CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái quát chung về ung thư tuyến giáp UTTG là loại bệnh lý ác tính ngày càng phổ biến trên thế giới, chiếm tỷ lệ 5,1% các bệnh ung thư và đứng thứ năm trong các loại ung thư thường gặp ở nữ giới. Năm 2018 trên thế giới ước tính có khoảng 567.233 ca UTTG mới được chẩn đoán và 41.071 ca tử vong do UTTG. Tần suất mắc bệnh thay đổi tùy theo vùng địa lý, lứa tuổi và giới tính.
Tần suất mắc bệnh ở nữ giới (10,2/100.000) cao gấp ba lần ở nam giới (3,1/100. Tại Việt Nam, UTTG đứng thứ tám trong các loại ung thư thường gặp ở cả hai giới và đứng thứ sáu trong các loại ung thư thường gặp ở nữ giới.418 ca mới mắc UTTG, trong đó nữ giới chiếm 4/5 với 4.538 ca và chỉ có 528 ca tử vong do UTTG. Tần suất mắc bệnh ở nữ giới 9,3/100.000 dân, ở nam giới là 1,8/100.000 dân, tỷ lệ nữ/nam là 5/1 [18]. Một số yếu tố nguy cơ của UTTG bao gồm: tuổi cao, nữ giới, di truyền, tiền sử chiếu xạ, bị các bệnh lý tuyến giáp (bướu, nhân giáp, viêm tuyến giáp).Theo phân loại mô bệnh học, UTTG được chia thành bathể chính được sử dụng trong thực hành lâm sàng và nghiên cứu gồm: (1) UTTG TBH (ung thư thể nhú và thể nhú nang, thể nang, thể tế bào Hurthle) chiếm 97%, trong đó UTTG thể nhú chiếm 90%, thể nang chiếm 4,5%; (2) UTTG thể tuỷ (1,7%) và (3) UTTG thể không biệt hoá (0,8%) [79].
Các biện pháp chính điều trị UTTG TBH bao gồm: phẫu thuật, điều trị131 I và điều trị ức chế TSH. Chiến thuật điều trị phụ thuộc vào thể bệnh, giai đoạn bệnh và yếu tố nguy cơ tái phát [27],[44],[79]. UTTG TBH có đặc tính bắt giữ 131 I và sản xuất Tg, có tiên lượng tốt với tỷ lệ sống thêm sau 10 năm 91%, tuy luan an 4 nhiên có tỷ lệ tái phát, di căn sau điều trị khá cao (23,8%) [76]. Sau khi phẫu thuật cắt giáp và điều trị xóa mô giáp bằng 131 I, Tg được coi là dấu ấn khối u và XHTT với 131 I là hình ảnh đặc hiệu trong theo dõi và phát hiện UTTBN UTTG TBH tái phát, di căn [44],[79].
Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, 2 – 15% BN UTTG TBH sau phẫu thuật có nồng độ Tg huyết thanh tăng gợi ý UTTG tái phát, di căn nhưng XHTT với 131 I âm tính [15],[54],97]. Cơ chế của tình trạng tăng Tg huyết thanh và XHTT với 131I âm tính ở BN UTTG TBH Tg huyết thanh và XHTT với 131 I là haixét nghiệm cơ bản để theo dõi các BN UTTGTBH sau phẫu thuật và điều trị xóa mô giáp còn lại bằng 131 I[44],[79]. Thông thường có sự phù hợp giữa nồng độ Tg huyết thanh và kết quả XHTT. Trong trường hợp UTTGTBHtái phát, di căn, nồng độ Tg huyết thanh thường tăng đi kèm với kết quả XHTT với 131 I dương tính và ngược lại nếu UTTG TBH được điều trị khỏi, thường không định lượng được Tg huyết thanh và kết quả XHTT âm tính.
Tuy nhiên ở một số BN UTTG TBHlại có tình trạng Tg huyết thanh tăng cao trong khi XHTT với 131 I lại âm tính. Tình trạng này là do tế bào UTTG TBH trong quá trình tiến triển bị giảm tính biệt hóa dẫn đến giảm hoặc mất khả năng bắt giữ i-ốt nhưng vẫn duy trì khả năng sản xuất Tg. Các nghiên cứu sâu hơn về phân tử và gen chịu trách nhiệm chi phối việc vận chuyển i-ốt qua màng tế bào tuyến giáp đã chứng tỏ điều này. Mặc dù i-ốt phóng xạ đã được sử dụng trong chẩn đoán và điều trị UTTG trong hơn 70 năm qua nhưng cho đến năm 1996 mới tìm ra cơ chế phân tử của sự bắt giữ i-ốt vào tế bào tuyến giáp [26].
I-ốt được vận chuyển tích cực vào tuyến giáp thông qua một glycoprotein ở màng tế bào có tên là chất đồng vận natri - i-ốt (sodium iodine symporter – NIS). NIS điều phối sự bắt giữ i-ốt vào tế bào tuyến giáp lành và tế bào UTTG. Sự bộc lộ của NIS có liên quan thuận với luan an 5 kết quả điều trị i-ốt phóng xạ ở các BN UTTG di căn [24]. Tuy nhiên, có sự đối nghịch giữa sự bộc lộ của gen NIS và gen điều khiển hệ thống vận chuyển glucose (glucose transporter-1 – GLUT) ở tế bào UTTG thể nhú(Hình 1.
Sự bộc lộ gen NIS nhiều hơn trong UTTG biệt hóa cao so với UTTG biệt hóa thấp dẫn dến độ nhạy cao của chụp xạ hình với i-ốt phóng xạ và độ nhạy thấp của 18F-FDG PET trong phát hiện UTTG di căn. Ngược lại đối với UTTG biệt hóa thấp 18F-FDG PET sẽ có độ nhạy cao hơn trong phát hiện UTTG di căn so với xạ hình với i-ốt phóng xạ [66]. Đây còn gọi là “hiện tượng đối nghịch” (flip – flop phenomenon) trong UTTG [35]. Thậm chí hiện tượng này còn có thể xảy ra ngay bên trong một tổn thương UTTG di căn có thước lớn [33].
Bộc lộ gen NIS và GLUT-1 ở BN UTTG biệt hóa cao và kém biệt hóa [58] Sự khác biệt về bộc lộ gen NIS không những được phát hiện giữa khối u nguyên phát và tổn thương di căn mà còn giữa các tổn thương di căn UTTG với nhau. Tác giả So YK(2012) nhận thấy mức độ bộc lộ NIS ở 50% vị trí di căn UTTG không phù hợp với khối u nguyên phát. Hơn nữa, mức độ bộc lộ gen NIS ở các hạch di căn cũng không phù hợp với nhau trên cùng một BN [99]. Điều đó cho thấy sự không đồng nhất về mức độ bộc lộ NIS trong UTTG và cần kết hợp luan an 6 các phương pháp chẩn đoán hình ảnh phân tử không xâm nhập như xạ hình với i-ốt phóng xạ, SPECT/CT và PET/CT để đánh giá tình trạng này, từ đó giúp định hướng điều trị thích hợp [77].
Do đa số nguyên nhân gây tử vong trong UTTG đều do các tổn thương tái phát, di căn tại chỗ gây chèn ép nên trong xử trí BN UTTG di căn, tác giả Chung JK (2014) đề xuất nên điều trị theo tổn thương (lesionalized therepy) hơn là điều trị theo kinh nghiệm hay cá thể hóa điều trị [23]. (A) Biểu hiện thấp hơn ở khối u T4 so (B) Biểu hiện thấp hơn ở BN di căn với T3 và T3 so với T1-2 hạch so với không di căn hạch (C) Biểu hiện thấp hơn ở BN di căn xa (D) Biểu hiện thấp hơn ở BN có đột so với không di căn xa biến gen TERT, BRAFV600E và RAS so với BN không có đột biến Hình 1. Mức độ biểu hiện gen mã hóa NIS SLCA5A5[108] luan an 7 Nghiên cứu sâu hơn, tác giả Tavares C và cs nhận thấy NIS được mã hóa bởi gen SLC5A5 và chỉ hoạt động khi được tập trung ở màng tế bào. Gen này được bộc lộ ở mức độ thấp trong UTTG có xâm nhập mạch máu, xâm lấn ra ngoài tuyến giáp và có đột biến BRAFV600E.
Hơn nữa, các khối u kích thước lớn, có tái phát tại chỗ tại vùng và/hoặc di căn xa hoặc có đột biến RAS, BRAF và/hoặc TERTp bộc lộ SLC5A5 thấp hơn có ý nghĩa. Sự bộc lộ SLC5A5 mRNA thấp hơn có liên quan với các đặc điểm về độ ác tính của khối u cũng như các đột biến chính của các gen BRAF, RAS và TERTp (Hình 1. Đột biến của các gen này dường như làm giảm sự biểu hiện và sự tập trung của NIS ở màng tế bào. Sự biểu hiện SLC5A5 mRNA cung cấp nhiều thông tin hơn về độ ác tính cũng như các yếu tố tiên lượng sự bộc lộ của NIS trong UTTG[108].
Tóm lại, cơ chế của tình trạng tăng Tg huyết thanh và XHTT với 131 I âm tính ở BN UTTG TBHlà do tế bào UTTG giảm hoặc mất khả năng bắt giữ i-ốt nhưng vẫn duy trì khả năng sản xuất Tg. Cơ chế phân tử và gen của hiện tượng này có liên quan đến sự giảm bộc lộ của hệ thống NIS ở màng tế bào tuyến giáp và gen SLC5A5 chi phối hệ thống này cũng như các đột biến gen BRAF, RAS và TERTp trong khi tế bào tuyến giáp vẫn duy trì khả năng sản xuất Tg. Đây là cơ sở để nghiên cứu phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả cho BN UTTG thể biệt hóa tái phát, di căn kháng với điều trị i-ốt phóng xạ. Hiện nay, một số nghiên cứu đang tìm cách phục hồi lại sự bộc lộ hệ thống NIS ở các tế bào UTTG di căn bằng cách sử dụng các yếu tố làm tái biệt hóa tế bào UTTG kém biệt hóa như retinoic axit cùng với i-ốt phóng xạ, sử dụng TKIs hoặc chất chuyển NIS protein đến màng tế bào [24],[36].
Ngoài ra, liệu pháp gen để phục hồi sự bộc lộ hệ thống NIS làm tăng sự nhạy cảm với điều trị 131 I cũng đang được nghiên cứu thực nghiệm trên động vật và trong tương lai có thể sẽ được áp dụng trên người [59]. Chẩn đoán, xử trí UTTG TBH sau phẫu thuật có Tg huyết thanh cao và XHTT với 131I âm tính 1. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của BN UTTG TBH sau phẫu thuật cóTg huyết thanh cao và XHTT với 131I âm tính chủ yếu là triệu chứng của tổn thương tái phát, di căn nên không đặc hiệu và chẩn đoán chủ yếu dựa vào cận lâm sàng. Triệu chứng lâm sàng - Đa số BN thường không có triệu chứng.
BN có thể sờ thấy khối u vùng tuyến giáp hoặc hạch cổ nhóm II đến VI, đặc điểm u, hạch rắn chắc, di động tốt hoặc kém do dính sau phẫu thuật, xạ trị. - BN có thể nuốt vướng, nói khàn, khó thở nếu khối u và hạch tái phát, di căn kích thước lớn gây xâm lấn, chèn ép. - BN có thể đau xương, gãy xương bệnh lý, khó thở, đau đầu, liệt khu trú khi có di căn xa vào xương, phổi, não… Cận lâm sàng - Định lượng nồng độ Tg huyết thanh: là tumor marker có giá trị cao trong theo dõi phát hiện tái phát và di căn ở UTTG TBHsau phẫu thuật. - Siêu âm cổ: có độ nhạy cao và rất có giá trị trong theo dõi tổn thương tái phát, di căn hạch cổ ở BN UTTG TBHsau phẫu thuật vàđiều trị 131 I.
Siêu âm còn giúp định vị sinh thiết kim nhỏ các tổn thương nghi ngờ. - X quang phổi, xương: có thể phát hiện tổn thương di căn phổi, xương kích thước lớn, không phát hiện được tổn thương kích thước nhỏ hoặc ở trung thất. - Chụp CLVTT và CHT: đánh giá vị trí, số lượng cũng như mức độ xâm lấn của tổn thương tái phát, di căn hạch và di căn xa.