Luận án tiến sĩ nghiên cứu hình ảnh nội soi mô bệnh học và đột biến gen kras braf trên bệnh nhân polyp tuyến và ung thư đại trực tràng

Luận án tiến sĩ nghiên cứu hình ảnh nội soi mô bệnh học và đột biến gen kras, braf trên bệnh nhân polyp tuyến và ung thư đại trực tràng.

• Tác giả: Ngô Thị Hoài
• Người hướng dẫn: GS. Mai Hồng Bàng
• Trường học: Viện Nghiên Cứu Khoa Học Y Dược Lâm Sàng 108
• Chuyên ngành: Nội Tiêu Hóa
• Đề tài: Nghiên Cứu Hình Ảnh Nội Soi Và Đột Biến Gen Trong Ung Thư Đại Trực Tràng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.2. VAI TRÒ CỦA NỘI SOI VÀ NỒNG ĐỘ CEA HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH LÝ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.2.1. Vai trò của nội soi đại trực tràng
• 1.2.2. Nồng độ CEA trong chẩn đoán bệnh lý đại trực tràng
• 1.3. TỔNG QUAN VỀ POLYP ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.3.1. Đặc điểm nội soi polyp đại trực tràng
• 1.3.2. Mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 1.4. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.4.1. Đặc điểm hình ảnh nội soi ung thư đại trực tràng
• 1.4.2. Mô bệnh học ung thư đại trực tràng
• 1.5. CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU VÀ ĐỘT BIẾN GEN TRONG POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.5.1. Các con đường tín hiệu trong polyp và ung thư đại trực tràng
• 1.5.2. Đột biến gen trong polyp và ung thư đại trực tràng
• 1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘT BIẾN GEN KRAS VÀ BRAF TRÊN POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.6.1. Trên thế giới
• 1.6.2. Tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu
• 2.1.3. Vật liệu, phương tiện nghiên cứu
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.2.3. Quy trình nghiên cứu
• 2.2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.2.6. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM NỘI SOI, MÔ BỆNH HỌC POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 3.2.1. Đặc điểm nội soi, mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 3.2.2. Mối liên quan giữa vi thể với đặc điểm nội soi, mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 3.2.3. Mối liên quan giữa vị trí với đặc điểm nội soi, mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 3.2.4. Mối liên quan giữa phân loại polyp ĐTT với đặc điểm nội soi, mô bệnh học
• 3.2.5. Đặc điểm nội soi, mô bệnh học ung thư đại trực tràng
• 3.3. KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN KRAS, BRAF TRONG POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 3.3.1. Kết quả đột biến gen KRAS, BRAF trong polyp đại trực tràng
• 3.3.2. Kết quả đột biến gen KRAS, BRAF trong ung thư đại trực tràng
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Đặt Vấn Đề

Ung thư đại trực tràng (ung thư đại trực tràng) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến, có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây. Theo thống kê của GLOBOCAN 2020, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba về tỷ lệ mắc mới và thứ hai về tỷ lệ tử vong. Polyp đại trực tràng được coi là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến ung thư đại trực tràng. Nghiên cứu cho thấy rằng sự hình thành ung thư đại trực tràng thường bắt đầu từ các polyp, trong đó có sự tham gia của các đột biến gen như KRAS và BRAF. Việc phát hiện sớm các đột biến này có thể giúp cải thiện tiên lượng và điều trị cho bệnh nhân. Do đó, nghiên cứu này nhằm mục tiêu phân tích hình ảnh nội soi và mối liên quan giữa các đột biến gen với đặc điểm mô bệnh học của polyp và ung thư đại trực tràng.

II. Tổng Quan Tài Liệu

Nội soi đại trực tràng là phương pháp chính để phát hiện và loại bỏ các tổn thương tiền căn. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nội soi có thể phát hiện polyp với tỷ lệ từ 7,4% đến 52,5%. Hình ảnh nội soi cho phép đánh giá chính xác các đặc điểm của polyp như kích thước, hình thái và vị trí. Nồng độ CEA huyết tương cũng được sử dụng như một chỉ số trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng, với khoảng 70% bệnh nhân có mức CEA cao. Tuy nhiên, CEA không đặc hiệu cho ung thư đại trực tràng mà còn tăng trong nhiều bệnh lý khác. Việc kết hợp giữa hình ảnh nội soi và xét nghiệm CEA có thể nâng cao khả năng chẩn đoán và theo dõi bệnh nhân.

III. Đột Biến Gen Trong Polyp và Ung Thư Đại Trực Tràng

Đột biến gen KRAS và BRAF là những yếu tố quan trọng trong sự phát triển của ung thư đại trực tràng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng đột biến KRAS thường xảy ra sớm trong quá trình chuyển đổi từ niêm mạc bình thường sang polyp và sau đó là ung thư. Đột biến BRAF có thể thúc đẩy sự phát triển của polyp răng cưa, làm tăng nguy cơ ung thư. Tại Việt Nam, nghiên cứu về đột biến gen này còn hạn chế, đặc biệt là trên nhóm bệnh nhân polyp đại trực tràng. Việc hiểu rõ về mối liên quan giữa các đột biến gen và đặc điểm hình ảnh nội soi sẽ giúp cải thiện chiến lược chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân.

IV. Phương Pháp Nghiên Cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên nhóm bệnh nhân polyp và ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Phương pháp nghiên cứu bao gồm thu thập dữ liệu từ hình ảnh nội soi, mô bệnh học và xét nghiệm gen. Các chỉ tiêu nghiên cứu được xác định rõ ràng, bao gồm đặc điểm hình ảnh nội soi, tỷ lệ đột biến gen và mối liên quan giữa chúng. Phân tích số liệu được thực hiện bằng các phương pháp thống kê phù hợp, nhằm đảm bảo tính chính xác và khách quan của kết quả.

V. Kết Quả Nghiên Cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa các đặc điểm hình ảnh nội soi và sự hiện diện của đột biến gen KRAS và BRAF. Các polyp có loạn sản cao thường đi kèm với tỷ lệ đột biến gen cao hơn. Hình ảnh nội soi cũng cho thấy sự khác biệt rõ rệt giữa các loại polyp và ung thư đại trực tràng. Những phát hiện này không chỉ cung cấp thông tin quý giá cho việc chẩn đoán mà còn mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo về cơ chế sinh bệnh và điều trị ung thư đại trực tràng.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Công trình nghiên cứu "Nghiên cứu hình ảnh nội soi, mô bệnh học và đột biến gen KRAS, BRAF trên bệnh nhân polyp tuyến và ung thư đại trực tràng" do nghiên cứu sinh Ngô Thị Hoài thực hiện tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108, dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Mai Hồng Bàng và TS. Ngô Tất Trung, thuộc chuyên ngành Nội tiêu hóa (mã số: 62 72 01 43), bảo vệ năm 2022.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những bệnh lý ác tính đường tiêu hóa phổ biến hàng đầu. Theo số liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2020, UTĐTT có tỷ lệ mắc mới đứng hàng thứ 3 trong số các bệnh ung thư và đứng thứ 2 về tỷ lệ tử vong trên phạm vi toàn cầu. Tại Mỹ năm 2020, có 104.610 ca mắc mới ung thư đại tràng và 43.200 trường hợp tử vong. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc mới UTĐTT năm 2020 chiếm 9% (16.426 ca), xếp thứ 5 trong các bệnh ung thư thường gặp.

Quá trình sinh ung thư đại trực tràng diễn tiến qua nhiều giai đoạn tích tụ biến đổi di truyền và biểu sinh từ niêm mạc bình thường qua polyp u tuyến, polyp có loạn sản, polyp ung thư hóa (polyp ác tính) và chuyển thành ung thư xâm nhập. Trong các gen điều khiển sinh ung, KRAS và BRAF thuộc thác tín hiệu MAPK (Mitogen-activated protein kinase) đóng vai trò kích hoạt sự tăng sinh tế bào, kiểm soát quá trình chết theo chương trình và thúc đẩy loạn sản mô học từ giai đoạn rất sớm. Tuy nhiên, tại Việt Nam trước thời điểm nghiên cứu, các khảo sát đột biến gen KRAS và BRAF chủ yếu tập trung trên nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển, thiếu các nghiên cứu đối chiếu có hệ thống từ giai đoạn polyp tuyến có loạn sản và polyp ung thư hóa kết hợp đồng bộ với hình ảnh nội soi tiên tiến và mô bệnh học.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định 2 mục tiêu cụ thể:

1. Nhận xét đặc điểm hình ảnh nội soi, mô bệnh học polyp có loạn sản, polyp ung thư và ung thư đại trực tràng.
2. So sánh tỷ lệ và phân tích mối liên quan giữa đột biến gen KRAS, BRAF với đặc điểm nội soi, các thể mô bệnh học trên bệnh nhân polyp có loạn sản, polyp ung thư và ung thư đại trực tràng.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán polyp đại trực tràng (bao gồm polyp u tuyến có loạn sản độ thấp, loạn sản độ cao, polyp ung thư) và bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
• Địa điểm nghiên cứu: Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa (Viện Điều trị các bệnh tiêu hóa), Khoa Giải phẫu bệnh, Khoa Sinh học phân tử, Khoa Miễn dịch và Trung tâm Nghiên cứu Y học Việt - Đức (VG-CARE) thuộc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
• Thời gian hoàn thành: Luận án hoàn thành năm 2022.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước đây được điểm lại

1. Lịch sử và tiến bộ kỹ thuật nội soi đại trực tràng:
   • Khởi nguồn từ nội soi trực tràng ống cứng của Quenu (1898), Raoul Bensaude (1919), cải tiến quang học (1946, 1953) đến nội soi ống mềm của Mutsugana (1957) và Overholt (1966). Thập niên 1980, ống nội soi gắn camera ra đời, mở đường cho các kỹ thuật nội soi hiện đại: nội soi ánh sáng trắng (WLE), nội soi dải tần ánh sáng hẹp (NBI), nội soi tăng cường màu sắc đa phổ (FICE), nội soi phóng đại nhuộm màu và nội soi tế bào.
   • Nghiên cứu của Corley và cộng sự (2017) trên 70.124 bệnh nhân có xét nghiệm máu ẩn trong phân dương tính cho thấy việc trì hoãn nội soi trên 10-12 tháng làm tăng nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng (OR = 2,25) và tăng nguy cơ tiến triển ung thư (OR = 3,22). Nghiên cứu của Corley và cộng sự (2014) trên 314.872 ca nội soi ghi nhận tỷ lệ phát hiện polyp u tuyến dao động từ 7,4% đến 52,5%.
2. Vai trò chỉ dấu CEA trong huyết tương:
   • Gold và Freedman (1966) lần đầu phát hiện Carcinoembryonic Antigen (CEA) ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng. CEA là một glycoprotein chứa khoảng 60% carbohydrate. Mức bình thường huyết tương dưới 5 ng/ml; trên 10 ng/ml mang ý nghĩa bệnh lý. Khoảng 70% bệnh nhân ung thư đại trực tràng có nồng độ CEA tăng cao, nhưng ở giai đoạn sớm (Dukes A) tỷ lệ dương tính dưới 50%.
   • Jing Tong (2015) ghi nhận nồng độ CEA huyết tương có mối liên quan đến nguy cơ tái phát của polyp đại trực tràng.
3. Các hệ thống phân loại nội soi và mô bệnh học:
   • Phân loại hình thái Paris (2002/2003): Phân định tổn thương dạng lồi (0-I: 0-Ip, 0-Is, 0-Isp), dạng phẳng (0-II: 0-IIa, 0-IIb, 0-IIc) và dạng loét (0-III). Phân loại u lan rộng theo chiều ngang LST (LST-G dạng hạt và LST-NG dạng không hạt).
   • Phân loại vi cấu trúc bề mặt và mạch máu: Phân loại NICE (Hayashi, 2013) chia 3 type; phân loại JNET (2012) chia các type 1, 2A, 2B, 3; phân loại Kudo Pit Pattern (Kudo, Yamano 2020) chia các type I, II, IIIs, IIIL, IV, V (Vi, Vn).
   • Đánh giá độ xâm lấn polyp ung thư: Phân loại Kikuchi (1995) cho tổn thương không cuống chia lớp dưới niêm mạc làm Sm1, Sm2, Sm3; phân loại Haggitt (1985) cho polyp có cuống chia từ mức độ 0 đến mức độ 4 (mức độ 1-3 có tỷ lệ di căn hạch dưới 1%, mức độ 4 có tỷ lệ di căn hạch 12-25%).
   • Phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2019) và hệ thống phân chia giai đoạn bệnh TNM theo AJCC ấn bản thứ 8 (2017), phân loại Dukes (1932).
4. Cơ chế phân tử và đột biến gen:
   • 3 con đường sinh ung thư chính: Mất ổn định nhiễm sắc thể (CIN, chiếm 70-85%), mất ổn định vi vệ tinh (MSI, chiếm 15%, liên quan hội chứng Lynch và các gen sửa chữa bắt cặp sai MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), và con đường methyl hóa các đảo CpG (CIMP / con đường polyp răng cưa, liên quan bất hoạt p16, IGFB7 và đột biến BRAF).
   • Markowitz (2009), Kuipers (2016), Huang và cộng sự (2018) tổng kết 6 gen điều khiển (driver genes) cốt lõi: APC, KRAS, BRAF, PIK3CA, SMAD4, TP53. Trong đó, KRAS (nhiễm sắc thể 12p, đột biến chủ yếu ở codon 12, 13 exon 2; codon 61 exon 3; codon 146 exon 4) và BRAF (nhiễm sắc thể 7q34, chủ yếu đột biến V600E: 1799T>A) là những đột biến sớm, gây hoạt hóa độc lập thụ thể EGFR và dẫn đến kháng các liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng EGFR như Cetuximab hay Panitumumab.

Khoảng trống luận án giải quyết

Luận án thiết lập mối liên kết đa chiều giữa các phương pháp chẩn đoán hình ảnh nội soi can thiệp hiện đại (NICE, Kudo, Paris) với kết quả mô bệnh học tiêu chuẩn (WHO 2019, Haggitt, Kikuchi) và xét nghiệm sinh học phân tử phát hiện đột biến gen KRAS, BRAF trên cùng một tập bệnh nhân từ tổn thương polyp tuyến có loạn sản đến ung thư đại trực tràng tại Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và phân loại sử dụng

Luận án ứng dụng mô hình sinh bệnh học tiến triển đa bước của ung thư đại trực tràng thông qua con đường CIN, MSI và CIMP. Về phương diện chẩn đoán hình ảnh và bệnh học, các tiêu chuẩn quốc tế được áp dụng nhất quán:

• Phân loại hình thái nội soi Paris và tổn thương lan rộng theo chiều ngang (LST).
• Phân loại bề mặt niêm mạc theo NICE (Narrow Band Imaging International Colorectal Endoscopic Classification).
• Phân loại cấu trúc lỗ tuyến Pit Pattern theo Kudo bằng nội soi phóng đại có nhuộm màu.
• Phân loại mô bệnh học và độ loạn sản theo WHO 2019 và thang điểm Vienna.
• Phân loại độ sâu xâm lấn lớp hạ niêm mạc theo Kikuchi (cho polyp không cuống) và Haggitt (cho polyp có cuống).
• Phân chia giai đoạn TNM ung thư đại trực tràng theo Hiệp hội Ung thư Mỹ (AJCC 8th, 2017) và phân loại Dukes.

Bảng tóm tắt các gen điều khiển và đặc điểm sinh học phân tử

Gen	Tần suất (%)	Vị trí nhiễm sắc thể / Con đường	Vai trò và đặc điểm cơ chế sinh bệnh
APC	~85%	5q21-q22 / Con đường Wnt	Gen ức chế khối u ("gác cổng"); đột biến làm tích tụ β-catenin tự do chuyển vào nhân, tăng sinh biểu mô.
KRAS	35 - 45%	12p12.1 / Thác tín hiệu MAPK, PI3K	Gen sinh ung; đột biến codon 12, 13, 61, 146 làm protein liên tục ở trạng thái hoạt hóa gắn GTP, gây kháng kháng thể kháng EGFR.
BRAF	8 - 12%	7q34 / Thác tín hiệu MAPK	Gen sinh ung; kinase truyền tín hiệu xuôi dòng sau KRAS; đột biến V600E (1799T>A) liên quan chặt chẽ với polyp răng cưa và kiểu hình CIMP.
TP53	35 - 55%	17p13.1 / Kiểm soát chu kỳ tế bào	Gen ức chế khối u; duy trì ổn định bộ gen; đột biến xuất hiện ở giai đoạn loạn sản độ cao và chuyển ung thư xâm lấn.
SMAD4	10 - 35%	18q21.2 / Con đường TGF-β	Gen ức chế khối u; điều hòa tín hiệu ức chế tăng trưởng tế bào; mất đoạn 18q liên quan đến xâm lấn và di căn xa.
TGFBR2	25 - 30%	3p24.1 / Con đường truyền tín hiệu TGF-β	Thụ thể truyền tín hiệu chết theo chương trình; bị bất hoạt do đột biến dịch khung ở các khối u có mất ổn định vi vệ tinh (MSI).

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp hồi cứu và tiến cứu.
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Thu thập mẫu bệnh nhân được nội soi đại trực tràng, can thiệp cắt polyp qua nội soi (EMR/ESD) hoặc phẫu thuật ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Mẫu nghiên cứu bao gồm 215 tổn thương polyp đại trực tràng (trong đó có 29 trường hợp polyp ung thư) và nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
• Quy trình kỹ thuật:
  1. Nội soi: Đánh giá vị trí, số lượng, kích thước, hình thái tổn thương theo phân loại Paris, LST, quan sát cấu trúc mạch máu/bề mặt theo NICE và cấu trúc lỗ tuyến theo Kudo Pit Pattern dưới nội soi phóng đại có nhuộm màu (indigo carmine hoặc crystal violet).
  2. Giải phẫu bệnh: Xử lý mô bệnh phẩm cố định trong formol đệm trung tính 10%, đúc khối paraffin, cắt lát nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE), phân loại vi thể theo WHO 2019, xác định độ loạn sản và đo đạc độ sâu xâm lấn hạ niêm mạc của polyp ung thư theo Kikuchi/Haggitt.
  3. Sinh học phân tử: Tách chiết DNA tổng số từ mẫu mô đúc khối paraffin (FFPE) hoặc mô tươi. Đo nồng độ và độ tinh sạch của DNA trên máy quang phổ Nanophotometer. Kỹ thuật Real-time PCR kết hợp kẹp PNA (Peptide Nucleic Acid) được sử dụng để phát hiện các đột biến điểm của gen KRAS (tại codon 12, 13 thuộc exon 2; codon 61 thuộc exon 3; codon 146 thuộc exon 4) và đột biến BRAF (V600E tại exon 15) theo các chu kỳ luân nhiệt chuẩn hóa.
• Xử lý số liệu: Nhập liệu và phân tích bằng phần mềm thống kê y học. Sử dụng các thuật toán kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$), Fisher’s exact test để đánh giá mối liên quan giữa đột biến gen với các đặc điểm lâm sàng, nội soi, giải phẫu bệnh; tính độ nhạy, độ đặc hiệu của các hệ thống phân loại nội soi với mức ý nghĩa $p < 0,05$.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng thuật toàn diện cơ sở giải phẫu học của khung đại trực tràng gồm 4 lớp thành mạch và hệ thống mạc treo; vai trò của nội soi từ ánh sáng trắng đến nội soi phóng đại nhuộm màu và chỉ số CEA trong chẩn đoán, theo dõi bệnh lý.

Tác giả phân tích chi tiết các tiêu chuẩn phân loại polyp theo Paris và LST (trong đó tổn thương LST-NG thể giả lõm có tỷ lệ xâm lấn dưới niêm mạc lên tới 100% đối với kích thước $\ge 30$ mm). Chương 1 cũng trình bày hệ thống phân loại NICE (Type 1-3), JNET (Type 1, 2A, 2B, 3), Kudo Pit Pattern (Type I-V), phân loại mô bệnh học polyp u tuyến (tuyến ống, tuyến nhung mao, tuyến ống nhung mao) và polyp răng cưa theo WHO 2019.

Đối với polyp ung thư, thang đo Kikuchi (Sm1-Sm3) và Haggitt (Độ 0-4) được mô tả làm cơ sở chỉ định cắt qua nội soi hay phẫu thuật triệt căn. Phần ung thư đại trực tràng hệ thống hóa hình thái đại thể theo Kato (Type 1-4) và JCCRC (Type 0-5), các type mô bệnh học theo WHO 2019 (với adenocarcinoma NOS chiếm 90%) và hệ thống phân kỳ TNM của AJCC 8th. Về mặt sinh học phân tử, chương 1 trình bày 3 con đường sinh ung (CIN, MSI, CIMP), các đột biến gen ức chế khối u (APC, TP53, TGFBR2, SMAD4) và gen sinh ung (KRAS, BRAF), cùng các dạng biến đổi nucleotide cụ thể tại codon 12, 13 của KRAS và V600E của BRAF.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Luận án mô tả thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp tiến cứu và hồi cứu, tiến hành tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Chương này nêu rõ quy trình thao tác chuẩn từ khâu nội soi đại trực tràng chẩn đoán, phân loại hình thái tổn thương (Paris, LST, NICE, Kudo), kỹ thuật can thiệp cắt hớt niêm mạc (EMR), cắt tách hạ niêm mạc (ESD) hoặc phẫu thuật lấy bệnh phẩm. Bệnh phẩm được cố định, xử lý giải phẫu bệnh, đo đạc độ sâu xâm lấn bằng phần mềm chuyên dụng.

Quy trình tách chiết DNA từ mô paraffin, kiểm tra độ tinh sạch trên máy Nanophotometer và thành phần hóa chất, chu kỳ luân nhiệt của phản ứng Real-time PCR phát hiện đột biến KRAS và phản ứng Real-time PCR hai lần phát hiện đột biến BRAF có sử dụng PNA clamp được mô tả chi tiết, bảo đảm tính tái lập của phương pháp. Luận án cũng trình bày các chỉ tiêu nghiên cứu cụ thể và các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương kết quả được cấu trúc thành các nhóm số liệu:

1. Đặc điểm lâm sàng, nồng độ CEA và hình thái nội soi:
   • Phân bố tuổi, giới tính và triệu chứng lâm sàng ở nhóm polyp và ung thư đại trực tràng.
   • Nồng độ CEA huyết tương và mối tương quan với kích thước, type vi thể, mức độ loạn sản của polyp cũng như giai đoạn ung thư đại trực tràng.
   • Phân bố vị trí giải phẫu, kích thước khối polyp và các dạng phân loại Paris, Kudo, NICE trên mẫu 215 tổn thương polyp đại trực tràng.
2. Đặc điểm mô bệnh học và giá trị của phân loại nội soi:
   • Tỷ lệ các phân nhóm mô bệnh học của polyp (polyp tuyến ống, polyp tuyến ống nhung mao, polyp tuyến nhung mao, polyp răng cưa) và phân độ loạn sản (loạn sản độ thấp, loạn sản độ cao).
   • Đặc điểm phân bố độ sâu xâm lấn của 29 trường hợp polyp ung thư theo thang phân loại Kikuchi và Haggitt.
   • Đối chiếu giá trị chẩn đoán giữa hình ảnh nội soi theo phân loại Kudo (IV-V, V) và phân loại NICE với tiêu chuẩn vàng mô bệnh học trong chẩn đoán polyp ung thư hóa.
   • Đặc điểm đại thể (dạng sùi, loét, thâm nhiễm), dạng vi thể (biệt hóa cao, vừa, kém; ung thư biểu mô tuyến nhầy, tế bào nhẫn...), tình trạng xâm nhập mạch máu, bạch huyết, thần kinh và phân loại giai đoạn TNM ở nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
3. Kết quả khảo sát đột biến gen KRAS và BRAF:
   • Tỷ lệ và phổ đột biến gen KRAS, BRAF ở nhóm bệnh nhân polyp đại trực tràng phân theo mức độ loạn sản (loạn sản thấp, loạn sản cao) và polyp ung thư hóa.
   • Tỷ lệ đột biến gen KRAS, BRAF ở nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
   • Phân tích mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng đột biến KRAS, BRAF với các biến số: tuổi, giới tính, vị trí tổn thương (đại tràng phải, đại tràng trái, trực tràng), kích thước u, dạng đại thể, type vi thể, độ biệt hóa mô học, giai đoạn TNM và tình trạng xâm lấn mạch máu, thần kinh.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả bàn luận sâu sắc về các phát hiện nghiên cứu trong sự đối chiếu với các công trình trong nước và quốc tế:

• Đánh giá sự tương đồng và độ chính xác của các phân loại nội soi phóng đại nhuộm màu (Kudo) và ánh sáng hẹp (NICE) trong việc dự báo bản chất mô bệnh học của polyp trước khi can thiệp thủ thuật, làm rõ vai trò quyết định trong việc lựa chọn EMR, ESD hay phẫu thuật.
• Phân tích mối liên quan giữa vị trí tổn thương, đặc điểm mô bệnh học với nồng độ CEA huyết tương, khẳng định tính chất hỗ trợ theo dõi của CEA dù độ nhạy ở giai đoạn sớm còn hạn chế.
• Luận giải cơ chế sinh học phân tử qua sự gia tăng tần suất đột biến gen KRAS từ polyp loạn sản thấp, loạn sản cao đến ung thư thực sự, chứng minh vai trò của KRAS như một biến đổi sớm thúc đẩy quá trình ác tính hóa.
• Bàn luận về tỷ lệ đột biến BRAF liên quan đến nhóm polyp răng cưa và vị trí đại tràng phải theo con đường CIMP; ý nghĩa thực tiễn của việc xác định đột biến KRAS, BRAF trong chỉ định các liệu pháp ức chế thụ thể EGFR (Cetuximab, Panitumumab) tại các cơ sở điều trị ung bướu.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

1. Luận án cung cấp dẫn liệu khoa học có hệ thống về sự biến đổi đồng thời của hình thái nội soi, cấu trúc vi thể mô bệnh học và hồ sơ đột biến gen điều khiển (KRAS, BRAF) xuyên suốt từ giai đoạn polyp u tuyến có loạn sản, polyp ung thư hóa đến ung thư đại trực tràng tiến triển trên người Việt Nam.
2. Làm sáng tỏ mối liên quan giữa đột biến gen KRAS, BRAF với đặc điểm giải phẫu bệnh (kích thước, type mô học, độ loạn sản, độ biệt hóa, giai đoạn TNM, tình trạng xâm lấn mạch máu/thần kinh), củng cố lý thuyết tiến triển sinh ung đa bước trong thực tiễn lâm sàng trong nước.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn

1. Xác lập giá trị ứng dụng của các thang phân loại nội soi tiên tiến (NICE, Kudo Pit Pattern) kết hợp nội soi phóng đại nhuộm màu trong chẩn đoán sớm và phân định chính xác nguy cơ ác tính của polyp đại trực tràng, hỗ trợ bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương thức can thiệp tối ưu (cắt polyp qua nội soi, EMR/ESD thay vì phẫu thuật mở không cần thiết).
2. Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật Real-time PCR phát hiện đột biến KRAS và BRAF từ mẫu mô bệnh phẩm đúc khối paraffin (FFPE) tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, phục vụ trực tiếp cho công tác sàng lọc tổn thương nguy cơ cao và định hướng điều trị đích cá thể hóa bằng thuốc kháng EGFR.

Kiến nghị và đề xuất

• Đưa các hệ thống phân loại nội soi NBI (NICE) và nội soi phóng đại nhuộm màu (Kudo) vào quy trình thực hành nội soi đại trực tràng thường quy tại các cơ sở y tế chuyên khoa tiêu hóa.
• Thực hiện xét nghiệm đột biến gen KRAS và BRAF thường quy không chỉ trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn mà cần xem xét chỉ định trên các polyp đại trực tràng có loạn sản độ cao, polyp kích thước lớn hoặc tổn thương dạng LST nhằm đánh giá nguy cơ tiến triển và theo dõi sau can thiệp.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được triển khai đơn trung tâm tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108; số lượng bệnh nhân thuộc phân nhóm polyp ung thư hóa ($n = 29$) còn ở mức độ nhất định; chưa theo dõi dọc thời gian sống thêm và tỷ lệ tái phát lâu dài của bệnh nhân sau can thiệp gắn liền với tình trạng đột biến gen.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn, đặc biệt ở nhóm polyp ung thư và polyp răng cưa không cuống.
  • Khảo sát mở rộng thêm các gen điều khiển và chỉ dấu phân tử khác trong chuỗi sinh ung (APC, TP53, PIK3CA, SMAD4, tình trạng vi vệ tinh MSI/MMR).
  • Thiết kế nghiên cứu thuần tập theo dõi dọc đánh giá hiệu quả đáp ứng điều trị thuốc trúng đích và tỷ lệ sống sót của bệnh nhân mang các kiểu đột biến KRAS, BRAF cụ thể.

---

Giá trị tham khảo

• Đối tượng thụ hưởng:
  • Bác sĩ chuyên khoa Nội tiêu hóa và Nội soi tiêu hóa: Tham khảo các tiêu chuẩn phân loại Paris, LST, NICE, Kudo để nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán và lựa chọn kỹ thuật can thiệp qua nội soi.
  • Bác sĩ Giải phẫu bệnh: Tham khảo quy chuẩn phân loại mô bệnh học theo WHO 2019, tiêu chuẩn đánh giá độ loạn sản Vienna và phương pháp đo độ xâm lấn hạ niêm mạc theo Kikuchi, Haggitt.
  • Bác sĩ Ung bướu và Bác sĩ Sinh học phân tử: Sử dụng quy trình kỹ thuật Real-time PCR xác định đột biến KRAS, BRAF và các dữ liệu liên quan để tư vấn, lập phác đồ điều trị nhắm trúng đích.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Tiêu hóa, Ngoại khoa, Ung bướu, Y học phân tử: Nguồn tài liệu tổng quan toàn diện về sinh bệnh học và phương pháp luận nghiên cứu kết hợp lâm sàng - giải phẫu bệnh - sinh học phân tử.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án giải quyết vấn đề cốt lõi nào trong chẩn đoán polyp và ung thư đại trực tràng tại Việt Nam? Luận án giải quyết mối liên kết giữa hình ảnh nội soi tăng cường (NICE, Kudo), phân loại giải phẫu bệnh cập nhật (WHO 2019, Kikuchi, Haggitt) và tình trạng đột biến gen sinh ung sớm (KRAS, BRAF) trên các nhóm bệnh nhân từ polyp có loạn sản, polyp ung thư đến ung thư đại trực tràng, khắc phục khoảng trống thiếu dữ liệu phân tử trên nhóm polyp trước đây.

2. Phân loại nội soi NICE và Kudo Pit Pattern có vai trò gì trong việc định hướng xử trí polyp? Phân loại NICE (dựa trên màu sắc, cấu trúc bề mặt và mạch máu) và Kudo Pit Pattern (dựa trên hình thái lỗ tuyến qua nội soi phóng đại nhuộm màu) giúp dự báo tổn thương lành tính, u tuyến loạn sản hay ung thư xâm lấn sâu xuống lớp hạ niêm mạc. Từ đó, bác sĩ quyết định chỉ định theo dõi, cắt qua nội soi (polypectomy, EMR, ESD) hoặc chuyển phẫu thuật triệt căn nếu có dấu hiệu xâm lấn sâu (Kudo V, NICE 3).

3. Đột biến gen KRAS và BRAF có ý nghĩa như thế nào trong tiến trình sinh ung và điều trị đích? KRAS và BRAF là các gen điều khiển thuộc thác tín hiệu MAPK xuất hiện từ giai đoạn sớm của quá trình chuyển dạng niêm mạc đại tràng thành polyp và ung thư. Đột biến làm kinase liên tục hoạt hóa độc lập với thụ thể EGFR, dẫn đến tế bào tăng sinh mất kiểm soát và kháng các kháng thể đơn dòng kháng EGFR (Cetuximab, Panitumumab), đòi hỏi bắt buộc phải xét nghiệm trước khi chỉ định thuốc đích.

4. Phân loại Haggitt và Kikuchi được áp dụng như thế nào trong đánh giá polyp ung thư hóa? Phân loại Kikuchi áp dụng cho polyp ung thư không cuống, chia độ sâu xâm lấn hạ niêm mạc thành Sm1 (1/3 trên), Sm2 (1/3 giữa) và Sm3 (1/3 dưới). Phân loại Haggitt áp dụng cho polyp ung thư có cuống từ mức độ 0 (ung thư tại chỗ) đến mức độ 4 (xâm lấn hạ niêm mạc dưới cuống); trong đó Haggitt 1-3 có tỷ lệ di căn hạch dưới 1% cho phép cắt trọn qua nội soi, còn Haggitt 4 có tỷ lệ di căn hạch 12-25% cần xem xét phẫu thuật.

5. Vì sao chỉ số CEA huyết tương không được dùng làm xét nghiệm đơn độc để tầm soát sớm ung thư đại trực tràng? CEA huyết tương là một glycoprotein có độ đặc hiệu không cao (tăng trong nhiều bệnh lý tiêu hóa khác), chỉ có khoảng 70% bệnh nhân ung thư đại trực tràng có nồng độ CEA tăng và ở giai đoạn sớm (Dukes A) tỷ lệ dương tính dưới một nửa. CEA có giá trị chính trong việc phối hợp chẩn đoán, đánh giá tiên lượng và theo dõi tái phát sau điều trị hơn là sàng lọc ban đầu.

---

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Ngô Thị Hoài là công trình nghiên cứu chuyên ngành Nội tiêu hóa, tích hợp hình ảnh học nội soi phóng đại nhuộm màu, phân loại mô bệnh học theo tiêu chuẩn quốc tế và kỹ thuật sinh học phân tử Real-time PCR. Nghiên cứu đã xác lập các đặc điểm hình thái, tỷ lệ đột biến gen KRAS, BRAF cũng như mối liên quan có ý nghĩa bệnh học xuyên suốt các giai đoạn từ polyp tuyến có loạn sản, polyp ung thư đến ung thư đại trực tràng tại Việt Nam. Các kết quả của luận án đóng góp cơ sở dữ liệu cho việc phát hiện sớm, lựa chọn phương pháp can thiệp nội soi phù hợp và định hướng điều trị đích trên lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRỰC TRÀNG Đại trực tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, nối tiếp với hồi tràng ở góc hồi manh tràng và đi tới hậu môn. Đại tràng sắp xếp như một khung hình chữ U ngược bao lấy tiểu tràng. Chiều dài trung bình của đại tràng từ 1,4 – 1,8m, bằng khoảng 1/4 chiều dài tiểu tràng, đường kính to nhất là ở manh tràng khoảng 7cm, sau đó giảm dần đến đại tràng sigma, tới trực tràng phình lên thành bóng trực tràng.

ĐTT được phân chia thành các đoạn gồm: Manh tràng và ruột thừa (trùng tràng); Đại tràng lên; Đại tràng ngang; Đại tràng xuống; Đại tràng sigma; Trực tràng và ống hậu môn. Thành ĐTT cấu tào gồm 4 lớp: Lớp thanh mạc, lớp cơ, lớp dưới niêm mạc và lớp niêm mạc. Hình ảnh giải phẫu đại trực tràng * Nguồn: Frank H. ĐTT được nuôi dưỡng bởi 2 nguồn là động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc treo tràng dưới, các nhánh động mạch nối tiếp với nhau bởi các cung mạch.

Máu tĩnh mạch từ ĐTT đều chạy qua tĩnh mạch mạc treo tràng trên, tĩnh mạch mạc treo tràng dưới[9], [10], [11]. VAI TRÒ CỦA NỘI SOI VÀ NỒNG ĐỘ CEA HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH LÝ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Vai trò của nội soi đại trực tràng Năm 1898, Quenu thực hiện nội soi trực tràng ở Đức, năm 1919 Raoul Bensaude công bố giá trị của nội soi trực tràng. Đến năm 1946, ống soi cứng ra đời, năm 1953 cải tiến ống soi dài thêm tới 25cm với ánh sáng lạnh.

Năm 1957, Mutsugana1957 sử dụng ống soi mềm, đến năm 1966, tại Mỹ Overholt thực hiện soi đại tràng ống mềm vật kính. Đến những năm 80, ống nội soi mềm có gắn camera ra đời thay thế ống soi mềm vật kính cho phép nhiều người cùng đánh giá tổn thương một cách khách quan rõ ràng hơn và lưu lại được hình ảnh. Cho tới ngày nay có nhiều kỹ thuật nội soi đã phát triển, được thực hiện đó là hệ thống nội soi ánh sáng trắng (White light endoscopy), nội soi phóng đại, nội soi tăng cường màu sắc đa phổ linh hoạt (Flexible spectral Imaging colour enhancement - FICE), nội soi phóng đại có nhuộm màu, nội soi tế bào[12]. Do đó nội soi có thể chẩn đoán đến mức độ tế bào, đem lại giá trị vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán bệnh lý ĐTT, đặc biệt trong sàng lọc UTĐTT ở giai đoạn sớm [13].

Năm 2017, Corley và cộng sự (cs) nghiên cứu trên 70124 BN có kết quả xét nghiệm dương tính máu ẩn trong phân đã cho thấy có mối liên quan giữa thời gian kiểm tra nội soi ĐTT với nguy cơ ung thư ĐTT và giai đoạn bệnh UTĐTT. Trong đó, nguy cơ UTĐTT và giai đoạn bệnh tiến triển cao hơn đáng kể ở những trường hợp trì hoãn nội soi ĐTT trên 10 tháng sau khi có kết quả xét nghiệm máu ẩn trong phân dương tính và nguy cơ này còn cao hơn ở những bệnh nhân trì hoãn nội soi ĐTT trên 12 tháng kể từ khi có kết quả máu ẩn trong phân dương tính (OR = 2,25 cho nguy cơ mắc ung thư ĐTT và OR = 3,22 cho nguy cơ tiến triển ung thư ĐTT) [14]. Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, những người từ 45 tuổi trở lên được khuyến cao nên sàng lọc ung thư ĐTT bằng xét nghiệm tìm máu ẩn trong phân hoặc các phương pháp thăm dò khác nhau, trong đó nội soi ĐTT được cho là luan an 5 phương pháp tốt nhất để sàng lọc sớm UTĐTT [15]. Điều này cho thấy vai trò ngày nội soi ĐTT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán sớm các bệnh lý ĐTT.

Nồng độ CEA trong chẩn đoán bệnh lý đại trực tràng Carcino Embryonic Antigen (CEA) là một glycoprotein chứa khoảng 60% carbohydrat và thấy trên màng tế bào của nhiều mô khác nhau. Năm 1966, Gold và Freedman, lần đầu tìm thấy CEA ở bệnh nhân UTĐTT và cho rằng CEA có mối liên quan đến ung thư biểu mô ĐTT [16], nhưng tăng không đặc hiệu trong UTĐTT. CEA huyết tương còn tăng cao trên các bệnh ung thư đường tiêu hóa khác như ung thư dạ dày, ung thư tụy. Trị số CEA huyết tương < 5 ng/ml là bình thường, nếu > 10 ng/ml thì được coi là bệnh lý.

Có khoảng 70% BN UTĐTT có mức CEA cao, nhưng ở những BN ung thư giai đoạn sớm (Dukes A) chỉ có dưới một nửa là có CEA dương tính. Các nghiên cứu trước cũng ghi nhận CEA có liên quan tới sự hiện diện của polyp ĐTT tân sinh, UTĐTT. Tiên lượng xấu khi CEA tăng cao, đặc biệt sau phẫu thuật cắt u nếu CEA không giảm xuống hoặc tăng dần theo thời gian đó là dấu hiệu tái phát hoặc di căn ở các vị trí khác [18], [19], [20], [21]. Nồng độ CEA cũng có mối liên quan đến sự tái phát của polyp ĐTT [22].

Trong nghiên cứu của Jing Tong (2015) ghi nhận nồng độ CEA cao hơn ở BN polyp ĐTT tái phát so với những BN không tái phát polyp ĐTT [23]. Mặc dù CEA huyết tương không đặc hiệu riêng cho các bệnh lý ĐTT, nhưng nó cũng có giá trị nhất định trong theo dõi tiên lượng, giúp các bác sĩ lâm sàng có thêm căn cứ và lựa chọn các phương chẩn đoán tiếp theo. TỔNG QUAN VỀ POLYP ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Đặc điểm nội soi polyp đại trực tràng Nội soi đại tràng là phương pháp chính xác để phát hiện và loại bỏ các tổn thương tiền căn, thông qua việc tầm soát và sàng lọc UTĐTT.

Nội soi đại tràng sẽ phân tích đặc điểm vị trí, số lượng, hình thái, kích thước, cấu trúc bề mặt và cấu trúc mạch máu của polyp [24]. luan an 6 Nghiên cứu của Corley và cs (2104) đã ghi nhận trên 314.872 trường hợp nội soi ĐTT thấy tỷ lệ phát hiện polyp u tuyến trong khoảng 7,4 – 52,5% [25]. Polyp ĐTT được sử dụng để chỉ những khối phát triển lồi lên so với bề mặt niêm mạc ĐTT bình thường, polyp được coi là yếu tố nguy cơ báo trước của UTĐTT. Một số polyp ĐTT tích tụ đủ các đột biến dẫn đến các tế bào phát triển loạn sản và ung thư, cuối cùng là xâm nhập các tế bào loạn sản, ung thư xuống lớp dưới niêm mạc [4].

Về kích thước của polyp ĐTT: có mối liên quan tỷ lệ thuận giữa nguy cơ ung thư và kích thước polyp. Kích thước khối polyp từ 1 – 5mm thì nguy cơ phát triển thành ung thư rất thấp với tỷ lệ là 0-0,1%; kích thước polyp từ 6 – 9mm thì có nguy cơ ung thư trong khoảng 0 đến 0,4%; polyp có kích thước từ 10mm – 20mm có nguy cơ ung thư là 2,4%; trong khi đó, tỷ lệ này tăng lên đến 19,4% đối với khối polyp có kích thước trên 20mm [26]. Về hình thái các tổn thương polyp khi nội soi ĐTT được xác định dựa theo phân loại Paris chia thành 3 dạng gồm tổn thương lồi (loại 0-I), tổn thương phẳng (loại 0-II) và tổn thương loét (loại 0-III). Tổn thương lồi được phân chia thành 2 dạng hình thái bao gồm hình thái có cuống (0-Ip) là khi chiều cao của tổn thương gấp 2 lần chiều dầy của lớp niêm mạc; hình thái không cuống (0-Is) là những tổn thương có chiều rộng của đáy và chiều cao tổn thương là như nhau và tổn thương lồi lên trên so với niêm mạc xung quanh lớn hơn 2,5mm tương đương với cái mũ của kìm sinh thiết; bên cạnh đó có một tổn thương dạng bán cuống (0-Isp) thì quản lý như tổn thương không cuống (0-Is).

Tổn thương phẳng (0-II) bao gồm 3 hình thái như sau: phẳng gồ (0-IIa), phẳng dẹt (0-IIb) và phẳng lõm (0-IIc), các tổn thương phẳng là những tổn thương lồi lên hoặc lõm xuống nhỏ hơn 2,5mm (tương đương với cái mũ của kìm sinh thiết) so với niêm mạc xung quanh. Các tổn thương phẳng hoặc lõm thường hiếm gặp, đặc biệt là tổn thương dạng loét (0-III) và rất dễ bỏ sót khi nội soi đại tràng, trong khi đó, các tổn thương lồi cao thường gặp hơn. Trên nội soi thường hay gặp tổn thương dạng kết hợp như IIa +IIc và IIa + Is [27], [28], [29], [30]. luan an 7 0-Ip 0-Is 0-IIa 0-IIb 0-IIc 0-III Hình 1.

Phân loại Paris hình thái polyp đại trực tràng * Nguồn: Shaukat (2020) [4]. Tổn thương phát triển theo chiều ngang (LST- Laterally speading tumor): Đây là một dạng đặc biệt của phân loại Paris, được mô tả khi các polyp ĐTT có kích thước lớn hơn 10mm, dạng phẳng (0-II) hoặc không cuống (0-Is) lan sang bên dọc theo thành đại tràng. Các tổn thương này được chia thành 2 kiểu hình riêng biệt gồm dạng hạt và dạng không hạt. Dạng hạt (LST-G: Laterally speading tumor – Granular type) có bề mặt nốt sần, căn cứ hình dạng nốt sần tổn tương LST-G được phân loại thành 2 dạng tiếp theo bao gồm các tổn thương với các nốt sần sùi đồng nhất và các tổn thương với các nốt có kích thước hỗn hợp.

Dạng không hạt (LST-NG: Laterally speading tumor – Nongranular type) là các tổn thương có bề mặt nhẵn, gồm các loại phẳng và giả polyp lõm [4]. Liên quan giữa phân loại LST và Paris polyp đại trực tràng Phân loại loại LST Liên quan phân loại Paris LST-NG Loại phẳng 0-IIa, 0-IIb Loại giả polyp lõm 0-IIa+IIc LST-G Loại đồng nhất 0-IIa Loại dạng nốt hỗn hợp 0-IIa, 0-IIa +Is Dự đoán khả năng ung thư hóa của các tổn thương LST không chỉ dựa vào kích thước mà còn căn cứ vào các cấu trúc hạt ở trên bề mặt LST, những tổn thương dạng không hạt có liên quan đến xâm lấn xuống lớp dưới niêm mạc. Trong khi đó, các tổn thương dạng không hạt biến đổi thành cứng và kích thước khối u lớn có sự xâm lấn xuống lớp dưới niêm mạc cao hơn ở tổn thương LST-NG [31]. luan an 8 Những tổn thương LST-G nốt đồng nhất có xu hướng phát triển sang bên, đường kính lớn với nguy cơ dẫn đến xâm lấn dưới niêm mạc khoảng 2% cho bất cứ kích thước nào, trong khi đó các tổn thương LST-G nốt hỗn hợp có nguy cơ xâm lấn các tế bào ung thư xuống lớp dưới niêm mạc khoảng 7,1% cho tổn thương nhỏ hơn 20mm và 38% cho tổn thương lớn hơn 20mm [4], [32].

Các tổn thương LST-NG thể giả lõm có nguy cơ cao ung thư xâm lấn xuống lớp dưới niêm mạc: nguy cơ là 100% với kích thước từ 30 mm, với kích thước từ 20 đến 29mm nguy cơ ung thư khoảng 41,4%, so với kích thước 10- 19mm nguy cơ ung thư là 27,8%. Trong khi đó, những tổn thương LST-NG loại phẳng thì nguy cơ ung thư thấp hơn hẳn so với dạng LST-NG giả lõm.