng hạn như ARMS-PCR (Amplification Refractory Mutation System PCR), được sử dụng rộng rãi để phát hiện các đột biến EGFR phổ biến như exon 19 deletion và L858R. Kỹ thuật PCR có ưu điểm là nhanh chóng, đơn giản và chi phí thấp hơn so với kỹ thuật NGS.

3.2. Kỹ Thuật NGS Next Generation Sequencing Trong Xét Nghiệm

Kỹ thuật NGS là một phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới, cho phép phân tích đồng thời nhiều gen và vùng gen khác nhau. Kỹ thuật NGS có thể phát hiện nhiều loại đột biến EGFR, bao gồm cả các đột biến hiếm gặp và đột biến kháng thuốc, với độ chính xác cao. Kỹ thuật NGS cung cấp thông tin toàn diện về tình trạng đột biến của bệnh nhân, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị cá nhân hóa.

IV. Ứng Dụng Xét Nghiệm EGFR Huyết Tương Trong Điều Trị

Xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương có nhiều ứng dụng quan trọng trong điều trị ung thư phổi, bao gồm: (1) Lựa chọn bệnh nhân phù hợp với liệu pháp nhắm trúng đích EGFR-TKI; (2) Theo dõi đáp ứng điều trị và phát hiện kháng thuốc EGFR; (3) Tiên lượng bệnh và dự đoán khả năng sống còn. Việc sử dụng xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và cải thiện kết quả lâm sàng cho bệnh nhân ung thư phổi.

4.1. Lựa Chọn Bệnh Nhân Điều Trị EGFR TKI Phù Hợp

Xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương giúp xác định những bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy cảm với các thuốc ức chế tyrosine kinase (EGFR-TKI), chẳng hạn như gefitinib, erlotinib, và afatinib. Việc sử dụng EGFR-TKI ở những bệnh nhân có đột biến EGFR giúp cải thiện đáng kể thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) so với hóa trị.

4.2. Theo Dõi Đáp Ứng Điều Trị Phát Hiện Kháng Thuốc

Xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương có thể được sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị với EGFR-TKI. Sự giảm nồng độ ctDNA (circulating tumor DNA) mang đột biến EGFR trong huyết tương thường cho thấy bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị. Ngược lại, sự tăng nồng độ ctDNA hoặc sự xuất hiện của các đột biến kháng thuốc EGFR, chẳng hạn như T790M, có thể báo hiệu sự tiến triển của bệnh và cần thay đổi phác đồ điều trị.

V. Kết Quả Nghiên Cứu Giá Trị Xét Nghiệm EGFR Huyết Tương

Nghiên cứu này đã chứng minh giá trị của xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương trong việc xác định đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. Kết quả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương tương đương với sinh thiết mô, đặc biệt trong việc phát hiện các đột biến EGFR phổ biến như exon 19 deletion và L858R. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương có thể được sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị và phát hiện kháng thuốc EGFR, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị kịp thời và chính xác.

5.1. Độ Nhạy Và Độ Đặc Hiệu Của Xét Nghiệm EGFR Huyết Tương

Nghiên cứu cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương trong việc phát hiện các đột biến EGFR phổ biến là tương đương với sinh thiết mô. Điều này chứng tỏ rằng xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương là một phương pháp đáng tin cậy để xác định đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi.

5.2. Ứng Dụng Trong Theo Dõi Đáp Ứng Điều Trị Và Kháng Thuốc

Xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương có thể được sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị với EGFR-TKI và phát hiện kháng thuốc EGFR. Sự thay đổi nồng độ ctDNA mang đột biến EGFR trong huyết tương có thể phản ánh hiệu quả điều trị và giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời.

VI. Tương Lai Nghiên Cứu Ứng Dụng Xét Nghiệm EGFR Huyết Tương

Trong tương lai, xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương sẽ ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong điều trị ung thư phổi. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm, cũng như phát triển các phương pháp mới để phát hiện các đột biến hiếm gặp và đột biến kháng thuốc. Ngoài ra, cần có thêm các nghiên cứu để đánh giá hiệu quả của việc sử dụng xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương trong việc lựa chọn phác đồ điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân ung thư phổi.

6.1. Cải Thiện Độ Nhạy Và Độ Đặc Hiệu Của Xét Nghiệm

Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương để phát hiện các đột biến với độ chính xác cao hơn. Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng các kỹ thuật mới, chẳng hạn như digital PCR và droplet digital PCR, hoặc bằng cách kết hợp xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương với các xét nghiệm khác, chẳng hạn như xét nghiệm protein.

6.2. Phát Triển Phương Pháp Phát Hiện Đột Biến Kháng Thuốc Mới

Việc phát triển các phương pháp mới để phát hiện các đột biến kháng thuốc EGFR, chẳng hạn như T790M và C797S, là rất quan trọng để lựa chọn các liệu pháp điều trị thay thế phù hợp cho bệnh nhân ung thư phổi. Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc phát triển các xét nghiệm có thể phát hiện đồng thời nhiều loại đột biến kháng thuốc khác nhau.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Ung thư phối là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên toàn thế giới. Đa số bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn trễ mà không có triệu chứng đặc hiệu; có tiên lượng xấu trên lâm sàng do bệnh thường diễn tiễn nhanh và có nguy cơ tử vong rất cao. So với thể bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ (small-cell lung cancer), ung thư phối không tế bào nhỏ (UTPKTBN; non-small cell lung cancer) thường gặp hơn và có tiên lượng tốt hơn nhờ có các thuốc điều trị nhắm đích đột biến gen EGFR, ALK, BRAF hay ROST. Trong đó, các thuốc nhắm đích đột biến EGFR (EGFR TKI — tyrosine kinase inhibitor) thé hệ một duoc sử dụng rộng rãi nhất hiện nay nhờ hiệu quả cao, trong khi đột biến này cũng thường xuất hiện ở UTPKTBN hơn so với ALK, BRAF hay ROSI.

Đây được xem là bước nhảy vọt trong điều tri UTPKTBN, giúp nâng cao hiệu quả điều trị so với hóa trị cô điển và xa trị, kéo dài thời gian sống không tiến triển bệnh và giảm thiêu được tối đa các tác dụng phụ do hóa chất và tia xạ gây ra, đồng thời nâng cao chất lượng cuộc sông cho bệnh nhân. Đề được điều trị với EGFR TKI như erlotinib hay gefitinib, bệnh nhân UTPKTBN cần được sinh thiết dé lay mẫu mô làm xét nghiệm tìm đột biến EGFR (điều kiện đủ) theo khuyến cáo. Trong đó, hai kiểu đột biến nhạy thuốc được tầm soát trước tiên gồm mất đoạn exon19 (E19del) và đột biến điểm L858R ở exon 21. Xét nghiệm trên mẫu mô được xem là tiêu chuẩn vàng trong thực hành lâm sàng.

Tuy nhiên, thực tế cho thấy nhiều trường hợp mới phát hiện bệnh nhưng không sinh thiết được dé lấy mẫu mô làm xét nghiệm chan đoán do nhiều nguyên nhân khác nhau (tuổi già, sức khỏe kém, tình trạng bệnh nặng, có rối loạn chức năng hô hấp, tim mạch, hoặc khối u nằm ở vị trí khó sinh thiết. Trong khi đó, nhiều bệnh nhân dù đủ điều kiện sinh thiết nhưng tỷ lệ thành công của thủ thuật chỉ khoảng 80% mà thôi. Một số trường hợp khác mặc dù đã sinh thiết được nhưng không đủ tế bao dé làm xét nghiệm tìm đột biến gen do mẫu quá nhỏ, và vì vậy không được hưởng lợi từ liệu pháp EGFR TKI. Trong một tinh thế khác, bệnh nhân có đột biến EGFR, đã được điều trị với EGFR TKI thế hệ thứ nhất nhưng nghỉ ngờ kháng trị, cần phải xác định lại tình trạng đột biến EGFR, đặc biệt là đột biến EGFRT?9%M thứ phát dé chuyển hướng điều trị với EGFR TKI thế hệ thứ ba như osimertinib theo khuyến cáo.

Van đề là sinh thiết lại ở bệnh nhân kháng trị thực sự rất khó khăn. Trong khi đó, sinh thiết lại cũng tiềm ấn nhiều nguy cơ biến chứng nguy hiểm, với tỷ lệ tương đương hoặc thậm chí cao hơn so với sinh thiết lần đầu. Ngoài ra, không thể xác định được thời điểm tối ưu dé sinh thiết lai, trong khi kết quả xét nghiệm rất khác biệt giữa các thời điểm, và giữa những tổn thương u trong cơ thé do tính không đồng nhất của khối u (tumor heterogeneIty). Trong bối cảnh đó, sự ra đời của kỹ thuật sinh thiết lỏng (liquid biopsy) có thể là giải pháp thay thế cho sinh thiết mô đặc, giúp bác sĩ lâm sàng có thêm lựa chọn dé dễ dàng thu mẫu bệnh phẩm và làm xét nghiệm chan đoán cho bệnh nhân.

Xác định đột biến EGFR trong huyết tương là kỹ thuật không xâm lấn do chỉ cần lay máu làm xét nghiệm, rat phù hợp với bệnh nhân khó sinh thiết hoặc không sinh thiết được. Các nghiên cứu cho thấy độ nhạy và độ tương đồng kết quả xét nghiệm EGFR huyết tương so với trong mẫu mô rất khác biệt giữa các trung tâm, phụ thuộc nhiều vào điều kiện tiền phân tích, phương pháp tách chiết cfDNA (circulating free DNA) từ huyết tương, kỹ thuật xác định đột biến, và cả yếu tố chủng tộc. Trong khi, vẫn chưa có khuyến cáo về quy trình chuẩn hóa cho xét nghiệm này từ Tổ chức Y tế thế giới (WHO: world health organization). Mặt khác, vẫn chưa có sự đồng thuận về việc sử dụng xét nghiệm EGFR huyết tương trong theo dõi điều trị với EGFR TKI, đánh giá đáp ứng thuốc và tiên lượng sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN.

Tại Việt Nam, nghiên cứu về xét nghiệm EGFR huyết tương vẫn còn rất hạn chế, hầu hết được báo cáo trong khoảng một năm gần đây, trong khi vẫn chưa có báo cáo nào về vai trò của xét nghiệm nay trong theo dõi điều trị với EGFR TKI va tiên lượng sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN. Xuất phát từ thực tế đó, đề tài nghiên cứu “Đánh giá giá trị chan đoán và theo dõi điều trị trên bệnh nhân ung thư phối không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB và IV bằng xét nghiệm đột biến gen EGFR huyết tương” được thực hiện dé cho thấy sức thuyết phục trong chân đoán và vai trò tiên lượng của xét nghiệm này trong thực tế. Do vậy, nghiên cứu mang đậm tính thực tiễn, hướng tới triển khai ứng dụng kỹ thuật mới trên lâm sàng để chọn lựa bệnh nhân cho liệu pháp EGFR TKI, giúp giảm thiểu nguy cơ biến chứng cho bệnh nhân, giảm chi phí phát sinh, rút ngắn thời gian khám chữa bệnh va nâng cao chất lượng dịch vụ. Nghiên cứu còn có ý nghĩa đặc biệt, nhằm góp phần xây dựng cơ sở khoa học trong tầm soát nhanh gen bệnh ung thư nói chung và UTPKTBN nói riêng; làm phong phú thêm co sở dữ liệu phục vụ cho công tác dao tạo, giảng dạy nâng cao kinh nghiệm, trình độ cho người làm chuyên môn; giúp bắt kịp tiễn bộ khoa học công nghệ mới nhất so với các nước trên thế giới.

Ba mục tiêu nghiên cứu của đề tài gồm: 1. Đánh giá khả năng thay thé cho xét nghiện EGFR trên mẫu mô bằng xét nghiệm EGFR huyết tương. Đánh giá vai trò của xét nghiện EGFR huyết tương trong theo dõi điều trị với EGER TKI thé hệ một; và khả năng phát hiện được đột biến EGFRTMTM thự phát khi bệnh nhân kháng tri. Đánh giá vai trò của xét nghiện EGFR huyết tương trong tiên lượng bệnh ung thu phổi không tế bào nhỏ khi điều trị với EGFR TKI thé hệ một.

Chương 1 TÔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TONG QUAN VE UNG THU PHOI KHONG TE BAO NHỎ 1. Dich té hoc Ung thư phối là nguyên nhân gây tử vong hang dau trong các loại ung thư trên toàn thế giới. Số liệu mới nhất năm 2018 cho thấy toàn thế giới có khoảng 2,1 triệu ca mắc mới (chiếm 11,6% trong tổng số các loại ung thư), và khoảng 1,76 triệu ca tử vong do ung thư phôi (chiếm 18,4% tổng số ca tử vong do ung thư) [15].

Dự đoán năm 2020 trên toàn thế giới, số lượng ung thư phổi mắc mới tăng lên 2,27 triệu, và số lượng tử vong do ung thư phổi tăng lên 1,98 triệu. Phổi Vú Đại trực tràng Tiền liệt tuyến Dạ dày Gan Thực quản Cổ tử cung Tuyến giáp [ Mắc mới Bàng quang E Tử vong 1 200 000 1 600 000 2000000 sano 0 400 000 800 000 ro ty Số lượng Hình 1. Thứ hạng của 10 loại ung thư thường gặp nhất trên thé giới năm 2018 (Nguồn: GLOBOCAN 2018, WHO) Tại Việt Nam, năm 2018 có khoảng 23,7 ngàn ca mắc mới và 20,7 ngàn ca tử vong do ung thư phổi, đứng thứ hai sau ung thư gan. Tỷ lệ mắc ung thư phổi trung bình của cả 2 giới khoảng 21,7 người/100 ngàn dân [15].

Dự đoán năm 2020, số lượng ung thư phối mắc mới tại Việt Nam tăng lên 29,1 ngàn ca, với khoảng 26,1 ngàn ca tử vong. Trong ung thư phối nguyên phát, khoảng 85 — 90% các trường hợp là thé ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN; non-small cell lung cancer) [118]. Khoảng 10 — 15% trường hợp còn lại là ung thư phôi tế bào nhỏ (small cell lung cancer). Ung thư phổi thường diễn tiến chậm và thầm lặng, trong đó hầu hết (~ 80%) bệnh nhân không có triệu chứng gì cho đến khi được phát hiện đều ở giai đoạn tiến xa (giai đoạn IIIB, IV).

Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân ở giai đoạn tiến xa chỉ khoảng 12 tháng [185]. Trong khi đó, chỉ khoảng 17% bệnh nhân ung thu phối sống thêm được 5 năm [185]. Hút thuốc hay ảnh hưởng bởi khói thuốc là một trong số yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi [95]. Thống kê cho thấy hút thuốc lá gây ra ung thư phổi cho 85 — 90% số ca [95].

Nguy co mắc ung thư phổi của những người hút thuốc lá cao gấp 50 lần so với người không hút. Nguy cơ này ở người hít phải khói thuốc cũng cao hơn nhiều so với người bình thường [95]. Phơi nhiễm với các yếu tổ phóng xạ như uranium, radon 222, polonium. hay các yếu tô độc hại thải ra trong quá trình công nhiệp hóa như amiăng, kim loại nặng, silica, asbestos, khói, hay khí ga.

cũng là yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi cao [95]. Ngoài ra, mac lao phôi, viêm phế quan phổi mạn tính hay tính nhạy cảm di truyền cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh [95]. Triệu chứng của bệnh Đa số bệnh nhân mắc UTPKTBN không có triệu chứng lâm sảng đặc hiệu, trong khi đó khoảng 25% bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng cụ thể [2]. Ở giai đoạn tiễn xa, bệnh nhân có thể có các triệu chứng như: ho kéo dài, đặc biệt là ho ra máu, khàn tiếng, khó thở, đau ngực, và các triệu chứng ở các cơ quan khác khi khối u đi căn tới như đau nhức xương, đau đầu do tăng áp lực nội sọ, giảm sức nhìn, đột quy.

Ngoài ra có thé có các triệu chứng không điển hình như suy nhược cơ thé, giảm cân. Chan đoán hình ảnh Chân đoán hình ảnh là công cụ đầu tiên giúp tầm soát UTPKTBN khi bệnh nhân có dấu hiệu nghi ngờ. Các kỹ thuật chân đoán hình ảnh thường dùng hiện nay gồm X-Quang, nội soi, CT-Scanner (computed tomography), PET-CT (positron emission tomography computed tomography), MRI (magnetic resonance imaging), xa hinh xuong va siéu 4m. X-Quang ngực được sử dung rộng rãi, với liều phóng xa thấp nhưng chi phát hiện được u khi bệnh đã ở giai đoạn tiến xa.

Nội soi phế quản là công cụ quan trọng, giúp đánh giá tắc nghẽn đường hô hap va thông qua đó thu mẫu dịch rửa phế quản hoặc mẫu sinh thiết dé làm xét nghiệm giải phẫu bệnh học. CT-Scanner ngực và PET-CT là hai công cụ quan trọng, giúp đánh giá giai đoạn bệnh, khả năng di căn và mức độ hoạt động của khối u.