Luận văn tốt nghiệp nhận xét tình trạng đột biến gen egfr trên bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy tại bệnh viện bạch mai

Luận văn phân tích tình trạng đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô vảy tại Bệnh viện Bạch Mai, cung cấp thông tin quan trọng cho nghiên cứu.

• Tác giả: Nguyễn Tiến Lực
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thuận Lợi
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Y đa khoa
• Đề tài: Đột Biến Gen EGFR Ở Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Biểu Mô Vảy Tại Bệnh Viện Bạch Mai
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ VẢY (UTPBMV)
• 1.2. Yếu tố nguy cơ
• 1.3. Triệu chứng lâm sàng
• 1.4. Triệu chứng cận lâm sàng
• 1.5. Chẩn đoán xác định
• 1.6. Chẩn đoán giai đoạn
• 1.7. Các phương pháp điều trị
• 1.7.1. Hóa chất
• 1.7.2. Phẫu thuật
• 1.7.3. Xạ trị
• 1.7.4. Điều trị đích
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn lựa
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4.2. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu
• 2.4.3. Thời gian nghiên cứu
• 2.4.4. Địa điểm nghiên cứu
• 2.4.5. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UTPBMV
• 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
• 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN EGFR VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
• 3.2.1. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen
• 3.2.2. Một số yếu tố liên quan đến trạng thái đột biến gen EGFR
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng
• 4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 4.2. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR
• 4.3. MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT BIẾN GEN EGFR
• 4.3.1. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen EGFR với đặc điểm bệnh nhân
• 4.3.2. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen EGFR với tình trạng bệnh
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Đặt Vấn Đề

Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và có tỷ lệ tử vong cao. Theo GLOBOCAN 2020, ung thư phổi đứng đầu với hơn 2 triệu trường hợp mới mắc. Đặc biệt, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm tới 85% trong đó ung thư biểu mô vảy (UTPBMV) là một thể phổ biến. Việc chẩn đoán sớm UTPKTBN thường gặp khó khăn do triệu chứng nghèo nàn. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) có vai trò quan trọng trong sự phát triển của tế bào ung thư. Đột biến gen EGFR có thể dẫn đến sự tăng sinh bất thường và chuyển dạng ác tính của tế bào. Các thuốc điều trị ung thư phổi thường nhắm vào gen EGFR đột biến. Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTPBMV còn ít được nghiên cứu tại Việt Nam. Do đó, nghiên cứu này nhằm xác định tình trạng đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTPBMV tại Bệnh viện Bạch Mai.

II. Tổng Quan Tài Liệu

Ung thư phổi biểu mô vảy (UTPBMV) là một trong những thể của ung thư phổi không tế bào nhỏ. Yếu tố nguy cơ chính gây ra UTPBMV là hút thuốc lá, chiếm khoảng 90% trường hợp. Triệu chứng lâm sàng thường nghèo nàn, khó phát hiện sớm. Các phương pháp chẩn đoán bao gồm chụp X-quang, CT, và sinh thiết. Đột biến gen EGFR có thể xảy ra ở một số bệnh nhân UTPBMV, tuy nhiên tỷ lệ này thấp hơn so với thể mô bệnh học khác như ung thư biểu mô tuyến. Việc xác định tình trạng đột biến gen EGFR là cần thiết để lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân.

III. Đối Tượng và Phương Pháp Nghiên Cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bạch Mai với đối tượng là bệnh nhân được chẩn đoán UTPBMV. Tiêu chuẩn chọn lựa bao gồm bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, có chẩn đoán xác định UTPBMV. Phương pháp nghiên cứu bao gồm thu thập dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng và phân tích tình trạng đột biến gen EGFR. Các biến số được ghi nhận bao gồm tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, và các triệu chứng lâm sàng. Phân tích dữ liệu được thực hiện bằng phần mềm thống kê.

IV. Kết Quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTPBMV là khoảng 5,4%. Một số yếu tố liên quan đến tình trạng đột biến gen EGFR bao gồm tuổi, giới tính và tiền sử hút thuốc. Bệnh nhân không có đột biến gen EGFR thường có tiên lượng xấu hơn. Việc phát hiện đột biến gen EGFR giúp bác sĩ lâm sàng có thể lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

V. Bàn Luận

Nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng về tình trạng đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTPBMV tại Bệnh viện Bạch Mai. Mặc dù tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTPBMV thấp hơn so với các thể khác, việc xác định tình trạng này vẫn rất cần thiết. Các thuốc điều trị nhắm vào EGFR có thể mang lại hiệu quả cao cho bệnh nhân có đột biến. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng cần có thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ hơn về tình trạng đột biến gen EGFR ở các thể ung thư phổi khác nhau.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, toàn thế giới ghi nhận hơn 2 triệu ca mắc mới ung thư phổi (chiếm 11,4% tổng số ca ung thư) và trên 1,7 triệu trường hợp tử vong (chiếm 18,0% tổng số tử vong do ung thư). Về mặt giải phẫu bệnh, ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính: ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm 10–20%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN, chiếm 80–85%). Trong nhóm UTPKTBN, ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) và ung thư biểu mô vảy (UTBMV) là hai phân type mô học chiếm ưu thế nhất, mỗi loại chiếm khoảng 40%.

Việc phát hiện UTPKTBN ở giai đoạn sớm thường gặp nhiều trở ngại do triệu chứng lâm sàng nghèo nàn, mơ hồ; phần lớn bệnh nhân nhập viện khi khối u đã tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa. Trong những năm gần đây, sự phát triển của sinh học phân tử đã mở ra hướng tiếp cận điều trị đích bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase (EGFR-TKI) nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR). Các đột biến hoạt hóa tại các exon từ 18 đến 21 của gen EGFR (đặc biệt là mất đoạn trên exon 19 và đột biến điểm L858R trên exon 21) giúp tế bào nhạy cảm cao với các thuốc EGFR-TKI thế hệ 1, 2 và 3, mang lại thời gian sống thêm vượt trội so với hóa trị phác đồ chuẩn.

Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu dịch tễ học và thử nghiệm lâm sàng về đột biến EGFR trên thế giới cũng như tại Việt Nam chủ yếu tập trung vào ung thư biểu mô tuyến – nhóm đối tượng có tần suất đột biến dao động từ 30% đến 50% ở người châu Á. Ngược lại, thể ung thư biểu mô vảy vốn liên quan mật thiết đến tiền sử nghiện thuốc lá nặng, có vị trí u trung tâm phế quản, thường có tỷ lệ đột biến EGFR thấp hơn (chỉ khoảng 2% đến 10%) và dữ liệu nghiên cứu về nhóm đối tượng này ở Việt Nam còn rất hạn chế. Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn lâm sàng nhằm mở rộng cơ hội điều trị đích cho bệnh nhân UTPBMV, đề tài "Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy tại Bệnh viện Bạch Mai" đã được thực hiện với 2 mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy.
2. Nhận xét một số yếu tố liên quan của đột biến gen EGFR với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.

Nghiên cứu được triển khai trên 104 bệnh nhân UTPBMV có chỉ định xét nghiệm đột biến gen EGFR tại Đơn vị Gen – Tế bào gốc thuộc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2021.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và sinh học phân tử

Nghiên cứu dựa trên nền tảng sinh học phân tử của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và phân loại giải phẫu bệnh lý ung thư phổi:

• Cấu trúc và hoạt động của EGFR: Protein EGFR gồm 1.210 acid amin, cấu trúc gồm 3 phần: vùng ngoại bào (gắn phối tử như EGF, TGFα), vùng xuyên màng và vùng nội bào chứa hoạt tính tyrosine kinase. Khi phối tử gắn vào, thụ thể tạo dimer và tự phosphoryl hóa, kích hoạt hai con đường truyền tín hiệu chính là RAS-RAF-MEK-MAPK (điều hòa tăng sinh tế bào) và PI3K-Akt (kích thích sống sót, ngăn ngừa chết theo chương trình). Gen EGFR định vị tại locus 7p12 trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 7, có độ dài 110 kb gồm 28 exon.
• Đột biến gen EGFR: Đột biến xảy ra tập trung ở vùng tyrosine kinase nội bào mã hóa bởi exon 18 đến exon 21. Khoảng 90% đột biến nhạy thuốc là mất đoạn nhỏ tại exon 19 (mã hóa các acid amin từ codon 746 đến 750) và đột biến điểm thay thế acid amin L858R tại exon 21. Đột biến T790M tại exon 20 là cơ chế phổ biến gây kháng các thuốc TKI thế hệ 1.
• Tiêu chuẩn giải phẫu bệnh và phân loại giai đoạn: Dựa theo tiêu chuẩn phân loại mô bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2004) kết hợp hóa mô miễn dịch (UTBM vảy dương tính với p40, p63, CK5/6; âm tính với CK7). Chẩn đoán giai đoạn bệnh tuân theo hệ thống phân loại TNM của Ủy ban Liên hiệp Ung thư Hoa Kỳ (AJCC 2018) phiên bản thứ 8.

Thiết kế nghiên cứu và đối tượng

• Thiết kế: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp.
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện, thu thập được 104 bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn:
  • Tiêu chuẩn chọn lựa: Chẩn đoán xác định UTPBMV dựa trên kết quả giải phẫu bệnh; có đầy đủ dữ liệu hành chính, kết quả mô bệnh học và kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh phẩm không đủ số lượng tế bào khối u phục vụ xét nghiệm gen; hồ sơ bệnh án thiếu thông tin; bệnh nhân mắc kèm các ung thư nguyên phát khác ngoài phổi.

Quy trình kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử

Xét nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước chuẩn hóa tại Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Bệnh viện Bạch Mai:

1. Tách chiết và tinh sạch DNA: Sử dụng kit thương mại PureLink Genomic DNA Mini Kit (Invitrogen) trên các mẫu mô sinh thiết, mô phẫu thuật hoặc khối tế bào (cell block) đúc paraffin. Mô được loại bỏ paraffin bằng Deparaffinization Solution ở 56°C, ly giải tế bào bằng đệm chuyên dụng và Proteinase K ở 56°C và 90°C, gắn DNA lên cột silica, rửa sạch tạp chất qua màng lọc và thu hồi dịch DNA. Nồng độ DNA được định lượng huỳnh quang bằng bộ hóa chất Qubit dsDNA HS Assay Kit trên máy Qubit 3.0.
2. Khuếch đại chuỗi gen bằng PCR: Sử dụng bộ kit EGFR StripAssay® (ViennaLab). Hỗn hợp phản ứng gồm Amplification Mix, enzyme Taq DNA Polymerase (pha loãng tỉ lệ 1:25) và DNA khuôn (1–10 ng/µl). Chu trình nhiệt gồm 33 chu kỳ: biến tính 94°C (15 giây), gắn mồi 70°C (60 giây), kéo dài 58°C (90 giây) và kết thúc ở 60°C (3 phút).
3. Lai đầu dò phân tử và hiện màu: Sản phẩm PCR được biến tính với dung dịch DNAT, sau đó lai ngược với các đầu dò oligonucleotide đặc hiệu gắn trên thanh teststrip ở 45°C trong 30 phút. Thanh lai được ủ với dung dịch cộng hợp chứa streptavidin (Conjugate Solution), sau đó ủ với Color Developer trong bóng tối để phát triển vạch màu tại vị trí bắt cặp bổ sung. Kết quả được đọc và phân tích tự động bằng phần mềm chuyên dụng StripAssay Evaluator® (ViennaLab). Kỹ thuật cho phép xác định 16 dạng đột biến trên 4 exon (18, 19, 20 và 21).

Quản lý và xử lý dữ liệu

Dữ liệu lâm sàng và sinh học phân tử được mã hóa, nhập liệu bằng phần mềm EpiData 3.1 và phân tích thống kê qua phần mềm Stata 12.0. Các biến định tính được so sánh bằng kiểm định Chi-bình phương (Chi-square) hoặc Fisher exact test, biến định lượng kiểm định bằng T-test. Ngưỡng ý nghĩa thống kê được xác định khi p < 0,05. Nghiên cứu tuân thủ các chuẩn mực y đức: được Ban Giám đốc phê duyệt, mang tính quan sát thuần túy, không can thiệp điều trị và bảo mật thông tin người bệnh.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1 – Tổng quan tài liệu

Chương này tổng hợp các kiến thức cơ bản về ung thư phổi biểu mô vảy và vai trò của thụ thể EGFR:

• Dịch tễ và triệu chứng: Phân tích các yếu tố nguy cơ hàng đầu, trong đó khói thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi gấp 20 lần ở người hút 1 bao/ngày trong 40 năm. Tác giả tổng quan các hội chứng lâm sàng hô hấp, triệu chứng chèn ép trung thất và di căn xa, cùng các công cụ chẩn đoán hình ảnh (CT, MRI, PET/CT) và nội soi sinh thiết.
• Đặc điểm giải phẫu bệnh và dấu ấn miễn dịch: Nêu rõ sự khác biệt hình thái vi thể giữa ung thư biểu mô tuyến (tế bào hình trụ tạo lòng ống) và ung thư biểu mô vảy (tế bào dị sản hình đa diện đứng thành đám, bè). Dấu ấn hóa mô miễn dịch đặc trưng của biểu mô vảy gồm p40, p63, CK5/6 dương tính và CK7 âm tính.
• Sinh học phân tử và liệu pháp nhắm trúng đích: Phân tích cơ chế tác động của các thuốc EGFR-TKI dạng phân tử nhỏ (Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Osimertinib) thông qua việc cạnh tranh vị trí gắn ATP tại vùng xúc tác tyrosine kinase nội bào.
• Phương pháp phát hiện đột biến: So sánh nguyên lý của giải trình tự gen Sanger, Real-time PCR và kỹ thuật lai đầu dò phân tử ngược (StripAssay).
• Tình hình nghiên cứu trong nước và quốc tế: Tổng hợp dữ liệu tần suất đột biến EGFR trong ung thư biểu mô vảy: dao động từ 2% đến 10% ở các nghiên cứu châu Á (Shuo Li tại Trung Quốc: 2,26%; Joshi tại Ấn Độ: 4,54%; Ying Sun: 6,92%; Genova tại Bungari: 3,37%). Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Dương Thanh Hiền (2020) trên 11 ca UTPBMV ghi nhận tỷ lệ đột biến là 18,2%.

Chương 2 – Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Tác giả trình bày chi tiết thiết kế nghiên cứu mô tả không can thiệp trên 104 người bệnh tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2021:

• Định rõ tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân.
• Nêu rõ các biến số nghiên cứu: tuổi, giới, tiền sử hút thuốc, lý do nhập viện, vị trí khối u, giai đoạn bệnh theo AJCC 2018, thể mô bệnh học, vị trí và kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm.
• Trình bày chi tiết từng bước quy trình kỹ thuật phòng thí nghiệm: tách chiết DNA bằng cột silica (PureLink), đo mật độ quang huỳnh quang (Qubit 3.0), khuếch đại gen PCR và phản ứng lai đầu dò trên thanh teststrip (EGFR StripAssay®).
• Thiết lập quy trình kiểm soát chất lượng qua phần mềm StripAssay Evaluator® và quy chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh.

Chương 3 – Kết quả

Trình bày hệ thống số liệu thu thập được từ 104 đối tượng nghiên cứu qua các bảng biểu và đồ thị:

• Đặc điểm lâm sàng: Tuổi trung bình của đối tượng là 63 ± 9,5 tuổi (dao động từ 30 đến 81 tuổi); nhóm tuổi ≥ 60 chiếm 66,3% (69 bệnh nhân); tỷ lệ nam giới chiếm 87,5% (91 bệnh nhân), cao gấp 7 lần nữ giới (12,5%, 13 bệnh nhân). Có 56,7% (59 bệnh nhân) có tiền sử hút thuốc lá hoặc thuốc lào (bao gồm cả hút thuốc thụ động). Tiền sử gia đình có người mắc ung thư phổi chiếm 5,8% và ung thư khác chiếm 11,5%. Lý do nhập viện thường gặp nhất là các triệu chứng hô hấp (61,5%), tiếp đến là phát hiện tình cờ qua khám sức khỏe (19,2%), triệu chứng do di căn (15,5%) và triệu chứng toàn thân (3,8%).
• Đặc điểm cận lâm sàng: Vị trí lấy mẫu chủ yếu là từ khối u nguyên phát tại phổi (86,5%), hạch di căn chiếm 9,6% và tổ chức di căn xa chiếm 3,8%. Kỹ thuật lấy mẫu chủ yếu qua sinh thiết (91,3%), phẫu thuật chiếm 8,7%. Về mô bệnh học, ung thư biểu mô vảy chiếm 94,2% (98 ca), ung thư biểu mô tuyến vảy chiếm 5,8% (6 ca). Về giai đoạn bệnh, đa số bệnh nhân ở giai đoạn muộn: giai đoạn IV chiếm 50,6%, giai đoạn III chiếm 40,6%, giai đoạn I và II đều chiếm 3,9%. Khối u xuất hiện ở phổi phải chiếm 53,5%, phổi trái 42,3% và ở cả hai bên phổi chiếm 4,2%.
• Tình trạng đột biến gen EGFR: Phát hiện 15/104 bệnh nhân mang đột biến gen EGFR, đạt tỷ lệ 14,4%. Trong 15 bệnh nhân này có 2 trường hợp mang đồng thời 2 đột biến (tỷ lệ đồng đột biến là 13,3%), nâng tổng số đột biến ghi nhận được lên 17 đột biến.
• Phân bố dạng đột biến: Trong 17 đột biến phát hiện được, mất đoạn exon 19 chiếm tỷ lệ cao nhất với 47,1% (hoặc chiếm 53,3% tính trên 15 bệnh nhân); đột biến điểm exon 21 (L858R) chiếm 35,3% (hoặc 26,7% tính trên 15 bệnh nhân); đột biến exon 20 (T790M) chiếm 17,6% (hoặc 6,7% tính trên 15 bệnh nhân). Không ghi nhận đột biến nào trên exon 18.
• Các yếu tố liên quan đến đột biến: Tác giả phân tích mối tương quan giữa tình trạng đột biến với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Giới tính: Tỷ lệ đột biến ở nữ giới đạt 46,2% (6/13 ca), cao hơn rõ rệt so với nam giới là 9,9% (9/91 ca); sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,003.
  • Các yếu tố không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05): Nhóm tuổi (< 60 tuổi: 20,0% so với ≥ 60 tuổi: 11,6%, p = 0,255); tiền sử hút thuốc (không hút: 13,3% so với có hút: 15,3%, p = 0,782); lý do vào viện (p = 0,408); vị trí lấy mẫu (p = 0,318); phương pháp lấy mẫu (phẫu thuật: 28,6% so với sinh thiết: 15,9%, p = 0,614); thể mô bệnh học (biểu mô vảy: 15,3% so với tuyến vảy: 0%, p = 0,590); giai đoạn bệnh (giai đoạn IV: 20,0% so với giai đoạn I–III: 15,8%, p = 0,160); vị trí u phổi (u bên phải: 23,7% so với bên trái: 16,7%, p = 0,773).

Chương 4 – Bàn luận

Tác giả đi sâu phân tích, so sánh các phát hiện nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Giải thích tỷ lệ bệnh nhân lớn tuổi (trung bình 63 tuổi) và tỷ lệ nam giới chiếm đa số (87,5%) là do đặc thù tích lũy yếu tố nguy cơ thuốc lá kéo dài. Bàn luận về tỷ lệ 19,2% phát hiện khối u qua khám định kỳ – cao hơn nghiên cứu của Bùi Chí Viết (6,56%), nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chủ động khám sàng lọc.
• Tỷ lệ và phân bố đột biến EGFR: Tỷ lệ 14,4% ở bệnh nhân UTPBMV thấp hơn rất nhiều so với thể ung thư biểu mô tuyến tại Bệnh viện Bạch Mai theo Mai Trọng Khoa (41,6%) và Nguyễn Quang Trung (58,1%), nhưng cao hơn các nghiên cứu UTPBMV tại Trung Quốc của Shuo Li (2,26%), Ying Sun (6,92%), tại Ấn Độ của Joshi (4,54%) và tại Bungari của Genova (3,37%). Tác giả chỉ ra nguyên nhân chênh lệch có thể do sự khác biệt về đặc điểm chủng tộc, tiêu chuẩn chọn mẫu hoặc kỹ thuật xét nghiệm.
• Dạng đột biến và hiện tượng kháng thuốc: Đột biến mất đoạn exon 19 và L858R exon 21 chiếm ưu thế tương tự quy luật sinh học ở thể biểu mô tuyến. Đặc biệt, việc phát hiện đột biến kháng thuốc T790M trên exon 20 chiếm 17,6% (trong các đột biến) và có trường hợp mang cùng lúc đột biến nhạy cảm và kháng thuốc trước khi điều trị cho thấy tính không đồng nhất của khối u và gợi mở xu hướng đề kháng tự nhiên.
• Mối liên quan giữa đột biến và đặc điểm bệnh nhân: Khẳng định giới tính nữ là yếu tố liên quan độc lập có ý nghĩa thống kê (p = 0,003), tương đồng với các nghiên cứu trước đây. Điểm khác biệt quan trọng của UTPBMV so với thể tuyến là không tìm thấy mối liên quan giữa đột biến EGFR với tiền sử hút thuốc lá hay nhóm tuổi.

Kết quả và đóng góp

Bảng tổng hợp các dữ liệu nghiên cứu chính

Đặc tính nghiên cứu	Phân nhóm / Chỉ số	Số lượng (n)	Tỷ lệ (%)	Tỷ lệ đột biến EGFR (%)	Giá trị p
Tổng số bệnh nhân	Toàn bộ mẫu nghiên cứu	104	100,0	14,4 (15 ca)	-
Nhóm tuổi	< 60 tuổi ≥ 60 tuổi	35 69	33,7 66,3	20,0 (7 ca) 11,6 (8 ca)	0,255
Giới tính	Nam Nữ	91 13	87,5 12,5	9,9 (9 ca) 46,2 (6 ca)	0,003
Tiền sử hút thuốc	Không hút Đã/đang hút (gồm thụ động)	45 59	43,3 56,7	13,3 (6 ca) 15,3 (9 ca)	0,782
Lý do vào viện	Triệu chứng hô hấp Triệu chứng di căn Triệu chứng toàn thân Khám sức khỏe tình cờ	64 16 4 20	61,5 15,5 3,8 19,2	15,6 (10 ca) 18,8 (3 ca) 25,0 (1 ca) 5,0 (1 ca)	0,408
Vị trí lấy mẫu	Khối u phổi Hạch di căn Tổ chức di căn xa	90 10 4	86,5 9,6 3,8	18,4 (14/76 ca đánh giá) 0,0 (0/10 ca) 33,3 (1/3 ca)	0,318
Kỹ thuật lấy mẫu	Sinh thiết Phẫu thuật	95 9	91,3 8,7	15,9 (13/82 ca đánh giá) 28,6 (2/7 ca)	0,614
Thể mô bệnh học	Biểu mô vảy Biểu mô tuyến vảy	98 6	94,2 5,8	15,3 (15 ca) 0,0 (0 ca)	0,590
Giai đoạn bệnh	Giai đoạn IV Giai đoạn I, II, III	-	-	20,0 (8/40 ca đánh giá) 15,8 (6/38 ca đánh giá)	0,160
Phân bố các exon (trên 17 đột biến)	Exon 18 Exon 19 (mất đoạn) Exon 20 (gồm T790M) Exon 21 (L858R)	0 8 3 6	0,0 47,1 17,6 35,3	-	-

So sánh tỷ lệ đột biến gen EGFR với các công trình khác

Bảng so sánh sau đây tổng hợp số liệu công bố giữa nghiên cứu của tác giả với các nghiên cứu trong và ngoài nước:

Tác giả nghiên cứu	Năm công bố	Quốc gia	Thể mô bệnh học	Cỡ mẫu (n)	Tỷ lệ đột biến EGFR (%)
Kang S.M. và cs	2007	Hàn Quốc	Biểu mô tuyến	25	44,0
Mai Trọng Khoa và cs	2016	Việt Nam	Biểu mô tuyến	479	41,6
Nguyễn Quang Trung	2018	Việt Nam	Biểu mô tuyến	105	58,1
Genova và cs	2014	Bungari	Biểu mô vảy	89	3,4
Joshi và cs	2017	Ấn Độ	Biểu mô vảy	639	4,5
Ying Sun và cs	2018	Trung Quốc	Biểu mô vảy	1395	6,9
Dương Thanh Hiền	2020	Việt Nam	Biểu mô vảy	11	18,2
Nguyễn Tiến Lực	2022	Việt Nam	Biểu mô vảy	104	14,4

Đóng góp mới và giải pháp đề xuất

• Đóng góp khoa học: Cung cấp bộ số liệu sinh học phân tử chuyên biệt trên quần thể 104 bệnh nhân ung thư phổi biểu mô vảy tại Việt Nam – một phân nhóm trước đây ít được phân tích riêng rẽ. Kết quả xác nhận tỷ lệ đột biến EGFR ở UTPBMV tại Việt Nam đạt 14,4%, cao hơn một số quốc gia châu Á khác nhưng thấp hơn rõ rệt so với thể biểu mô tuyến.
• Giá trị lâm sàng: Nghiên cứu chứng minh rằng đột biến EGFR vẫn xuất hiện với tỷ lệ nhất định ở thể biểu mô vảy, đặc biệt tập trung ở bệnh nhân nữ (46,2%). Do đó, tác giả đưa ra khuyến nghị lâm sàng cần mở rộng chỉ định xét nghiệm đột biến gen EGFR cho các trường hợp UTPBMV (đặc biệt là bệnh nhân nữ hoặc ở giai đoạn tiến triển, di căn) nhằm không bỏ sót cơ hội tiếp cận phác đồ điều trị đích bằng thuốc EGFR-TKI.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận đã thẳng thắn ghi nhận các hạn chế thực tế trong quá trình triển khai:

• Phương pháp chọn mẫu là chọn mẫu thuận tiện tại một trung tâm duy nhất (Bệnh viện Bạch Mai), cỡ mẫu gồm 104 bệnh nhân; trong đó số lượng bệnh nhân mang phân type biểu mô tuyến vảy còn rất ít (chỉ có 6 ca), dẫn đến sự chênh lệch lớn khi so sánh đối chiếu giữa hai phân nhóm mô bệnh học.
• Đa số người bệnh khi đến khám và được lấy mẫu đã ở giai đoạn bệnh tiến triển muộn (giai đoạn III và IV chiếm hơn 91%), số ca giai đoạn sớm (giai đoạn I và II chỉ chiếm 3,9%), làm hạn chế khả năng so sánh tỷ lệ đột biến qua từng giai đoạn phát triển tự nhiên của khối u.
• Nghiên cứu dừng lại ở mức độ mô tả cắt ngang tình trạng thụ thể phân tử tại thời điểm chẩn đoán, chưa tiến hành theo dõi dọc đáp ứng lâm sàng thực tế, tỷ lệ sống thêm hoặc thời gian sống không tiến triển (PFS) của các bệnh nhân mang đột biến sau khi tiếp nhận phác đồ điều trị bằng các thuốc TKI thế hệ 1, 2 hay 3.

Hướng nghiên cứu tiếp: Cần thực hiện các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu với quy mô mẫu lớn hơn, đa trung tâm; khảo sát phối hợp nhiều gen sinh ung khác (như ALK, ROS1, BRAF, KRAS) bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS); đồng thời theo dõi đánh giá hiệu quả đáp ứng điều trị và cơ chế kháng thuốc mắc phải của các thuốc TKI trên nhóm bệnh nhân ung thư phổi biểu mô vảy mang đột biến EGFR.

Giá trị tham khảo

Bản khóa luận là nguồn tài liệu chuyên khảo hữu ích cho các đối tượng và mục đích cụ thể:

• Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Hô hấp: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực tiễn để cân nhắc chỉ định xét nghiệm đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư biểu mô vảy, giúp cá thể hóa phác đồ điều trị đích thay vì chỉ áp dụng hóa trị liệu cổ điển.
• Bác sĩ Giải phẫu bệnh và Kỹ thuật viên Sinh học phân tử: Cung cấp quy trình thực hành chi tiết từ khâu xử lý mô đúc paraffin, tách chiết DNA bằng kit PureLink đến kỹ thuật lai đầu dò ngược EGFR StripAssay® và phân tích kết quả trên phần mềm StripAssay Evaluator®.
• Học viên, sinh viên ngành Y Đa khoa: Tài liệu tham khảo về phương pháp luận nghiên cứu khoa học lâm sàng kết hợp cận lâm sàng, cách thu thập biến số và xử lý số liệu y sinh học bằng EpiData và Stata.

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi biểu mô vảy trong nghiên cứu này là bao nhiêu?
Nghiên cứu trên 104 bệnh nhân UTPBMV tại Bệnh viện Bạch Mai ghi nhận 15 bệnh nhân mang đột biến gen EGFR, tương ứng tỷ lệ 14,4%. Tỷ lệ này cao hơn so với các báo cáo tại Ấn Độ (4,54%), Bungari (3,37%) hay Trung Quốc (6,92%), nhưng thấp hơn so với tỷ lệ đột biến ở ung thư phổi biểu mô tuyến tại Việt Nam (thường trên 40% đến 58%).

2. Đột biến gen EGFR xuất hiện chủ yếu trên những exon nào và có ghi nhận trường hợp nào kháng thuốc không?
Trong tổng số 17 đột biến phát hiện được ở 15 bệnh nhân: đột biến mất đoạn exon 19 chiếm tỷ lệ cao nhất với 47,1% (hoặc 53,3% số bệnh nhân mang đột biến), đột biến điểm exon 21 (L858R) chiếm 35,3%, đột biến trên exon 20 chiếm 17,6% và không ghi nhận đột biến trên exon 18. Đáng chú ý, có 2 bệnh nhân mang đồng thời 2 đột biến (13,3%), trong đó có 1 trường hợp mang đồng thời một đột biến nhạy cảm TKI (L858R) và một đột biến kháng thuốc TKI nguyên phát (T790M trên exon 20).

3. Đặc điểm lâm sàng nào có mối liên quan mang ý nghĩa thống kê với tình trạng đột biến gen EGFR?
Giới tính là yếu tố duy nhất có mối liên quan mang ý nghĩa thống kê với tình trạng đột biến gen EGFR (p = 0,003). Tỷ lệ đột biến ở bệnh nhân nữ đạt 46,2% (6/13 ca), cao hơn gấp nhiều lần so với bệnh nhân nam là 9,9% (9/91 ca).

4. Khóa luận có ghi nhận mối liên quan giữa đột biến EGFR với tiền sử hút thuốc lá và độ tuổi không?
Không. Khác với thể ung thư biểu mô tuyến (đột biến EGFR tập trung nhiều ở người không hút thuốc), trong nghiên cứu trên thể biểu mô vảy này, tỷ lệ đột biến ở nhóm không hút thuốc (13,3%) tương đương với nhóm có hút thuốc (15,3%) và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,782). Tương tự, tỷ lệ đột biến ở nhóm < 60 tuổi (20,0%) và nhóm ≥ 60 tuổi (11,6%) cũng không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê (p = 0,255).

5. Kỹ thuật sinh học phân tử nào được tác giả sử dụng để xác định đột biến gen EGFR?
Tác giả sử dụng kỹ thuật lai đầu dò phân tử với bộ kit EGFR StripAssay® của hãng ViennaLab sau khi khuếch đại gen bằng phản ứng PCR. Kết quả bắt cặp bổ sung trên thanh teststrip được phân tích tự động bằng phần mềm StripAssay Evaluator®, cho phép sàng lọc đồng thời 16 dạng đột biến trên 4 exon từ 18 đến 21.

Kết luận

Khóa luận của tác giả Nguyễn Tiến Lực đã xác định được tỷ lệ đột biến gen EGFR trên 104 bệnh nhân ung thư phổi biểu mô vảy tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2019–2021 là 14,4%, với các dạng đột biến tập trung chủ yếu ở exon 19 và exon 21. Nghiên cứu chỉ ra mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng đột biến gen với giới tính nữ (46,2% so với 9,9% ở nam, p = 0,003), đồng thời không ghi nhận sự khác biệt theo tiền sử hút thuốc lá, độ tuổi, giai đoạn bệnh hay phương pháp lấy mẫu. Đây là cơ sở khoa học quan trọng giúp các bác sĩ ung bướu cân nhắc mở rộng chỉ định xét nghiệm đột biến gen EGFR cho bệnh nhân ung thư phổi biểu mô vảy, nhằm tối ưu hóa cơ hội điều trị đích cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ VẢY (UTPBMV) Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản là thuật ngữ để chỉ bệnh lý ác tính của phổi xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, phế nang, từ các tuyến của phế quản, hoặc từ các thành phần khác của phổi [3] .Theo GLOBOCAN 2020, trên thế giới, ung thư phổi đứng hàng thứ nhất với hơn 2 triệu trường hợp mới mắc, chiếm 11,4% và tỷ lệ tử vong trên 1,7 triệu người, chiếm 18,0% tổng số trường hợp tử vong do ung thư [49]. UTP được chia thành 2 nhóm chính theo mô bệnh học bao gồm ung thư phổi tế bào nhỏ (10 – 20%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) (80 – 85%). UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [6].

UTPKTBN bao gồm nhiều týp: ung thư biểu mô (UTBM) tuyến, UTBM vảy, UTBM tế bào lớn, UTBM tuyến vảy, UTBM dạng sarcoma, u carcinoid…[51]. Trong đó, UTBM tuyến và UTBM vảy chiếm phần lớn [7]. Cả UTBM vảy và UTBM tuyến chiếm đa số các trường hợp tử vong do ung thư, với tỉ lệ sống sau 5 năm khoảng 18% [57]. Mặc dù thường được phân nhóm dưới tên ‘Ung thư phổi không tế bào nhỏ’ (UTPKTBN), hai thể này có những biểu hiện lâm sàng cơ bản và các đặc điểm sinh học phân tử khác nhau.

UTBM tuyến là loại thường gặp ở những bệnh nhân chưa từng hút thuốc, xuất hiện ở ngoại vi phổi và thường đáp ứng với điều trị đích [47]. UTBM vảy thường xuất hiện ở phần trung tâm phổi như chỗ chia của khí quản và các phế quản chính, chưa có biện pháp điều trị đích thường quy nào được sử dụng cho đến hiện tại [32,50]. Điều trị UTPKTBN là tổng hợp của các phương pháp bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp toàn thân (hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch), chăm sóc triệu chứng. Việc điều trị này tùy thuộc vào các giai đoạn, đặc điểm mô bệnh học, sinh học phân tử, miễn dịch và thể trạng chung của người bệnh [21].

Yếu tố nguy cơ 3 Luan van Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây UTP, khoảng 90% bệnh nhân bị UTP nguyên nhân do hút thuốc lá. Nguy cơ phát triển thành UTP ở người hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần người không hút thuốc lá [3]. Các yếu tố nguy cơ từ môi trường bao gồm phơi nhiễm với hút thuốc lá thụ động, asbestos, radon, kim loại (arsenic, chromium, nickel), phóng xạ ion hóa, hydrocarbon thơm đa vòng làm tăng nguy cơ phát triển UTP [6]. Nhiều nghiên cứu đã nhận thấy có sự liên quan giữa yếu tố gia đình và UTP.

Yếu tố nguy cơ này được cho là lớn nhất ở những bệnh nhân trẻ mắc UTP có tiền sử gia đình bị ung thư [25]. Triệu chứng lâm sàng Giai đoạn sớm bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có triệu chứng. Dấu hiệu gợi ý thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả. Giai đoạn tiến triển triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương.

Các triệu chứng bao gồm: - Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí. - Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp. - Hội chứng trung thất. - Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim.

- Tràn dịch màng phổi. - Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt. - Các dấu hiệu do di căn. - Các hội chứng cận ung thư thường gặp trong UTP tế bào nhỏ [8].

Triệu chứng cận lâm sàng + Chẩn đoán hình ảnh  X – quang phổi: xác định vị trí kích thước, hình thái u, hạch rốn phổi trung thất; hình ảnh hay gặp: bóng mờ nham nhở, bờ tua gai, bóng mờ nhiều vòng cung…  Chụp cắt lớp vi tính: xác định đặc điểm u, đánh giá giai đoạn, tình trạng hạch, hướng dẫn sinh thiết xuyên thành ngực…  Siêu âm ổ bụng: đánh giá di căn gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng…  Chụp MRI não: đánh giá di căn não  Xạ hình xương: đánh giá di căn xương  Chụp PET/CT: đánh giá giai đoạn di căn xa.  Nội soi chẩn đoán  Nội soi phế quản: thường chỉ định trong các trường hợp u trung tâm, giúp xác định tổn thương và sinh thiết làm mô bệnh học.  Nội soi màng phổi: chỉ định trong trường hợp theo dõi di căn màng phổi  Nội soi trung thất: chỉ định trong trường hợp có hạch trung thất bất thường, kết hợp làm sinh thiết hạch.  Mô bệnh học - Tế bào học khi lấy bệnh phẩm bằng bàn chải và dịch rửa phế quản qua nội soi, kỹ thuật "khối tế bào" (cells block) từ dịch màng phổi, dịch phế quản.

- Kết quả mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định bệnh, thể mô bệnh học từ đó lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp. Bệnh phẩm lấy từ sinh thiết khối u xuyên thành ngực, nội soi sinh thiết, hoặc bệnh phẩm từ các tổn thương di căn. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại của các type mô học UTPKPTBN theo WHO 2004 bao gồm: ung thư biểu mô vảy; ung thư biểu mô tuyến; ung thư biểu 5 Luan van mô tuyến vảy; ung thư biểu mô tế bào lớn; ung thư biểu mô tế bào sáng; ung thư biểu mô tế bào khổng lồ [51]… A B Hình 1.1 Vi thể ung thư biểu mô phổi Hình ảnh vi thể ung thư biểu mô phổi nhuộm H&E dưới kính hiển vi quang học độ phóng đại 400. A: Ung thư phổi biểu mô tuyến: Tế bào ung thư có nguồn gốc là những tế bào trụ của biểu mô phế quản, có khi ung thư xuất phát từ những sẹo cũ trong phổi.

Các tế bào xếp thành hình ống tuyến, to nhỏ không đều, chỗ 1 hàng tế bào, chỗ nhiều hàng tế bào. B: Ung thư phổi biểu mô vảy: Tế bào biểu mô trụ bị dị sản vảy, các tế bào ung thư hình đa diện, đứng thành đám, thành dải. + Hóa mô miễn dịch Kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phân biệt xác định rõ týp mô bệnh học trong một số trường hợp tổn thương không điển hình hoặc khó xác định týp [1]. Ngoài ra hóa mô miễn dịch thường được sử dụng để chẩn đoán phân biệt UTP với những loại ung thư biệt hóa kém khác [34].

Trong UTP sử dụng một số loại dấu ấn sau: - UTBM tuyến: Dương tính với TTF-1, napsin-A, CK7, mucicarmin, PSA-D. - UTBM tế bào vảy: Dương tính với p40, p63, CK5/6, desmoglein. Âm tính với CK7 [51]. 6 Luan van - Phát hiện chất gắn đặc hiệu ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tế bào PD -1 là PD- L1, PD - L2 của tế bào ung thư [30].

 Các xét nghiệm khác - Các chất chỉ điểm sinh học: CEA (Carcino Embryonic Antigen), SCC (Squamous Cell Carcinoma), Cyfra 21 – 1 có giá trị trong tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và đánh giá tái phát [56]. - Sinh học phân tử: đột biến gen EGFR (Epidermal growth factor receptor) và đột biến gen ALK (Anaplastic lymphoma kinase). UTBM tuyến hoặc tế bào lớn xác định đột biến gen EGFR có tỷ lệ dương tính ≥ 50% từ 25 - 62%. UTBM vảy tỷ lệ đột biến gen EGFR thấp khoảng 5,4%.

Đột biến gen ALK có tỷ lệ thấp khoảng 5 - 8% [44]. Xét nghiệm chẩn đoán các loại đột biến gen khác: BRAF V600E, HER- 2, MET, PIK3CA. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán UTP cần phải thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ phối hợp với cận lâm sàng, trong đó lâm sàng có tính chất gợi ý, chụp CLVT, MRI, PET/CT có giá trị định hướng chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn bệnh. Mô bệnh học có ý nghĩa chẩn đoán quyết định (tiêu chuẩn vàng).

Chẩn đoán giai đoạn Chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên hướng dẫn phân loại TNM cho UTPKTBN của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) năm 2018 [14]: Phân loại về khối u nguyên phát (T: Tumor) + Tx: U nguyên phát không thể đánh giá; có tế bào ác tính trong đờm, dịch rửa phế quản nhưng không thấy hình ảnh khối u trên phim chụp phổi hoặc nội soi phế quản. + Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ 7 Luan van + T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản thùy; gồm T1a kích thước u ≤ 1cm, T1b kích thước u > 1cm nhưng ≤ 2cm và T1c kích thước u > 2cm nhưng ≤ 3cm. + T2: Kích thước u > 3cm nhưng ≤ 5 cm hoặc kích thước bất kỳ nhưng: xâm lấn phế quản gốc nhưng cách ngã ba khí phế quản ≥ 2cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi; gồm T2a kích thước u > 3cm nhưng ≤ 4cm và T2b kích thước u > 4cm nhưng ≤ 5cm. + T3: Kích thước u > 5cm nhưng ≤ 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần: thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim, xâm lấn phế quản gốc, cách carina gần hơn 2cm nhưng chưa tới carina, hoặc gây ra xẹp phổi, viêm phổi tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có nhiều nốt tổn thương riêng biệt trên cùng một thùy phổi.

+ T4: Kích thước u > 7cm hoặc bất kỳ nhưng xâm lấn: tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác ở thùy phổi khác cùng bên. Phân loại về hạch vùng (N: Lymph Node) + Nx: Không đánh giá được hạch vùng. + N0: Không có di căn hạch vùng. + N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phổi cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.

+ N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina. + N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn. Phân loại về di căn xa (M: Metastasis) + M0: Không có di căn xa. 8 Luan van + M1: Có di căn xa, bao gồm M1a (có nốt khối u ở phổi đối bên, u ở màng phổi, tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính), M1b (di căn ngoài ngực ở một cơ quan đơn thuần) và M1c (di căn nhiều nơi ngoài ngực chỉ một nốt ở một cơ quan hoặc trong nhiều cơ quan).

Các phương pháp điều trị 1.