Nghiên cứu sự thay đổi chỉ số huyết học ở bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát

Luận án nghiên cứu sự thay đổi chỉ số huyết học ở bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát, cung cấp thông tin quan trọng cho việc chẩn đoán và điều trị.

• Trường học: Trường Đại Học Y Dược
• Chuyên ngành: Y Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Chỉ Số Huyết Học Ở Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Nguyên Phát
• Loại tài liệu: Luận Án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Đặc điểm dịch tễ, yếu tố nguy cơ và cơ chê gây ung thư phổi
• 1.2. Đặc điểm dịch tễ học ung thư phổi nguyên phát
• 1.3. Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh ung thư phổi
• 1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư phổi
• 1.4.1. Đặc điểm lâm sàng
• 1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 1.5. Chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư phổi
• 1.5.1. Chẩn đoán ung thư phổi
• 1.5.2. Điều trị ung thư phổi
• 1.5.3. Tiên lượng ung thư phổi
• 1.6. Thay đổi huyết học trong ung thư phổi
• 1.6.1. Thay đổi tế bào máu trong ung thư phổi
• 1.6.2. Sinh lý đông cầm máu
• 1.6.3. Thay đổi đông cầm máu trong ung thư phổi
• 1.7. Một số kết quả nghiên cứu về thay đổi huyết học, đông máu trong UTP
• 1.7.1. Tình hình nghiên cứu về thay đổi huyết học trên bệnh nhân UTP
• 1.7.2. Tình hình nghiên cứu về đông máu trên bệnh nhân UTP
• 1.7.3. Một số nghiên cứu ở Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu
• 2.4. Tiêu chuẩn chọn nhóm tham chiếu
• 2.5. Vật liệu nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.6.3. Nội dung nghiên cứu cụ thể
• 2.6.4. Thu thập và phương pháp xử lý thống kê
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2. Một số đặc điểm về tuổi và giới
• 3.3. Một số đặc điểm về mô bệnh học
• 3.4. Một số đặc điểm về di căn
• 3.5. Một số đặc điểm về giai đoạn theo TNM
• 3.6. Một số đặc điểm về chỉ số BMI
• 3.7. Một số thay đổi về tế bào máu ngoại vi và đông máu
• 3.7.1. Một số đặc điểm tế bào máu ngoại vi
• 3.7.2. Một số thay đổi về đông máu
• 3.8. Đặc điểm huyết khối ở bệnh nhân ung thư phổi
• 3.9. Phân tích mối liên quan giữa thay đổi một số chỉ số tế bào máu ngoại vi và xét nghiệm đông máu với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát
• 3.10. Đặc điểm một số chỉ số TBMNV, XNĐM theo nhóm mô bệnh học
• 3.11. Đặc điểm của một số chỉ số TBMNV, XNĐM theo giai đoạn bệnh
• 3.12. Liên quan giữa một số chỉ số lâm sàng, TBMNV và XNĐM với kích thước khối u phổi
• 3.13. Liên quan giữa một số chỉ số TBMNV, XNĐM với thời gian sống thêm
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2. Một số đặc điểm về tuổi và giới
• 4.3. Một số đặc điểm về mô bệnh học
• 4.4. Đặc điểm về di căn
• 4.5. Đặc điểm về giai đoạn theo TNM
• 4.6. Một số thay đổi về tế bào máu ngoại vi, đông máu trong ung thư phổi
• 4.6.1. Một số đặc điểm về tế bào máu ngoại vi
• 4.6.2. Một số thay đổi về xét nghiệm đông máu
• 4.7. Đặc điểm về biểu hiện huyết khối
• 4.8. Liên quan giữa thay đổi một số chỉ số TBMNV và XNĐM với đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 4.9. Thay đổi một số chỉ số TBMNV và XNĐM theo mô bệnh học, giai đoạn bệnh và kích thước khối u
• 4.10. Mối liên quan giữa một số chỉ số tế bào máu ngoại vi và đông máu với thời gian sống thêm toàn bộ
• CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC BẢNG
• 2. DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• 3. DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Đặc điểm dịch tễ yếu tố nguy cơ và cơ chế gây ung thư phổi

Ung thư phổi nguyên phát (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu, với tỷ lệ mắc và tử vong cao. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG), năm 2018 có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc và 1,8 triệu ca tử vong. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính, chiếm khoảng 80-90% các ca UTP. Các yếu tố khác như ô nhiễm không khí và bức xạ ion hóa cũng góp phần vào sự phát triển của bệnh. Cơ chế bệnh sinh của UTP liên quan đến sự thay đổi di truyền và bất thường nhiễm sắc thể, dẫn đến sự phát triển không kiểm soát của tế bào ung thư. Các đột biến gen như p53 và K-ras thường gặp trong UTP, mở ra hướng điều trị mới thông qua liệu pháp nhắm trúng đích.

1.1 Đặc điểm dịch tễ học ung thư phổi nguyên phát

Ung thư phổi nguyên phát là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở nam giới so với nữ giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ tử vong do UTP cũng cao, với nhiều trường hợp được phát hiện ở giai đoạn muộn. Việc nhận diện sớm và điều trị kịp thời là rất quan trọng để cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

1.2 Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh ung thư phổi

Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính gây UTP, với các hóa chất độc hại trong khói thuốc làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Cơ chế bệnh sinh của UTP liên quan đến sự thay đổi di truyền, bao gồm mất alen và đột biến gen, dẫn đến sự phát triển không kiểm soát của tế bào ung thư. Các yếu tố như viêm và đáp ứng miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh.

II. Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng của ung thư phổi

Triệu chứng lâm sàng của UTP thường không đặc hiệu và có thể xuất hiện muộn. Ho, khó thở, và đau ngực là những triệu chứng thường gặp. Các triệu chứng chèn ép trung thất và di căn cũng có thể xuất hiện tùy thuộc vào vị trí và mức độ lan rộng của bệnh. Các phương pháp cận lâm sàng như chụp X-quang, chụp CT, và nội soi phế quản là cần thiết để chẩn đoán chính xác UTP. Việc phát hiện sớm thông qua các xét nghiệm này có thể giúp cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

2.1 Đặc điểm lâm sàng

Các triệu chứng lâm sàng của UTP thường không rõ ràng và có thể bị nhầm lẫn với các bệnh lý khác. Ho kéo dài, khó thở, và đau ngực là những triệu chứng phổ biến. Nhiều bệnh nhân chỉ được phát hiện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn, do đó việc theo dõi sức khỏe định kỳ là rất quan trọng.

2.2 Đặc điểm cận lâm sàng

Chẩn đoán UTP dựa vào các phương pháp cận lâm sàng như chụp X-quang, CT, và nội soi phế quản. Các xét nghiệm này giúp xác định kích thước và vị trí của khối u, cũng như mức độ di căn. Kết quả từ các xét nghiệm này là cơ sở để đưa ra phương pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân.

III. Chẩn đoán điều trị và tiên lượng ung thư phổi

Chẩn đoán UTP dựa trên triệu chứng lâm sàng và các phương pháp cận lâm sàng. Việc xác định giai đoạn bệnh theo phân loại TNM là rất quan trọng để đưa ra phương pháp điều trị phù hợp. Điều trị UTP bao gồm phẫu thuật, hóa trị, và xạ trị, tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Tiên lượng bệnh nhân phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm giai đoạn bệnh, tình trạng sức khỏe tổng quát, và đáp ứng với điều trị.

3.1 Chẩn đoán ung thư phổi

Chẩn đoán UTP được xác định thông qua triệu chứng lâm sàng và các phương pháp cận lâm sàng. Kết quả giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng để xác định UTP. Việc chẩn đoán sớm có thể giúp cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

3.2 Điều trị ung thư phổi

Điều trị UTP bao gồm phẫu thuật, hóa trị, và xạ trị. Phương pháp điều trị được lựa chọn dựa trên giai đoạn bệnh và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. Các liệu pháp mới như liệu pháp nhắm trúng đích cũng đang được nghiên cứu và áp dụng.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn cầu. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2018, có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc và 1,8 triệu ca tử vong do UTP, chiếm 18,4% tổng số tử vong do ung thư. Ở Việt Nam, năm 2018 ghi nhận hơn 20.700 ca tử vong do UTP, đứng thứ hai sau ung thư gan. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm của bệnh nhân UTP chỉ khoảng 15%, cho thấy tiên lượng bệnh vẫn còn nhiều thách thức.

Nghiên cứu tập trung vào sự thay đổi các chỉ số tế bào máu ngoại vi và đông máu trên bệnh nhân UTP nguyên phát, nhằm phân tích mối liên quan giữa các chỉ số này với đặc điểm lâm sàng và tiên lượng bệnh. Phạm vi nghiên cứu bao gồm 137 bệnh nhân UTP được điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2014 đến 2017, so sánh với nhóm tham chiếu gồm 34 người trưởng thành khỏe mạnh. Việc xác định các dấu ấn viêm và đông máu có thể cung cấp công cụ tiên lượng hiệu quả, hỗ trợ phân loại nguy cơ và thiết kế phác đồ điều trị phù hợp, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Lý thuyết viêm và ung thư: Viêm đóng vai trò quan trọng trong tạo vi môi trường u, thúc đẩy tăng sinh, xâm lấn và di căn tế bào ung thư. Các dấu ấn viêm như số lượng tiểu cầu (SLTC), bạch cầu (SLBC), lymphô, bạch cầu trung tính (BCTT), tỷ lệ NLR, PLR được sử dụng để đánh giá đáp ứng viêm và tiên lượng bệnh.

• Mô hình đông cầm máu và huyết khối trong ung thư: Hoạt hóa hệ thống đông cầm máu và tiêu sợi huyết (TSH) liên quan chặt chẽ với tiến triển lâm sàng của UTP. Các yếu tố như yếu tố tổ chức (TF), thrombin, tiểu cầu và các chất ức chế đông máu sinh lý (AT III, protein C, protein S) tham gia vào cơ chế tạo huyết khối, ảnh hưởng đến tăng sinh mạch và di căn.

• Khái niệm tế bào gốc sinh máu và điều hòa sinh máu: Tế bào gốc sinh máu đa năng biệt hóa thành các dòng tế bào máu trưởng thành, chịu sự điều hòa bởi các cytokine như erythropoietin (EPO), thrombopoietin (TPO), interleukin (IL-3, IL-6). Sự thay đổi các chỉ số tế bào máu ngoại vi phản ánh tình trạng sinh máu và đáp ứng viêm trong ung thư.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Mô tả tiến cứu có nhóm chứng.

• Đối tượng nghiên cứu: 137 bệnh nhân UTP nguyên phát, mới điều trị lần đầu, từ 16 tuổi trở lên, điều trị theo phác đồ PC (Paclitaxel + Carboplatin) cho UTP không tế bào nhỏ (n=121) và phác đồ IP (Irinotecan + Cisplatin) cho UTP tế bào nhỏ (n=16). Nhóm tham chiếu gồm 34 người trưởng thành khỏe mạnh, không có bệnh lý ảnh hưởng đến tế bào máu và đông máu.

• Nguồn dữ liệu: Lấy mẫu máu ngoại vi để xét nghiệm tế bào máu ngoại vi (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu) và các xét nghiệm đông máu (INTEM, EXTEM, FIBTEM, D-dimer, fibrinogen).

• Phương pháp phân tích: Sử dụng các chỉ số huyết học và đông máu để đánh giá sự thay đổi, phân tích mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, giai đoạn bệnh theo TNM, kích thước khối u và thời gian sống thêm toàn bộ (TGSTTB). Phân tích thống kê đa biến được áp dụng để xác định các yếu tố ảnh hưởng độc lập.

• Timeline nghiên cứu: Thu thập dữ liệu từ tháng 3/2014 đến tháng 12/2017, theo dõi diễn biến và kết quả điều trị ít nhất 6 chu kỳ hóa chất hoặc đến khi bệnh tiến triển.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Thay đổi tế bào máu ngoại vi: Tỷ lệ thiếu máu ở bệnh nhân UTP là khoảng 48,8%, trong đó thiếu máu nặng liên quan đến TGSTTB trung vị chỉ 4,4 tháng, thấp hơn nhiều so với nhóm không thiếu máu có TGSTTB trung vị 11,8 tháng (p<0,001). Tăng SLBC và SLTC cũng phổ biến, với tỷ lệ tăng SLBC là 9,9%, tăng SLTC là 5,15%. TGSTTB trung bình nhóm tăng SLBC là 3 tháng, nhóm tăng SLTC là 5 tháng, thấp hơn đáng kể so với nhóm bình thường (p<0,001).

2. Thay đổi các chỉ số đông máu: Lượng fibrinogen trung bình trước điều trị là 4,72±1,46 g/L, nhóm có fibrinogen ≥4,4 g/L có TGSTTB trung vị 292 ngày, thấp hơn nhóm <4,4 g/L là 432 ngày (p=0,003). Nồng độ D-dimer trung bình cao hơn nhóm tham chiếu, có giá trị tiên lượng xấu với TGSTTB ngắn hơn.

3. Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học: SLTC trung bình tăng theo mức độ di căn hạch (N1, N2, N3) và giai đoạn bệnh (II, III, IV) so với giai đoạn I (p<0,05). Tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch (HKTM) ở bệnh nhân UTP khoảng 11,7%, cao hơn ở giai đoạn muộn và nhóm UTBM tuyến. Các chỉ số tế bào máu và đông máu có liên quan chặt chẽ với kích thước khối u và thời gian sống thêm.

4. Ảnh hưởng đến tiên lượng: Các chỉ số huyết học và đông máu như SLBC, SLTC, fibrinogen, D-dimer có giá trị tiên lượng độc lập đối với TGSTTB. Bệnh nhân có các chỉ số bất thường thường có TGSTTB ngắn hơn đáng kể.

Thảo luận kết quả

Sự thay đổi các chỉ số tế bào máu ngoại vi phản ánh tình trạng viêm và đáp ứng miễn dịch trong môi trường u, góp phần thúc đẩy tăng sinh và di căn tế bào ung thư. Tăng SLBC và SLTC liên quan đến việc sản xuất cytokine kích thích sinh máu mất kiểm soát từ tế bào u, đồng thời tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong quá trình tạo huyết khối và tăng sinh mạch, hỗ trợ sự phát triển và lan rộng của khối u.

Các chỉ số đông máu như fibrinogen và D-dimer tăng cao cho thấy hoạt hóa hệ thống đông cầm máu và tiêu sợi huyết, góp phần vào cơ chế bệnh sinh huyết khối và tiến triển ung thư. Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo quốc tế, khẳng định vai trò của các dấu ấn huyết học và đông máu trong tiên lượng và quản lý bệnh nhân UTP.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh tỷ lệ thiếu máu, tăng SLBC, SLTC giữa các nhóm giai đoạn bệnh, bảng phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến TGSTTB, và đường cong ROC đánh giá giá trị tiên lượng của các chỉ số.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Theo dõi định kỳ các chỉ số tế bào máu và đông máu: Động viên các cơ sở y tế thực hiện xét nghiệm SLBC, SLTC, fibrinogen, D-dimer định kỳ cho bệnh nhân UTP nhằm phát hiện sớm các bất thường, từ đó điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp. Thời gian thực hiện: mỗi chu kỳ hóa chất hoặc ít nhất 3 tháng/lần. Chủ thể thực hiện: bác sĩ lâm sàng và kỹ thuật viên xét nghiệm.

2. Ứng dụng thang điểm nguy cơ huyết khối (Khorana, Ay): Áp dụng thang điểm để phân loại nguy cơ huyết khối, từ đó quyết định dự phòng huyết khối bằng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu hoặc kháng đông cho nhóm nguy cơ cao. Thời gian: ngay khi chẩn đoán và theo dõi liên tục. Chủ thể: bác sĩ ung bướu, huyết học.

3. Phát triển liệu pháp nhắm đích và miễn dịch dựa trên dấu ấn viêm và đông máu: Khuyến khích nghiên cứu và ứng dụng các thuốc ức chế cytokine, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu (aspirin, P2Y12 inhibitors) kết hợp với điều trị tiêu chuẩn để cải thiện tiên lượng. Thời gian: nghiên cứu lâm sàng trong 3-5 năm. Chủ thể: các trung tâm nghiên cứu và điều trị ung thư.

4. Tăng cường đào tạo và nâng cao nhận thức cho nhân viên y tế: Về vai trò của các chỉ số huyết học và đông máu trong quản lý UTP, giúp phát hiện sớm biến chứng huyết khối và thiếu máu, từ đó giảm thiểu tử vong và cải thiện chất lượng cuộc sống. Thời gian: liên tục hàng năm. Chủ thể: bệnh viện, trường đại học y.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ ung bướu và huyết học: Nắm bắt các dấu ấn sinh học quan trọng trong tiên lượng và điều trị UTP, áp dụng vào thực hành lâm sàng để tối ưu hóa phác đồ điều trị và dự phòng biến chứng huyết khối.

2. Nhà nghiên cứu y học và sinh học phân tử: Khai thác dữ liệu về mối liên hệ giữa viêm, đông máu và tiến triển ung thư phổi để phát triển các liệu pháp điều trị mới, đặc biệt là liệu pháp nhắm đích và miễn dịch.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành y học lâm sàng, huyết học, ung thư học: Tài liệu tham khảo chi tiết về cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phương pháp nghiên cứu trong ung thư phổi, giúp nâng cao kiến thức chuyên môn.

4. Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Căn cứ vào kết quả nghiên cứu để xây dựng các chương trình sàng lọc, theo dõi và quản lý bệnh nhân ung thư phổi hiệu quả, đồng thời phát triển các hướng dẫn dự phòng huyết khối phù hợp.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao các chỉ số tế bào máu ngoại vi lại quan trọng trong ung thư phổi?
   Các chỉ số như SLBC, SLTC phản ánh tình trạng viêm và đáp ứng miễn dịch của cơ thể với khối u. Tăng hoặc giảm bất thường các chỉ số này liên quan đến tiến triển bệnh và tiên lượng sống của bệnh nhân.

2. Mối liên hệ giữa đông máu và ung thư phổi là gì?
   Ung thư phổi kích hoạt hệ thống đông cầm máu, dẫn đến tăng nguy cơ huyết khối. Huyết khối không chỉ gây biến chứng mà còn thúc đẩy tăng sinh mạch và di căn tế bào ung thư.

3. Các xét nghiệm đông máu nào được sử dụng phổ biến trong nghiên cứu?
   Các xét nghiệm như INTEM, EXTEM, FIBTEM, đo fibrinogen và D-dimer được sử dụng để đánh giá hoạt động đông cầm máu và tiêu sợi huyết, giúp tiên lượng và theo dõi bệnh.

4. Điều trị dự phòng huyết khối có cần thiết cho bệnh nhân ung thư phổi?
   Dự phòng huyết khối được khuyến cáo cho nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao dựa trên thang điểm Khorana hoặc Ay, nhằm giảm biến chứng huyết khối mà không làm tăng nguy cơ chảy máu.

5. Vai trò của tiểu cầu trong tiến triển ung thư phổi như thế nào?
   Tiểu cầu không chỉ tham gia tạo huyết khối mà còn giải phóng các yếu tố tăng sinh mạch, hỗ trợ tế bào ung thư di căn và phát triển khối u, do đó là mục tiêu tiềm năng trong điều trị đích.

Kết luận

• Ung thư phổi là bệnh lý có tỷ lệ tử vong cao, tiên lượng còn nhiều hạn chế với tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ khoảng 15%.
• Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và đông máu như SLBC, SLTC, fibrinogen, D-dimer có giá trị tiên lượng quan trọng, liên quan chặt chẽ với giai đoạn bệnh, kích thước khối u và TGSTTB.
• Hoạt hóa hệ thống đông cầm máu và viêm đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh và tiến triển của UTP.
• Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học để áp dụng các dấu ấn huyết học và đông máu trong quản lý lâm sàng, hỗ trợ phân loại nguy cơ và thiết kế phác đồ điều trị cá thể hóa.
• Các bước tiếp theo cần tập trung vào nghiên cứu lâm sàng về liệu pháp nhắm đích và miễn dịch dựa trên các dấu ấn này, đồng thời phát triển các chương trình dự phòng huyết khối hiệu quả.

Hành động ngay hôm nay: Các bác sĩ và nhà nghiên cứu nên tích hợp đánh giá các chỉ số huyết học và đông máu vào quy trình chẩn đoán và điều trị ung thư phổi để nâng cao hiệu quả quản lý bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đặc điểm dịch tễ, yếu tố nguy cơ và cơ chê gây ung thư phổi 1. Đặc điểm dịch tễ học ung thư phổi nguyên phát Ung thư phổi nguyên phát là loại ung thư phổ biến nhất trên toàn thế giới trong vài thập kỷ gần đây. Theo TCYTTG năm 2018, có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc và chiếm 11,6% toàn bộ các ca mới mắc, 58% trong số này đến từ các nước kém phát triển [2].

Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 31,5/100.000 dân và ở nữ là 14,6/100. Ung thư phổi cũng là ung thư có tỷ lệ tử vong cao nhất trên toàn cầu. Theo thống kê của TCYTTG năm 2018, ước có khoảng 1,8 triệu trường hợp tử vong do UTP và chiếm 18,4% tổng số trường hợp tử vong do ung thư [2]. Ở Việt Nam, năm 2012, có trên 19.000 trường hợp tử vong do UTP, chiếm tổng số 20,6%.

Tỷ lệ tử vong ở nam giới là 37,2/100.000 dân, ở nữ giới là 10,9/100. Đến năm 2018 số ca tử vong do UTP là 20.710 trường hợp (chiếm 19,14%) tổng số trường hợp tử vong do ung thư (đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan) [2]. Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh ung thư phổi 1. Các yếu tố nguy cơ Theo TCYTTG, hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà, tẩu hoặc các tác dụng của hút thuốc khác có đốt sợi thuốc lá (gọi chung là thuốc lá) đã gây chết 100 triệu người trên toàn thế giới [17].

Hiện nay, hàng năm hút thuốc lá giết hại khoảng 5 triệu người. Những người hút thuốc lá có tuổi thọ trung bình ngắn hơn người không hút thuốc 5-8 năm và làm tăng tỷ lệ tử vong 30-80% chủ yếu do mắc bệnh UTP [17]. Khói thuốc lá chứa hơn 7000 loại hóa chất, 200 loại có hại cho sức khỏe, khoảng 70 chất gây ung thư trong số đó có hợp chất 4 thơm vòng đóng như: 3-4 benzopyren, các dẫn xuất hydrocarbon đa vòng có khí nitơ, aldehyt, nitrosamin và ceton [17]. Hút thuốc lá được coi là yếu tố nguy cơ chính gây nên UTP, khoảng 80 đến 90% trong số các ca được chẩn đoán UTP trên thế giới là người hút thuốc lá [18].

Khoảng 87% UTP được nghĩ là do hút thuốc lá hoặc phơi nhiễm khói thuốc lá bị động. Các nghiên cứu ở Việt Nam cũng cho thấy kết quả tương tự. Hút thuốc làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ khác nhau, ung thư tế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế bào lớn tăng gấp 2-5 lần. Các yếu tố khác: tiếp xúc với ô nhiễm không khí, các chất bức xạ ion hóa, bức xạ ion có thể gây ung thư ở hầu như tất cả các cơ quan trong đó có UTP.

Cơ chế bệnh sinh ung thư phổi Ung thư phổi phát triển qua quá trình nhiều bước từ tế bào biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc các tuyến của phế nang bình thường dẫn đến loạn sản đến ung thư biểu mô tại chỗ, cuối cùng thành ung thư xâm nhập. Ở mức độ tế bào và phân tử cho thấy các tế bào ung thư có nhiều sự thay đổi cả về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) không hồi phục là những chỉ điểm quan trọng của sự xuất hiện UTP, trong đó mất alen ở nhánh ngắn NST số 3 gặp nhiều nhất chiếm khoảng >90% ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) và >70% ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Ít nhất có 4 vùng mất alen đã được xác định bao gồm: 3p25-p26, 3p21-22, 3p14 và 3p12 [17]. Cùng với bất thường NST là các bất thường về gen.

Trong UTP các bất thường về gen thường gặp là: khuếch đại, hoạt hóa gen ung thư (khuếch đại gen MYC, hoạt hóa gen RAS) và các đột biến dẫn đến bất hoạt và mất gen kháng ung thư. Các bất thường này gây kích thích UTP phát triển và thoát khỏi sự kiểm soát chết tế bào theo chương trình. Các đột biến được nghiên cứu nhiều nhất: - Gen p53 được mã hóa để tổng hợp lên protein p53, protein này có ở trong nhân tế bào với hàm lượng rất ít. Gen này được coi là có vai trò điều 5 hòa và kiểm tra việc phân chia của tế bào.

Khi DNA của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế bào không phân chia để có thời gian tế bào "sửa chữa" DNA hoặc khi không "sửa chữa" được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình. Những tế bào ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình. Người ta cho rằng có thể gen p53 đã bị biến đổi không "kiểm tra" được sự phân chia tế bào một cách bình thường. Từ 50% đến 70% các UTP có sự biến đổi ở gen p53 [17].

- Họ gen Ras (K-ras, Hras, Nras) là các gen tiền ung thư quan trọng trong phát triển UTP. Đột biến xảy ra khi protein do gen mã hóa đang từ dạng bị khóa trở thành mở, do vậy gây ra các dấu hiệu không phù hợp cho sự phân chia tế bào. Trong ung thư biểu mô (UTBM) tuyến đột biến gen K-ras chiếm khoảng 90% các đột biến của họ gen Ras [17], [19]. Khi các receptor này kết hợp với các yếu tố tăng trưởng peptid sẽ gây hoạt hóa các dấu hiệu truyền tin trong tế bào làm kích thích tế bào phát triển gây ung thư.

Khoảng 10% người Châu Âu và 30% người Châu Á có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Đột biến EGFR thường gặp trong UTBM tuyến, UTBM tiểu phế quản phế nang, nữ giới, không hút thuốc và là đột biến đáp ứng với thuốc điều trị đích [17], [20]. Nhờ sự hiểu biết về những biến đổi sinh học phân tử trong mô ung thư như: đột biến gen p53, Myc, các họ gen Ras, EGFR., có biểu hiện tăng quá mức các yếu tố phát triển biểu mô, các yếu tố tăng sinh mạch máu. Điều này mở ra một phương pháp mới điều trị UTP đó là liệu pháp nhắm trúng đích.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư phổi 1. Đặc điểm lâm sàng Phổi là cơ quan ở sâu, các triệu chứng thường muộn và không đặc hiệu. Vì vậy, nhiều bệnh nhân không có triệu chứng gì đặc biệt nhưng bệnh đã ở giai đoạn muộn và có di căn hoặc được phát hiện thường do tình cờ khi khám sức khỏe. Theo nghiên cứu của Buccheri G (2004) UTP không có triệu chứng được phát hiện tình cờ là 12,4% [21].

Triệu chứng hô hấp - Ho: ho là dấu hiệu thường gặp nhất, ho kéo dài, ho khan hoặc ho có máu. - Khó thở, thường tăng dần. Các triệu chứng chèn ép trung thất - Đau ngực ở vị trí tương ứng với khối u. - Khàn tiếng do u chèn ép dây thần kinh quặt ngược.

- Phù áo khoác do chèn ép tĩnh mạch chủ trên. - Nuốt nghẹn do chèn ép thực quản. - Nấc do chèn ép, tổn thương dây thần kinh hoành. Các hội chứng khác - Hội chứng Pancoast - Tobias: do chèn ép đám rối cánh tay.

- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: do chèn ép thần kinh giao cảm cổ. - Hội chứng tràn dịch màng phổi. - Các hội chứng cận u: + Hội chứng cận u thần kinh. + Hội chứng Cushing.

7 + Hội chứng Pierre-Marrie. + Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp. Các triệu chứng di căn Tùy vị trí di căn mà có thể có hoặc không gây biểu hiện lâm sàng: xương, não, gan, hạch thượng đòn, tuyến thượng thận, màng phổi hoặc phổi đối bên… 1. Đặc điểm cận lâm sàng - Chụp X-quang phổi chuẩn: khối mờ ở phổi không đều dưới dạng u đặc có khi hoại tử ở trung tâm, bờ không đều, có hình chân cua, kèm theo bóng mờ trung thất của khối hạch di căn.

- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) lồng ngực. + Ung thư phổi điển hình trên chụp CLVT là tổn thương có tỷ trọng mô mềm giống nhu mô phổi, đôi khi xuất hiện hình ảnh kính mờ. + Đánh giá tình trạng u và di căn hạch góp phần vào xếp loại giai đoạn bệnh theo TNM. - Nội soi phế quản, chải rửa phế quản, một số hình ảnh tổn thương khí phế quản của UTP thường gặp khi nội soi phế quản như: + Thâm nhiễm niêm mạc.

+ U sùi trong lòng phế quản. + Bít tắc lòng phế quản. - Chọc sinh thiết xuyên thành ngực bằng kim nhỏ dưới sự hướng dẫn của chụp CLVT để chẩn đoán tế bào học đối với các u ở ngoại vi. - Soi trung thất sinh thiết chẩn đoán, đánh giá khả năng phẫu thuật vét hạch.

- Các xét nghiệm khác để chẩn đoán mức độ lan rộng của bệnh: + Siêu âm ổ bụng, chụp CLVT ổ bụng. + Chụp CLVT, chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não khi có dấu hiệu gợi ý di căn não. 8 + Xạ hình xương toàn thân, SPECT (single photon emission computed tomography) xương với Tc99m-MDP khi nghi ngờ hoặc có dấu hiệu di căn xương. + Xạ hình, SPECT u phổi với Tc99m-MIBI hoặc 18FDG có giá trị chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh bao gồm giai đoạn u, hạch di căn xa và đánh giá kết quả điều trị.

+ Chụp PET/CT (positron emission tomograpgy-PET/computed tomography-CT): chụp CLVT rất có giá trị trong đánh giá kích thước khối u, tình trạng xâm lấn tới các tổ chức bên cạnh. Kỹ thuật PET tạo ảnh chủ yếu dựa trên hoạt động chức năng của tế bào. PET/CT làm gia tăng mức độ chính xác trong chẩn đoán [23]. + Xét nghiệm dịch màng tim, màng phổi tìm tế bào ác tính.

+ Sinh thiết hạch thượng đòn khi có chỉ định. + Xét nghiệm các chất chỉ điểm u: cyfra 21-1, CEA (carcinoma embryonic antigen), NSE (neuron specific enolase), proGRP (progastrin- releasing peptide). + Xét nghiệm sinh hóa: alkaline phosphatase, LDH (lactic acid dehydrogenase) ở giai đoạn muộn. + Sinh thiết tủy xương khi nghi ngờ có xâm lấn tủy.

- Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, chức năng gan, thận, huyết học và tim mạch. Chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư phổi 1. Chẩn đoán ung thư phổi 1. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định dựa trên các triệu chứng lâm sàng phối hợp với chụp X-quang phổi chuẩn, CLVT, MRI, nội soi phế quản.

Kết hợp với mô bệnh học, tế bào học của bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực, chọc hút dịch màng phổi, hạch thượng đòn. Kết quả giải phẫu bệnh (GPB) là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTP. Chẩn đoán mô bệnh học - Ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm: UTBM dạng vảy và UTBM tuyến, UTBM không biệt hóa tế bào lớn. UTPKTBN chiếm khoảng 75-80% UTP.

- Ung thư phổi tế bào nhỏ. - U carcinoid - Ung thư biểu mô không xếp loại 1.