CHƯƠNG 1. TONG QUAN TÀI LIEU 1. Khiếm thính di truyền và các gen liên quan Khiếm thính hay suy giảm thính lực (KT) là tình trạng bị suy giảm một phần hoặc mất hăn toàn bộ khả năng nghe và là một trong bốn dạng khiếm khuyết phố biến trong quan thé người được. Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ sơ sinh vào khoảng 1 trên 1000 ca và khoảng 50% ở người trên 80 tuổi.
Theo thong kê của tổ chức y tế thé giới (World Health Organization - WHO), năm 2018 ước tính có 466 triệu người mất thính lực, chiếm trên 5% dân số thế giới [1]. Khiếm thính có thé do nguyên nhân di truyền hoặc do ảnh hưởng của các yếu tổ môi trường như biến chứng khi sinh, mắc bệnh truyền nhiễm, phơi nhiễm với âm thanh tần số lớn, sử dụng sai liều lượng một số loại thuốc hoặc mẹ sử dụng thuốc có ảnh hưởng đến thính giác trong quá trình mang thai. Trong các nguyên nhân trên, yếu tố di truyền hay đột biến gen đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành bệnh, chiếm khoảng 50 — 70% các trường hợp bị bệnh khiếm thính bam sinh và được báo cáo là có liên quan đến việc thúc đây tiến trình bệnh ở người cao tuổi [2]. Khiếm thính di truyền thường được phân loại như là KT có hội chứng hoặc KT không có hội chứng dựa trên sự hiện diện hoặc thiếu vắng các khiếm khuyết di kèm trên các hệ co quan khác.
Khiếm thính là một trong những rối loạn với nguyên nhân phức tạp nhất khi có đến trên 400 hội chứng liên quan [3]. Khiếm thính có hội chứng thường chiếm dưới 30% các trường hợp khiếm thính di truyền với phô các hội chứng thường gặp là Pendred (cống tiền đình mở rộng, các vẫn dé về tuyến giáp), Usher (viêm võng mạc sắc tố), Waardenburg (bất thường sắc tố), và Branchio-oto-renal (dị dạng tai và thận). Trong khi đó, khiếm thính không hội chứng chiếm khoảng 70% các trường hợp và thường là dạng khiếm thính thần kinh giác quan (Sensoneural HL), dạng KT do khiếm khuyết ở tai trong, ton thương ở 6c tai hoặc ở đường dẫn truyền thần kinh lên hệ thống thần kinh trung ương. Các dạng khiếm thính dẫn truyền (Conductive HL) do khiếm khuyết ở tai ngoài hay tai giữa ngăn chặn sự dẫn truyền hợp lý của âm thanh và dạng khiếm thính hỗn hợp giữa hai Luận văn Thạc sĩ Nguyễn Thị Diệu Ái Trang 4 loại trên (Mixed HL), hoặc khiếm thính do thần kinh thính giác (Neural HL) có xảy ra nhưng chiếm tỷ lệ thấp trong khiếm thính di truyền không hội chứng.
Đột biến gây khiếm thính di truyền gồm các dạng: đột biến lặn trên nhiễm sắc thé thuong chiém gan 80%, đột bién trội trên nhiễm sắc thé thường chiếm gân 20%, các dạng đột biến di truyén liên kết trên NST giới tính X và đột biến trên gen ty thé là các đột biến hiếm chiếm tỷ lệ < 1% (Hình 1. Hiện nay đã có trên 150 gen được công bố có liên quan đến bệnh KT di truyền. Các gen này mã hóa nhiều loại protein liên quan đến sự phát triển và chức năng của hệ thống thính giác như nhân tố phiên mã, protein cau trúc, protein liên kết khe (gap-junction protein) và các kênh ion [4]. Trong đó, đột biến trên gen G/B? có tần suất gây bệnh lớn nhất.
Tiếp theo đó là các gen như SLC26A4, GJB6, MYO7A, MYO15A, CDH23, TMCI, KCNOQ4. Tuy nhiên tan suất gây bệnh của các gen này rất khác nhau tùy theo sắc tộc. Trong sắc tộc người Hán, đột biến bi-allelic GJB2 được báo cáo trong 19,1% bệnh nhân bị bệnh điếc không hội chứng, sau đó là đột biến bi-allelic trên gen SLC2644 với tỷ lệ 12,1% [5]. Một nghiên cứu sử dụng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới (Next- generation sequencing- NGS) trên 63 gen mục tiêu cho 1120 bệnh nhân người Nhật cho kết quả đột biến có tần suất cao nhất là GJB2:c.235delC, được tìm thay trong 166 allele từ 1120 bệnh nhân.
Đột biến SLC2644:c.H723R) là đột biến pho biến thứ hai với 53 allele được tìm thấy [6]. Gen KCNO4, quy định protein kênh điện thế màng tế bao K+, giữ vai trò quan trong trong chu trình tái phục hồi ion K+ ở tai trong và là gen pho biến nhất quy định khiếm thính di truyền dạng trội trên NST thường. Một nghiên cứu cho thấy đột biến trên gen nảy chiếm 6. Luận văn Thạc sĩ Nguyễn Thị Diệu Ái Trang 5 1=%~1%, X-linked ~ 25 % Môi trườn , 2 => 1% đột biến trên gene ty thể ~ 25 % nguyên nhân không rõ, có thể do di truyền ~ 30% có hội chứng ~ 15-20% đột biến trội trên ~ 50 % Di truyền NST thường 40-50% ~ 70% không hội chứng - đột biến ~ 80% đột biến lặntrên gene NST thường GIB2 Hình 1.Tan suất các nguyên nhân gây bệnh khiếm thính Phố các gen quy định khiếm thính di truyền rất đa dạng và đôi khi có sự trùng lặp giữa dạng có hội chứng với không hội chứng, giữa dạng di truyền trội với lặn trên NST thường.
Trên 50% trường hợp KT theo kiểu di truyền lặn trên NST thường liên quan đến gen GJB2 (Gap junction protein beta 2 hay connexin 26). Tuy nhiên, đột biến trên gen nay cũng gây các dạng khiếm thính di truyền theo kiểu trội [3]. Gen GJB2 năm trên nhánh dai nhiễm sac thé 13 (13q12), có kích thước khoảng 7 kb và gồm 2 exon. Gen nay mã hóa cho protein connexin 26 (Cx26), có vai trò chủ chốt trong sự hình thành và hoạt động của ốc tai, một bộ phận quan trọng của tai.
Các đột biến trên gen GJB2 thường gây KT thần kinh giác quan bam sinh, không tiễn triển và quy định mức khiếm thính từ nhẹ đến nặng. Tuy nhiên, dạng KT tiễn triển và có tuôi phát bệnh trễ cũng được mô tả ở các đột biến không thay đôi kích thước protein [8]. Do tần suất đột biến gây bệnh cao, GJB2 đã được dùng trong xét nghiệm chan đoán va là gen quan trọng đầu tiên cho chan đoán nguyên nhân gây khiếm thính di truyền. Xét nghiệm trên gen GJB2 có thể giải thích 50-80% các trường hợp điếc di truyền lặn và 10-37% các trường hợp điếc không rõ nguyên nhân [9].
Hai gen GJB3 (Gap junction protein beta 3) và GJB6 (Gap junction protein beta 6) mã hóa protein connexin 31 và protein connexin 30 cũng đóng vai trò quan trong trong hoạt động của Ốc tai. Protein của hai gen nay phối hop với các protein thuộc họ connexin khác tạo thành kênh dẫn vận chuyển chất đinh dưỡng. các ion Luận văn Thạc sĩ Nguyễn Thị Diệu Ái Trang 6 giữa các tế bào kế cận nhau [10]. Đột biến trên gen G/JB3 thường quy định KT di truyền lặn, liên quan đến độ tuổi, có khuynh hướng xuất hiện ở nam giới nhiều hon nữ giới và gây bệnh điếc thần kinh giác quan [11].
KT không hội chứng cũng xảy ra khi có dạng đột biến phức hợp giữa một đột biến trên gen GJB2 va một đột bién khác trên GJB6 xảy ra ở nhiều quan thé nhưng nhiều nhất là ở Hoa Ky [12]. Một họ protein khác đóng góp vai trò quan trọng hệ thống thính giác là myosin. Myosin - la phân tử protein motor giữ vai trò quan trọng trong sự co cơ và vận động, các protein này bám vào soi actin và sử dụng hoạt động của enzyme ATPase để tạo năng lượng cần thiết cho vận động. Myosin được mã hoá bởi nhiều gen khác nhau trong đó hai gen mã hoá protein myosin chính yếu trong hệ thông thính giác là MYO7A và MYOI5A.
Gen MYO7A ở người gồm 49 exons va được biểu hiện ở võng mạc, phối, tinh hoan, thận và lông ốc tai (tế bào lông giữ vai trò chuyền đôi tất cả rung động âm thanh từ tai giữa truyền vào thành các tín hiệu điện đi dọc theo các dây thần kinh thính giác lên tới não để được xử lý). Đột biến trên MYO7A quy định các dạng khiếm thính bao gồm: KT không hội chứng. di truyền lặn hoặc trên NST thường va hội chứng Usher. Đột biến trên MYO7A gây các dạng Usher type 1B và type 2 có thé dẫn đến khiếm thính dạng nặng va sâu.
Tuy hội chứng Usher gây khiếm thính nhưng hội chứng này thường biểu hiện trễ nên khó nhận biết và khó phát hiện được bởi các phương pháp sàng lọc khiếm thính sơ sinh thông thường [13]. Gen MYO/5A gồm 66 exon, mã hóa một dạng protein myosin. Đột biến trên gen nay liên quan đến bệnh khiếm thính thần kinh giác quan không hội chứng, gây điếc bam sinh. Sang lọc đột biến trên MYO/5A trong một thời gian dài có bước tiến triển rất chậm mặc dù nó được dự đoán là nhân tố quan trọng gây KT.
Nguyên nhân là do gen này có nhiều exon với chiều dài lên đến 71kb. Các tiến bộ gần đây của kỹ thuật NGS đã giúp phát hiện nhiều đột biến mới trên gen này cũng như khăng định tính gây bệnh của nó. Băng kỹ thuật NGS và kết hợp xác nhận lại bang kỹ thuật giải trình tự Sanger, một nghiên cứu trên 1120 bệnh nhân người Nhật đã phát hiện các đột biến trên gen \⁄YO154. Các bệnh nhân có đột biến gen MYOIS5A đã được phân tích chi tiết đặc điểm lâm sảng, cho kết luận đây là gen điển Luận văn Thạc sĩ Nguyễn Thị Diệu Ái Trang 7 hình gây bệnh KT không hội chứng, với tuổi phát bệnh từ 0 - 14.
Bốn trẻ em bị khiếm thính bâm sinh có đột biến dị hợp tử kép mang hai đột biến khác nhau được cay Ốc tai điện tử đã cho kết quả khả quan, cải thiện được khả năng phân biệt ngôn ngữ. Kết quả nghiên cứu cho thấy cây ốc tai điện tử là hữu ích cho bệnh nhân có đột biến KT trên gen MYOISA [14]. Các kết quả nghiên cứu trên đã phát hiện các đột biến gây bệnh KT trên các gen liên quan đến chức năng va cau tạo hệ thống thính lực có tần suất gây bệnh cao và khăng định tiềm năng của xét nghiệm di truyền (XNDT), đặc biệt là kỹ thuật NGS trong việc xác định nguyên nhân gây bệnh khiếm thính di truyền. Chương trình tầm soát và xét nghiệm chan đoán khiếm thính Hiện nay, chương trình tầm soát khiếm thính cho trẻ sơ sinh đã trở thành tiêu chuẩn y tế và là chương trình quốc gia ở nhiều nước trên thế giới như Mỹ, New Zealand, Singapore, Trung Quốc.
Ở Việt Nam, năm 2007 chương trình tầm soát khiếm thính tại Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài gòn trên 1412 trẻ sơ sinh bang ky thuật do âm ốc tai OAE và đo điện thính giác thân não ABR cho kết quả 0,21% trẻ bị khiếm thính. Điều tra tam soát ở bệnh viện Hùng Vương năm 2005 có tỷ lệ 0,2% trẻ khiếm thính và 0,4% trẻ có nguy cơ cao [15].