Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư đại tràng loại biểu mô tuyến tại bệnh viện bạch mai

Nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư đại tràng biểu mô tuyến tại Bệnh viện Bạch Mai, cung cấp thông tin hữu ích cho nghiên cứu.

• Tác giả: Đỗ Thị Thu Trang
• Người hướng dẫn: TS. Phạm Văn Thái
• Trường học: Trường Đại Học Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Y Đa Khoa
• Đề tài: Nhận Xét Một Số Đặc Điểm Lâm Sàng Và Cận Lâm Sàng Ung Thư Đại Tràng Loại Biểu Mô Tuyến Tại Bệnh Viện Bạch Mai
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: Một số đặc điểm giải phẫu, sinh lý của đại tràng
• 1.1. Hình thể ngoài và hình thể trong của đại tràng
• 1.2. Mạch máu của đại tràng
• 1.3. Các nhóm hạch của đại tràng
• 1.4. Chức năng sinh lý của đại tràng
• 1.5. Tình hình mắc ung thư đại tràng trên Thế giới và tại Việt Nam
• 1.6. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
• 1.6.1. Yếu tố dinh dưỡng
• 1.6.2. Các tổn thương tiền ung thư
• 1.6.3. Yếu tố di truyền
• 1.6.4. Một số yếu tố khác
• 1.7. Đặc điểm ung thư đại tràng
• 1.7.1. Triệu chứng lâm sàng
• 1.7.1.1. Triệu chứng toàn thân
• 1.7.1.2. Triệu chứng cơ năng
• 1.7.1.3. Triệu chứng thực thể
• 1.7.2. Cận lâm sàng
• 1.7.2.1. Nội soi đại tràng
• 1.7.2.2. Chẩn đoán hình ảnh
• 1.7.2.3. Xét nghiệm máu
• 1.7.2.4. Xét nghiệm các chất chỉ điểm khối u
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.3. Nội dung nghiên cứu
• 2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Tuổi và giới tính
• 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính
• 3.1.2. Độ tuổi trung bình
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng
• 3.2.1. Tiền sử bản thân và gia đình
• 3.2.2. Các triệu chứng lâm sàng
• 3.2.2.1. Mối liên quan giữa triệu chứng lâm sàng với vị trí khối u
• 3.3. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.3.1. Kết quả nội soi và giải phẫu bệnh
• 3.3.2. Xét nghiệm chất chỉ điểm u
• 3.3.3. Xét nghiệm sinh học phân tử
• 3.4. Phân loại giai đoạn bệnh và di căn
• 3.4.1. Giai đoạn bệnh
• 3.4.2. Các đặc điểm lâm sàng
• 3.4.2.1. Các đặc điểm chung
• 3.4.2.2. Tiền sử bản thân và gia đình
• 3.4.2.3. Các triệu chứng cơ năng
• 3.4.2.4. Các triệu chứng toàn thân
• 3.4.2.5. Các triệu chứng thực thể
• 3.4.2.6. Biến chứng và các triệu chứng do di căn xa
• 3.4.3. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.4.4. Đặc điểm u trên nội soi
• 3.4.5. Đặc điểm về xét nghiệm chất chỉ điểm khối u
• 3.4.6. Đặc điểm xét nghiệm sinh học phân tử
• 3.4.7. Đặc điểm giai đoạn bệnh
• 3.4.8. Đặc điểm di căn
• 3.4.9. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTĐT
• 3.4.10. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân UTĐT

Tóm tắt

I. Đặc điểm lâm sàng của ung thư đại tràng biểu mô tuyến

Ung thư đại tràng (UTĐT) loại biểu mô tuyến có nhiều triệu chứng lâm sàng đa dạng. Triệu chứng toàn thân thường không rõ ràng, bệnh nhân có thể cảm thấy mệt mỏi, chán ăn và gầy sút cân. Gầy sút cân là một trong những triệu chứng điển hình, có thể giảm từ 5 - 10kg trong vòng 2 - 4 tháng. Thiếu máu cũng là triệu chứng phổ biến, thường do mất máu qua đường ruột hoặc viêm mạn tính. Đau bụng là triệu chứng cơ năng thường gặp, có thể xuất hiện ở giai đoạn đầu nhưng trở nên rõ ràng hơn khi bệnh tiến triển. Thay đổi thói quen đại tiện, như táo bón hoặc tiêu chảy, cũng là dấu hiệu quan trọng. Khám thực thể có thể phát hiện khối u qua thành bụng hoặc các dấu hiệu di căn như gan to, vàng da. Những triệu chứng này cần được chú ý để chẩn đoán sớm UTĐT.

1.1. Triệu chứng toàn thân

Triệu chứng toàn thân của UTĐT thường không đặc hiệu, bao gồm mệt mỏi, chán ăn và gầy sút cân. Gầy sút cân có thể là dấu hiệu của suy mòn liên quan đến ung thư, với sự mất cơ và mỡ. Thiếu máu là một triệu chứng không thể bỏ qua, thường do viêm mạn tính hoặc mất máu qua đường ruột. Bệnh nhân có thể cảm thấy mệt mỏi, da xanh, và niêm mạc nhợt nhạt. Những triệu chứng này có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và cần được theo dõi chặt chẽ.

1.2. Triệu chứng cơ năng

Đau bụng là triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân UTĐT. Giai đoạn đầu, đau bụng có thể mơ hồ, nhưng khi bệnh tiến triển, đau bụng trở nên khu trú và trầm trọng hơn. Thay đổi thói quen đại tiện, như tăng số lần đi ngoài hoặc táo bón, thường gặp ở bệnh nhân có u đại tràng trái. Rối loạn tiêu hóa cũng là triệu chứng thường gặp, với tình trạng táo bón hoặc tiêu chảy xen kẽ. Đi ngoài phân lẫn máu là dấu hiệu quan trọng, có thể do chảy máu từ khối u. Những triệu chứng này cần được đánh giá kỹ lưỡng để có chẩn đoán chính xác.

II. Đặc điểm cận lâm sàng của ung thư đại tràng biểu mô tuyến

Cận lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán UTĐT. Nội soi đại tràng là phương pháp chính để phát hiện tổn thương, cho phép quan sát trực tiếp và sinh thiết. Hình ảnh tổn thương có thể là khối sùi, ổ loét hoặc chít hẹp lòng đại tràng. Chẩn đoán hình ảnh như chụp Xquang, chụp CT và siêu âm cũng rất hữu ích trong việc đánh giá tình trạng bệnh. Chụp CT giúp xác định mức độ xâm lấn và tình trạng di căn, trong khi siêu âm có thể phát hiện bất thường trong ổ bụng. Xét nghiệm các chất chỉ điểm khối u như CEA cũng hỗ trợ trong việc theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị.

2.1. Nội soi đại tràng

Nội soi đại tràng bằng ống mềm cho phép quan sát trực tiếp bề mặt niêm mạc và thực hiện sinh thiết. Hình ảnh tổn thương có thể thấy rõ qua nội soi, giúp chẩn đoán chính xác hơn. Các thể tổn thương như thể sùi, thể loét và thể thâm nhiễm có đặc điểm riêng, ảnh hưởng đến phương pháp điều trị. Việc phát hiện sớm qua nội soi có thể cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

2.2. Chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán hình ảnh là công cụ quan trọng trong việc đánh giá UTĐT. Chụp Xquang bụng không chuẩn bị có thể phát hiện tắc ruột hoặc thủng ruột. Chụp CT cho phép đánh giá mức độ xâm lấn và tình trạng di căn, giúp lập kế hoạch điều trị. Siêu âm bụng là phương pháp đơn giản, không xâm lấn, giúp phát hiện bất thường trong ổ bụng. PET/CT cung cấp hình ảnh giải phẫu và chức năng, giúp chẩn đoán giai đoạn bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Ung thư đại tràng (UTĐT) là bệnh lý ác tính nguyên phát xuất phát từ lớp biểu mô niêm mạc đại tràng, chiếm tỷ trọng hàng đầu trong nhóm ung thư đường tiêu hóa trên phạm vi toàn cầu. Theo dữ liệu dịch tễ học từ Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC - GLOBOCAN 2020), UTĐT đứng thứ 4 về tỷ lệ mới mắc (chiếm 6,0% tổng số ca ung thư) và đứng thứ 7 về tỷ lệ tử vong (chiếm 3,5%) trên thế giới. Tại Việt Nam năm 2020, ghi nhận 6.448 ca mắc mới (xếp thứ 5 chung cuộc, đứng thứ 4 ở nam và thứ 3 ở nữ) và 3.445 ca tử vong. Dự báo dịch tễ học đến năm 2030, số ca mắc mới tại Việt Nam sẽ tăng thêm 37,2% (đạt khoảng 8.850 ca) và tử vong tăng 38,8% (đạt khoảng 4.780 ca).

Vấn đề cốt lõi (Problem Statement) trong thực hành lâm sàng hiện nay là UTĐT giai đoạn sớm thường tiến triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn và không đặc hiệu, dẫn đến hơn 70% bệnh nhân nhập viện khi bệnh đã tiến triển sang giai đoạn muộn (Giai đoạn III và IV). Sự chậm trễ này kéo theo tỷ lệ di căn cao, xuất hiện nhiều biến chứng cấp cứu ngoại khoa nguy hiểm như tắc ruột, thủng ruột và làm giảm đáng kể hiệu quả điều trị đa mô thức.

Đề tài nghiên cứu hướng tới hai mục tiêu cụ thể:

1. Nhận xét và lượng hóa các đặc điểm lâm sàng (triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân và biến chứng) của bệnh nhân UTĐT loại biểu mô tuyến tại Bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá chi tiết các đặc điểm cận lâm sàng bao gồm hình ảnh nội soi, giải phẫu bệnh theo chuẩn WHO 2017, nồng độ dấu ấn sinh học CEA huyết thanh, tình trạng đột biến các gen sinh ung thư (KRAS, NRAS, BRAF), tình trạng bất ổn định vi vệ tinh (MSI) và phân loại giai đoạn bệnh theo hệ thống AJCC 2017.

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả cắt ngang, kết hợp hồi cứu và tiến cứu trên 69 bệnh nhân được chẩn đoán xác định mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến đại tràng và điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 09/2020 đến tháng 02/2022.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Phương thức tiếp cận chẩn đoán ung thư đại tràng tại các cơ sở y tế tuyến dưới hiện còn phụ thuộc nhiều vào thăm khám triệu chứng đơn thuần hoặc nội soi cơ bản mà thiếu vắng sự tích hợp của các dấu ấn sinh học phân tử chuyên sâu.

Phương pháp chẩn đoán	Ưu điểm	Nhược điểm / Rào cản	Mức độ ứng dụng
Thăm khám lâm sàng đơn thuần	Chi phí thấp, thực hiện nhanh tại giường bệnh	Độ nhạy thấp ở giai đoạn sớm; u nhỏ dưới 4cm chỉ sờ thấy 5,8%	Sàng lọc ban đầu
Nội soi đại tràng ống mềm sinh thiết	Quan sát trực tiếp niêm mạc, sinh thiết xác định mô bệnh học chuẩn vàng	Xâm lấn, đòi hỏi chuẩn bị sạch đại tràng, khó thực hiện khi chít hẹp hoàn toàn	Tiêu chuẩn bắt buộc
Chẩn đoán hình ảnh (CT/MRI/PET-CT)	Đánh giá chính xác độ xâm lấn thành ruột, hạch vùng và di căn xa	Chi phí cao, PET-CT chỉ có ở bệnh viện hạt nhân tuyến trung ương	Đánh giá giai đoạn
Phân tích phân tử (KRAS/NRAS/BRAF/MSI)	Định hướng chính xác phác đồ điều trị đích (anti-EGFR) và miễn dịch	Đòi hỏi phòng lab giải trình tự chuẩn, mẫu mô đủ chất lượng	Cá thể hóa điều trị

Yêu cầu nghiên cứu theo mô hình phân loại MoSCoW:

• Must have (Bắt buộc có): Chẩn đoán xác định mô bệnh học theo phân loại WHO 2017; phân loại giai đoạn bệnh theo tiêu chuẩn AJCC 2017; khảo sát đột biến gen KRAS (codons 12, 13, 61, 146).
• Should have (Nên có): Định lượng chất chỉ điểm khối u CEA trước điều trị; đánh giá đột biến gen BRAF và NRAS; phân tích tương quan vị trí u (đại tràng phải vs đại tràng trái).
• Could have (Có thể có): Xác định tình trạng mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H); đánh giá đột biến đồng thời trên các hệ thống tín hiệu tế bào.
• Won't have (Chưa thực hiện đợt này): Giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS - Whole Genome Sequencing) hoặc thử nghiệm lâm sàng can thiệp thuốc mới.

       [Bệnh nhân nghi ngờ UTĐT]
       [Nội soi ống mềm + Sinh thiết mô]
[Giải phẫu bệnh WHO]   [Chẩn đoán hình ảnh (CT/PET-CT)]
 [Gen KRAS/NRAS/BRAF]  [AJCC 8th Staging (I-IV)]
 [Phác đồ cá thể hóa: Phẫu thuật + Hóa trị + Đích/Miễn dịch]

Thiết kế hệ thống

Kiến trúc thu thập và xử lý dữ liệu nghiên cứu y học lâm sàng được tổ chức theo đường ống (pipeline) đa tầng:

• Tầng dữ liệu đầu vào: Hồ sơ bệnh án điện tử, kết quả nội soi Olympus EVIS EXERA III, kết quả chụp cắt lớp vi tính đa dãy (64 dãy), hình ảnh PET/CT, kết quả miễn dịch điện hóa phát quang định lượng CEA.
• Tầng xét nghiệm sinh học phân tử: Hệ thống Real-Time PCR và giải trình tự Sanger để xác định đột biến trên gen KRAS (Exon 2 Codon 12/13, Exon 3 Codon 61, Exon 4 Codon 146), NRAS và BRAF (V600E); kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC) hoặc PCR xác định MSI-H (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
• Tầng xử lý dữ liệu thống kê: IBM SPSS Statistics Version 20.0, áp dụng các thuật toán tính tần suất, trung bình, độ lệch chuẩn, kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$), kiểm định chính xác Fisher (Fisher's Exact Test) và hệ số tương quan Phi - Cramer’s V.
• Bảo mật và đạo đức: Tuân thủ hướng dẫn Đạo đức Y sinh Helsinki, ẩn danh hóa mã định danh bệnh nhân (Anonymized Patient ID).

Methodology

Nghiên cứu sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang (cross-sectional descriptive design) kết hợp hồi cứu và tiến cứu. Công thức tính cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu mô tả tỷ lệ trong quần thể:

$$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{p(1-p)}{d^2}$$

Trong đó:

• Mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0,05 \implies Z_{1-\alpha/2} = 1,96$.
• $p = 0,82$ (Tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến đại tràng theo y văn tham khảo từ nghiên cứu của Phạm Tú Thành).
• $d = 0,10$ (Sai số tuyệt đối cho phép).
• Thay số: $n = 1,96^2 \cdot \frac{0,82 \cdot (1 - 0,82)}{0,10^2} = 3,8416 \cdot \frac{0,1476}{0,01} \approx 56,7 \implies n_{\text{min}} = 57$.

Nghiên cứu đã thu thập và phân tích tổng cộng 69 bệnh nhân (vượt 21% so với cỡ mẫu tối thiểu).

---

Implementation và kết quả

Development process

Quá trình nghiên cứu được chia làm 3 giai đoạn cụ thể:

1. Giai đoạn 1 (Thu thập mẫu): Sàng lọc 69 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 09/2020 đến 02/2022.
2. Giai đoạn 2 (Chuẩn hóa cận lâm sàng): Thực hiện đồng bộ hóa dữ liệu nội soi, kết quả mô bệnh học theo WHO 2017, kết quả định lượng CEA và giải trình tự gen.
3. Giai đoạn 3 (Phân tích dữ liệu bằng thuật toán thống kê): Xử lý số liệu trên phần mềm SPSS Statistics v20.

Đoạn mã kịch bản Python/SciPy dưới đây mô phỏng thuật toán tính toán thống kê và kiểm định mối liên quan giữa đột biến KRAS và tình trạng di căn xa của bộ dữ liệu:

import numpy as np
from scipy.stats import chi2_contingency, fisher_exact

def analyze_kras_metastasis_correlation():
    # Bảng phân phối chéo KRAS vs Di căn xa từ số liệu nghiên cứu n=46
    #              Di căn xa (Có) | Di căn xa (Không)
    # KRAS Đột biến      10       |        5
    # KRAS Kiểu dại       9       |       22
    contingency_table = np.array([
        [10, 5],
        [9, 22]
    ])
    
    chi2, p_chi2, dof, expected = chi2_contingency(contingency_table, correction=True)
    odds_ratio, p_fisher = fisher_exact(contingency_table)
    
    mut_metastatic_rate = 10 / (10 + 9) * 100    # 52.6%
    mut_nonmetastatic_rate = 5 / (5 + 22) * 100  # 18.5%
    
    return {
        "kras_mutation_in_metastatic": f"{mut_metastatic_rate:.1f}%",
        "kras_mutation_in_non_metastatic": f"{mut_nonmetastatic_rate:.1f}%",
        "odds_ratio": round(odds_ratio, 2),
        "p_value_fisher": round(p_fisher, 4),
        "statistical_significance": p_fisher < 0.05
    }

results = analyze_kras_metastasis_correlation()
print(f"KRAS Mutation Correlation: {results}")

Testing và validation

Dữ liệu được kiểm tra chéo 100% tính nhất quán giữa hồ sơ nội soi, kết quả giải phẫu bệnh vi thể và phim chụp cắt lớp vi tính. Các biến định lượng được kiểm tra phân phối chuẩn trước khi tính giá trị trung bình ($\bar{X} \pm SD$), các biến định tính được kiểm tra tính độc lập qua bảng chéo $2 \times 2$ và $R \times C$.

Kết quả đạt được

1. Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng

• Tuổi & Giới tính: Nam giới chiếm 62,3% (43/69 ca), nữ giới chiếm 37,7% (26/69 ca); tỷ lệ Nam/Nữ là 1,65:1. Tuổi trung bình toàn nhóm là $60,4 \pm 13,9$ tuổi (Nam: $59,8 \pm 13,2$; Nữ: $61,4 \pm 15,2$; biên độ tuổi: 22 – 83 tuổi). Nhóm tuổi mắc cao nhất ở nam là 60–69 tuổi (32,6%), ở nữ là $\ge 70$ tuổi (34,6%).
• Tiền sử bệnh: 75,4% không phát hiện tiền sử đặc biệt; 15,9% có polyp đại trực tràng; 8,7% viêm đại trực tràng mạn tính; 7,2% có tiền sử gia đình mắc ung thư.
• Triệu chứng cơ năng & toàn thân:
  • Đau bụng: Chiếm tỷ lệ cao nhất với 81,2% (56/69 ca).
  • Mệt mỏi: 65,2% (45/69 ca).
  • Gầy sút cân: 63,8% (44/69 ca).
  • Đi ngoài phân máu: 40,6% (28/69 ca) – gặp ở ung thư đại tràng trái (71,4%) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với đại tràng phải (28,6%) với $p = 0,04$.
  • Rối loạn đại tiện: 40,6% (28/69 ca) – đại tràng trái (75,0%) chiếm ưu thế so với đại tràng phải (25,0%) với $p = 0,01$.
  • Thiếu máu: 26,1% (18/69 ca).
  • Chỉ số BMI trung bình: $21,1 \pm 2,1 \text{ kg/m}^2$ (thể trạng bình thường chiếm 74,0%).
  • Khám thực thể sờ thấy khối u qua thành bụng chỉ đạt 5,8% (4/69 ca).
  • Biến chứng: Tắc ruột chiếm 21,7% (15/69 ca); bụng chướng do di căn phúc mạc chiếm 33,3% (23/69 ca).

Triệu chứng lâm sàng phân bố theo vị trí khối u (n=69):
- Đau bụng          : [████████████████████] 81.2% (Đều ở cả 2 bên)
- Mệt mỏi           : [████████████████    ] 65.2%
- Gầy sút cân       : [███████████████     ] 63.8%
- Đi ngoài phân máu : [██████████          ] 40.6% (Trái 71.4% vs Phải 28.6%, p=0.04)
- Rối loạn đại tiện : [██████████          ] 40.6% (Trái 75.0% vs Phải 25.0%, p=0.01)
- Tắc ruột          : [█████               ] 21.7%
- Sờ thấy u bụng    : [█                   ]  5.8%

2. Đặc điểm cận lâm sàng, mô bệnh học và sinh học phân tử

• Vị trí u: Đại tràng trái chiếm 56,5% (Đại tràng Sigma hay gặp nhất: 46,3%, đại tràng xuống: 6,0%, góc lách: 4,3%); Đại tràng phải chiếm 43,5% (Góc gan: 26,1%, Manh tràng: 14,4%, Đại tràng lên: 2,9%).
• Hình ảnh đại thể: Thể sùi (37,7%) và thể loét sùi (37,7%) chiếm ưu thế; thể thâm nhiễm chiếm 14,5%; thể loét chiếm 10,1%.
• Kích thước khối u: U $\le 4\text{cm}$ chiếm 59,4%; u $> 4\text{cm}$ chiếm 40,6%. Nhóm u $\le 4\text{cm}$ có tỷ lệ di căn cao hơn nhóm $> 4\text{cm}$ (73,3% so với 26,7%, $p = 0,04$).
• Mức độ biệt hóa: Biệt hóa vừa chiếm đa số 87,0% (60/69 ca); biệt hóa kém chiếm 11,6% (8/69 ca); biệt hóa cao chiếm 1,4% (1/69 ca).
• Chất chỉ điểm u CEA: 74,5% bệnh nhân có nồng độ CEA trước điều trị $\ge 5\text{ ng/ml}$ (giá trị trung vị: 9,2 ng/ml; cao nhất: 36.123 ng/ml).
• Đặc điểm phân tử:
  • Gen KRAS: Đột biến chiếm 32,6% (15/46 ca). Trong đó, đột biến codon 12 và 13 chiếm 15,2%; codon 12 chiếm 8,7%; codon 13 chiếm 2,2%; codon 61/146 chiếm 6,5%. Tỷ lệ đột biến KRAS ở nhóm có di căn xa cao gấp 2,8 lần nhóm không di căn xa (52,6% vs 18,5%, $p = 0,01$).
  • Gen NRAS: Đột biến chiếm 5,9% (1/17 ca).
  • Gen BRAF: Tỷ lệ đột biến 0% (0/45 ca).
  • Mất ổn định vi vệ tinh (MSI): Phát hiện 6,3% ca có MSI-H (1/16 ca).
• Phân loại giai đoạn bệnh (AJCC 2017): Giai đoạn I: 7,2%; Giai đoạn II: 18,8%; Giai đoạn III: 30,4%; Giai đoạn IV: 43,6%. Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện ở giai đoạn muộn (III + IV) lên tới 74,0%.
• Vị trí di căn (n=30 ca giai đoạn IV): Di căn gan chiếm 70,0% (21/30 ca); di căn phúc mạc: 23,3%; di căn phổi: 10,0%; di căn xương: 6,7%.

---

Đổi mới và đóng góp

Nghiên cứu mang lại những đóng góp khoa học và giá trị y học thực tiễn:

1. Lượng hóa mối tương quan giữa vị trí khối u và triệu chứng lâm sàng: Chứng minh có ý nghĩa thống kê ($p < 0,05$) rằng đi ngoài phân máu ($p = 0,04$) và rối loạn đại tiện ($p = 0,01$) là chỉ dấu chỉ điểm mạnh cho ung thư đại tràng trái.
2. Khám phá mối tương quan đột biến gen KRAS với tình trạng di căn: Xác nhận đột biến KRAS tăng nguy cơ di căn xa gấp 2,8 lần ($p = 0,01$), cung cấp bằng chứng khách quan phục vụ quyết định điều trị đích (chống chỉ định kháng thể đơn dòng kháng EGFR như Cetuximab, Panitumumab khi có đột biến KRAS).

Tiêu chí so sánh	Nghiên cứu này (2022)	Knut Holtedahl và cs (2021)	Đỗ Hồng Anh và cs (2020)	Nguyễn Thị Mai (2021)
Cỡ mẫu (n)	69	511	53	73
Độ tuổi trung bình	$60,4 \pm 13,9$	71,0	60 – 69 (nhóm chính)	Nhóm trẻ $\le 30$ tăng 5%/năm
Tỷ lệ Nam/Nữ	1,65	0,83	Nam > Nữ	Nam > Nữ
Tỷ lệ giai đoạn muộn (III+IV)	74,0%	N/A	Cao	Đa số (Giai đoạn III, IV)
Tỷ lệ đột biến KRAS	32,6% (15/46)	~33%	29,3% (RAS, BRAF)	N/A
Tỷ lệ di căn gan (trên nhóm di căn)	70,0%	N/A	20,76% (toàn mẫu)	N/A

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

1. Ứng dụng trong phân luồng và sàng lọc lâm sàng: Thiết lập thuật toán nhận diện sớm dựa trên các triệu chứng đau bụng khu trú, đại tiện phân máu và rối loạn thói quen đại tiện để chỉ định nội soi đại tràng ống mềm cho bệnh nhân trên 45 tuổi.
2. Triển khai hội chẩn đa chuyên khoa (Tumor Board): Tích hợp xét nghiệm sinh học phân tử KRAS/NRAS/BRAF và định lượng CEA huyết thanh vào quy trình thường quy trước phẫu thuật nhằm xây dựng phác đồ cá thể hóa: Phẫu thuật triệt căn $\rightarrow$ Hóa trị bổ trợ phác đồ CAPEOX/FOLFOX $\rightarrow$ Kháng thể đơn dòng (Bevacizumab nếu có đột biến RAS, Cetuximab nếu RAS kiểu dại).
3. Hiệu quả kinh tế y tế (ROI & Cost-Benefit): Xét nghiệm KRAS giúp loại trừ nhóm bệnh nhân mang gen đột biến khỏi việc sử dụng thuốc kháng EGFR không hiệu quả, tiết kiệm hàng trăm triệu đồng chi phí điều trị vô ích cho mỗi bệnh nhân và giảm độc tính không cần thiết.

       [Bệnh nhân UTĐT tiến triển/di căn]
             [Xét nghiệm gen KRAS]
 [KRAS Kiểu Dại (Wild-type)]   [KRAS Đột Biến (Mutant)]
  (67.4% bệnh nhân)             (32.6% bệnh nhân)
 [Phác đồ: Hóa trị + Anti-EGFR] [Phác đồ: Hóa trị + Anti-VEGF]
 (Cetuximab / Panitumumab)      (Bevacizumab / Regorafenib)
  => Tối ưu hiệu quả             => Tiết kiệm chi phí, tránh độc tính

---

Hạn chế và hướng phát triển

• Hạn chế: Cỡ mẫu nghiên cứu ở mức trung bình ($n = 69$) do thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ; số lượng bệnh nhân được xét nghiệm gen và MSI chưa bao phủ toàn bộ 100% mẫu do điều kiện kinh tế của người bệnh tại thời điểm nghiên cứu; chưa theo dõi được thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không tiến triển (PFS).
• Hướng phát triển:
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu $\ge 500$ bệnh nhân.
  • Ứng dụng giải trình tự gen thế hệ mới (NGS Panel 50-500 gen) để khảo sát thêm các đột biến PIK3CA, TP53, APC, HER2 và đánh giá gánh nặng đột biến khối u (TMB).
  • Tích hợp mô hình học máy (Machine Learning) dự đoán nguy cơ di căn gan dựa trên tổ hợp dữ liệu lâm sàng, chỉ số CEA và cấu hình đột biến gen.

---

Đối tượng hưởng lợi

• Bác sĩ lâm sàng và phẫu thuật viên ung bướu: Nắm vững đặc trưng triệu chứng theo vị trí giải phẫu đại tràng và phân tầng nguy cơ di căn dựa trên kích thước u và gen KRAS để lập kế hoạch phẫu thuật, điều trị đích chuẩn xác.
• Sinh viên y khoa và học viên sau đại học: Tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu y học, thống kê y sinh học thực hành và hiểu biết sâu sắc về ung thư biểu mô tuyến đại tràng.
• Nhà quản trị bệnh viện & Bảo hiểm y tế: Cơ sở dữ liệu dịch tễ để tối ưu hóa quy trình phân bổ nguồn lực kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử và lập danh mục thuốc điều trị trúng đích.
• Nhà nghiên cứu y sinh học: Cung cấp số liệu gốc (baseline data) về tần suất đột biến KRAS/NRAS/BRAF và tỷ lệ MSI-H trên bệnh nhân Việt Nam.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Technical requirements để deploy quy trình chẩn đoán này tại bệnh viện tuyến tỉnh là gì?

Cơ sở y tế cần trang bị hệ thống nội soi đại tràng ống mềm có chức năng nhuộm màu ảo (NBI/FICE), máy chụp cắt lớp vi tính đa dãy (tối thiểu 16 dãy), phòng xét nghiệm miễn dịch tự động định lượng CEA và phòng sinh học phân tử đạt chuẩn ISO 15189 trang bị máy Real-Time PCR để phân tích đột biến gen KRAS/NRAS.

2. Scalability limits và giải pháp khắc phục khi mở rộng quy mô nghiên cứu?

Rào cản lớn nhất là chi phí xét nghiệm gen và sự phân tán mẫu mô sáp parafin giữa các bệnh viện. Giải pháp là ứng dụng kỹ thuật sinh thiết lỏng (Liquid Biopsy - phân tích ctDNA tự do trong máu) kết hợp chuyển giao công nghệ xét nghiệm tập trung tại các Labo tham chiếu vùng.

3. Integration với existing systems (Hệ thống EMR/HIS bệnh viện)?

Quy trình được tích hợp trực tiếp vào hệ thống thông tin bệnh viện (HIS/PACS/LIS) qua giao thức HL7 và DICOM, cho phép tự động trích xuất bảng điểm giai đoạn TNM và đưa ra cảnh báo tự động khi phát hiện đột biến gen kháng thuốc anti-EGFR.

4. Maintenance và support needs trong theo dõi sau điều trị?

Bệnh nhân sau phẫu thuật cần được theo dõi định kỳ: Xét nghiệm định lượng nồng độ CEA mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu, sau đó mỗi 6 tháng trong 3 năm tiếp theo; chụp CT ngực - bụng - chậu mỗi 6–12 tháng; nội soi đại tràng kiểm tra tại thời điểm 1 năm sau phẫu thuật.

5. Cost breakdown và ROI timeline khi ứng dụng xét nghiệm phân tử?

Chi phí một xét nghiệm đột biến gen KRAS/NRAS dao động từ 1,5 – 3,5 triệu VNĐ. Tuy nhiên, giá trị hoàn vốn gián tiếp (ROI) đạt được ngay lập tức ở chu kỳ điều trị đầu tiên: Ngăn chặn việc chỉ định phác đồ kháng thể đơn dòng Cetuximab (khoảng 30 – 50 triệu VNĐ/tháng) cho 32,6% nhóm bệnh nhân có đột biến KRAS vốn dĩ không đáp ứng với thuốc.

---

Kết luận

Đề tài tốt nghiệp đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu nghiên cứu đề ra trên 69 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến đại tràng tại Bệnh viện Bạch Mai:

• Đã khắc họa toàn diện bức tranh dịch tễ học và lâm sàng: Bệnh chiếm ưu thế ở nam giới (tỷ lệ 1,65:1), độ tuổi trung bình 60,4 tuổi; đau bụng (81,2%), mệt mỏi (65,2%), gầy sút cân (63,8%) là các triệu chứng dẫn đầu; đi ngoài phân máu và rối loạn đại tiện có tương quan rõ rệt với ung thư đại tràng trái ($p < 0,05$).
• Làm sáng tỏ các đặc điểm mô bệnh học và sinh học phân tử then chốt: Thể biệt hóa vừa chiếm 87,0%; 74,0% bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển muộn (III và IV); di căn gan chiếm 70,0% các ca di căn; tỷ lệ đột biến KRAS đạt 32,6% và có liên quan mật thiết với tình trạng di căn xa ($p = 0,01$).

Kết quả nghiên cứu là luận cứ khoa học vững chắc củng cố khuyến cáo: Cần tích cực đẩy mạnh sàng lọc sớm bằng nội soi đại tràng từ tuổi 45 và triển khai xét nghiệm gen KRAS thường quy nhằm cá thể hóa phác đồ điều trị đa mô thức, nâng cao thời gian sống thêm và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư đại tràng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Một số đặc điểm giải phẫu, sinh lý của đại tràng 1. Hình thể ngoài và hình thể trong của đại tràng - Hình thể bên ngoài của đại tràng Đại tràng thuộc phần cuối của ống tiêu hóa, dài từ 1,4m - 1,8m, chiếm 1/5 tổng chiều dài của cả ruột non và ruột già. Đường kính của ĐT lớn nhất ở manh tràng (6-7cm), giảm dần cho tới đại tràng Sigma [2].

Hình thể ngoài của đại tràng và trực tràng (Nguồn: Nguyễn Kiến Dụ (2017)) [3] Đại tràng phải được tính từ manh tràng, qua ĐT lên, ĐT góc gan và tới 2/3 đầu của ĐT ngang. Đại tràng trái được tính từ 1/3 sau của ĐT ngang, qua ĐT xuống, tới ĐT Sigma và chỗ nối ĐT Sigma và trực tràng [2]. - Cấu tạo bên trong của đại tràng Cấu tạo thành đại tràng gồm 4 lớp từ ngoài vào trong. Lớp thanh mạc tạo bởi lá tạng của phúc mạc.

Lớp cơ gồm 3 dải. Lớp dưới niêm mạc giàu mạch máu và thần kinh. Lớp niêm mạc chứa các tổ chức lympho. Mạch máu của đại tràng Động mạch nuôi dưỡng ĐT là động mạch mạc treo tràng trên và dưới.

Các tĩnh mạch nhận máu từ ĐT và đổ về tĩnh mạch cửa [2]. Các nhóm hạch của đại tràng Đại tràng có 4 nhóm hạch [13]: trong thành ĐT, hạch cạnh ĐT, hạch trung gian và nhóm hạch chính 1. Chức năng sinh lý của đại tràng Đại tràng có vai trò quan trọng trong việc giữ cân bằng nước và điện giải của cơ thể. Trên 90% lượng dịch được hấp thu xảy ra ở nửa đầu của ĐT.

Quá trình hấp thu ion Na+ kéo theo ion 𝐶𝑙 − và nước. ĐT cũng có chức năng bài tiết bicarbonat và Kali [4]. Đại tràng có khả năng lên men các sản phẩm trong lòng ruột để tạo phân. Các vi khuẩn có mặt ở phần đầu ĐT phân hủy hủy protein và carbohydrat để tạo các acid béo chuỗi ngắn, thúc đẩy quá trình hấp thu nước, natri, clorua.

Ngoài ra, các vi khuẩn trong lòng ĐT còn có tác dụng tổng hợp vitamin K, vitamin B12, thiamin, riboflavin là những vitamin vô cùng cần thiết cho cơ thể. Tình hình mắc ung thư đại tràng trên Thế giới và tại Việt Nam UTĐT là ung thư nguyên phát từ đại tràng, là một trong những bệnh ung thư phổ biến trên thế giới. UTĐT hay gặp ở các nước phát triển, trong đó tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand, các nước châu Âu và Bắc Mỹ, thấp hơn ở các nước Tây Phi và Nam Trung Á. Tỷ lệ mắc UTĐT ở nam cao hơn ở nữ, con số này là nam/nữ = 1,4/1.

Trình độ phát triển kinh tế xã hội thấp cũng liên quan đến nguy cơ gia tăng UTĐT, một nghiên cứu đã ước tính nguy cơ UTĐT tăng khoảng 30% ở các nước có nền kinh tế kém phát triển. Tại Việt Nam năm 2020 ghi nhận 6448 trường hợp mắc mới và 3445 trường hợp tử vong do UTĐT. Dự kiến đến năm 2030, con số tăng lên khoảng 8850 ca mắc mới và 4780 ca tử vong [54]. Tỷ lệ mắc UTĐT ở nam là 3946 nhiều hơn ở nữ là 2502, tỷ lệ mắc mới ở nam gấp khoảng 1,57 lần so với nữ.

Ước tính tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do UTĐT ở cả hai giới tại Việt Nam (Theo GLOBOCAN năm 2020) [54] 1. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 1. Yếu tố dinh dưỡng Chế độ dinh dưỡng liên quan chặt chẽ tới UTĐT. Ăn nhiều mỡ, thịt động vật thúc đẩy sự phát triển của vi khuẩn gây biến đổi axít mật thành các chất ảnh hưởng tới sự sinh sản của các tế bào biểu mô.

Những thực phẩm có nhiễm benzopyren, nitrosamin…cũng có khả năng gây ung thư. Các nghiên cứu mới gần đây chỉ ra sự thiếu hụt vitamin D góp phần vào tỷ lệ mắc, việc sử dụng sữa giúp giảm nguy cơ phát triển UTĐT [20]. Các tổn thương tiền ung thư Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 25% có nguy cơ bị ung thư hóa sau 10 năm [5]. Polyp đại trực tràng: nguy cơ gây ung thư tùy thuộc kích thước và loại mô học.

Những polyp có kích thước > 2cm có nguy cơ ung thư cao. Loại polyp tăng sản ít ác tính hơn, polyp nhung mao có 25 - 40% nguy cơ ung thư hóa [5]. Yếu tố di truyền Bệnh đa polyp tuyến gia đình là bệnh di truyền do đột biến gen APC gây nên. Những polyp này đa phần lành tính, nếu không được điều trị sẽ chuyển thành tổn thương ác tính.

Nếu polyp không được loại bỏ trước tuổi 40 thì hầu hết sẽ chuyển thành UTĐTT, vì vậy phẫu thuật cắt polyp dự phòng trước tuổi 25 được khuyến cáo cho người bị FAP [31]. Hội chứng Lynch là bệnh di truyền do sai lệch quá trình sửa chữa DNA. Khoảng 90% nam giới và 70% nữ mắc hội chứng Lynch sẽ phát triển thành UTĐTT trước tuổi 70. Một số yếu tố khác Tuổi và giới: UTĐT hay gặp nhất ở tuổi từ 50 đến 70, trong đó nam thường cao hơn nữ giới [36, 41].

Trong những năm gần đây, tỷ lệ mắc UTĐT ở người lớn tuổi (>50) đang có xu hướng giảm, nhưng tỷ lệ mắc ở người trẻ tuổi hơn lại có xu hướng tăng lên [24]. Đặc điểm ung thư đại tràng 1. Triệu chứng lâm sàng 1. Triệu chứng toàn thân UTĐT có thể không có triệu chứng hoặc được báo trước bằng các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, chán ăn.

Gầy sút cân là triệu chứng hay gặp ở giai đoạn tiến triển. Bệnh nhân có thể giảm từ 5 - 10kg trong vòng 2 - 4 tháng [5]. Gầy sút cân là một trong các biểu hiện của suy mòn liên quan đến ung thư, đặc trưng bởi sự mất cơ có hoặc không kèm theo giảm mỡ. Nguyên nhân dẫn đến suy mòn trong UTĐT được giải thích không chỉ do bệnh nhân mệt mỏi, chán ăn mà còn do ảnh hưởng của bệnh đến quá trình hô hấp ti thể và hàm lượng của ti thể [25].

Thiếu máu: Thiếu máu là triệu chứng không đặc hiệu của bệnh nhân UTĐT, chủ yếu do quá trình viêm mạn tính, mất máu qua đường ruột, thiếu sắt và suy tủy do hóa trị trong thời gian dài [50]. Các biểu hiện thường là mệt mỏi, da xanh, niêm mạc nhợt nhạt, móng khô và dễ gãy. Bệnh nhân bị UTĐT phải có nhiều khả năng bị thiếu máu nhẹ và thiếu máu nặng hơn so với UTĐT trái. Triệu chứng cơ năng Đau bụng: là triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân UTĐT.

Thông thường, giai đoạn đầu bệnh nhân chỉ đau bụng mơ hồ, đau âm ỉ không rõ hoặc không đau. Khi u đã tiến triển và đến giai đoạn muộn thì tình trạng đau bụng ngày càng khu trú rõ ràng và trở nên trầm trọng. Đau bụng trong UTĐT phải thường là đau bụng kiểu Koenig: bệnh nhân đau bụng khu trú, có khi đau quặn lên, trung tiện hoặc đại tiện được thì đỡ đau. Trong UTĐT trái thường là đau bụng kiểu tắc ruột: đau dai dẳng, dữ dội.

Đây là biến chứng chiếm tỷ lệ cao trong UTĐT tại Việt Nam. Thay đổi thói quen đại tiện: hay gặp ở u ĐT trái, bệnh nhân có thể có thay đổi thời điểm đi ngoài so với bình thường hay tăng số lần đi ngoài. Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, thay đổi thói quen đại tiện trong UTĐT hay gặp ở nhóm bệnh nhân ≤ 40 tuổi hơn [26]. Rối loạn tiêu hóa: trong UTĐT hay gặp táo bón hoặc tiêu chảy, hoặc táo bón và tiêu chảy xen kẽ.

Táo bón hay gặp ở UTĐT trái do ĐT trái là nơi chứa phân, tiết nhầy bôi trơn lòng ống. Mặt khác, u ở ĐT trái có xu hướng phát triển vào lòng ruột theo kiểu hình nhẫn làm bít kín ĐT nên hay gặp đi ngoài phân nhầy và táo bón và nguy cơ tắc ruột cao hơn. Trong khi ĐT phải có chức năng chính là hấp thu nước nên khi tổn thương thì dễ gây tình trạng tiêu chảy, ngoài ra u có xu hướng phát triển ra ngoài thành đại tràng nên có thể gây bán tắc ruột. Đi ngoài phân lẫn máu: có máu trong phân là do chảy máu từ khối u.

Máu có khi nhìn được bằng mắt thường, hoặc chỉ thấy được khi soi dưới kính hiển vi. Nếu ung thư ĐT phải thì phân thường có máu màu đỏ sẫm, còn ung thư ĐT trái thì phân hay gặp kèm máu đỏ tươi và lẫn ít nhầy của niêm mạc ruột. Triệu chứng thực thể Khám bụng: thường chỉ thấy dấu hiệu khi ở giai đoạn tiến triển, có di căn hạch ổ bụng hay có biến chứng. Khám thấy khối u qua thành bụng hoặc người bệnh từ sờ thấy.

Nếu ung thư di căn gây tổn thương gan thì khám thấy gan to, vàng da hay dịch cổ trướng. Nếu ung thư có biến chứng tắc ruột thì khám thấy dấu hiệu quai ruột nổi, rắn bò. Nếu có biến chứng thủng ruột gây viêm phúc mạc thì sờ nắn bụng bệnh nhân đau dữ dội, phản ứng thành bụng và cảm ứng phúc mạc rõ. 7 Hạch di căn: UTĐT có thể di căn hạch cổ, hạch bẹn với đặc điểm chung của hạch ung thư là tiến triển tăng dần, khởi đầu gần các cơ quan ung thư, sau theo đường bạch huyết đến hạch lân cận.

Hạch có thể mềm hoặc cứng chắc, di động, khi sờ nắn không thấy đau. Cận lâm sàng 1. Nội soi đại tràng Nội soi đại tràng bằng ống mềm: có thể quan sát trực tiếp tổn thương trên bề mặt niêm mạc (tới tận manh tràng) đồng thời sinh thiết làm chẩn đoán, hoặc điều trị cắt polyp trong khi soi. Hình ảnh tổn thương qua nội soi có thể thấy: các khối sùi nhiều múi, hay các ổ loét, các khối u chít hẹp lòng ĐT.

Mô bệnh học theo WHO 2017 Tổn thương đại thể: Thể sùi: khối u lồi vào trong lòng đại tràng. Mặt u không đều, có thể chia thùy, múi. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn bở, dễ rụng vỡ chảy máu.

Hay gặp ở ĐT phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các thể khác [21] Thể loét: Khối u thể loét hay gặp ở ĐT trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào các lớp của thành ĐT, xâm lấn các cơ quan khác và có tỷ lệ di căn hạch bạch huyết cao hơn [21] Thể thâm nhiễm: tổn thương lan tỏa, không rõ ranh giới. Khối u thường phát triển theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi, nhiều khi phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [21] Thể chít hẹp: thường gặp ở nửa trái ĐT, nhất là ĐT Sigma. Khối u nhỏ, đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương như vành khăn, di căn hạch sớm.