## Tổng quan nghiên cứu

Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến và có tỷ lệ tử vong cao nhất trên thế giới, với khoảng 2,09 triệu ca mắc mới và 1,76 triệu ca tử vong mỗi năm, chiếm 18,4% tổng số tử vong do ung thư. Tại Việt Nam, theo thống kê năm 2018, có khoảng 22.000 ca mới mắc ung thư phổi mỗi năm, trong đó đa số bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn với tỷ lệ tử vong trong vòng 6 tháng đến 1 năm lên đến 90%. Ung thư phổi được phân loại thành hai nhóm chính: ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) chiếm khoảng 15-20% và ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 80-85%. SCLC có tiên lượng xấu do tiến triển nhanh và di căn sớm.

Việc chẩn đoán sớm ung thư phổi, đặc biệt là SCLC, là rất quan trọng để cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống bệnh nhân. Tuy nhiên, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học truyền thống có hạn chế về độ nhạy và tính xâm lấn. Do đó, việc sử dụng các dấu ấn sinh học trong huyết tương như Pro-GRP, NSE, CEA và CYFRA 21-1 được xem là phương pháp hỗ trợ hiệu quả trong chẩn đoán và theo dõi điều trị ung thư phổi.

Mục tiêu nghiên cứu là xác định nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ, đồng thời phân tích mối tương quan của Pro-GRP với các marker ung thư phổi khác tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh trong khoảng thời gian từ tháng 5/2017 đến 5/2018. Nghiên cứu nhằm cung cấp cơ sở khoa học cho việc ứng dụng Pro-GRP trong chẩn đoán và theo dõi ung thư phổi tế bào nhỏ, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh.

---

## Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

### Khung lý thuyết áp dụng

- **Ung thư phổi và phân loại**: Ung thư phổi được chia thành hai loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) và ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC), với đặc điểm sinh học và tiến triển khác nhau.
- **Dấu ấn sinh học (Tumor markers)**: Bao gồm Pro-GRP (Pro-gastrin releasing peptide), NSE (Neuron-specific enolase), CEA (Carcinoembryonic antigen), và CYFRA 21-1 (Cytokeratin 19 fragment). Pro-GRP là dấu ấn đặc hiệu cho SCLC với độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn NSE.
- **Giá trị chẩn đoán và tiên lượng**: Các marker này giúp phát hiện sớm, phân biệt loại ung thư, theo dõi đáp ứng điều trị và phát hiện tái phát.

### Phương pháp nghiên cứu

- **Đối tượng nghiên cứu**: 131 bệnh nhân tại khoa Ung Bướu, Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh, gồm 41 bệnh nhân bệnh phổi lành tính, 47 bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ và 43 bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ.
- **Tiêu chuẩn lựa chọn**: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định qua sinh thiết mô, chưa điều trị, đồng ý tham gia nghiên cứu.
- **Phương pháp lấy mẫu**: Lấy 2ml máu tĩnh mạch vào ống chống đông Liti heparin hoặc ống serum, ly tâm tách huyết tương, bảo quản ở -20°C nếu không xét nghiệm ngay.
- **Xác định nồng độ marker**: Sử dụng máy phân tích miễn dịch tự động Cobas e601 (Roche Diagnostics) để đo nồng độ Pro-GRP, NSE, CEA, CYFRA 21-1.
- **Phân tích số liệu**: Sử dụng phần mềm SPSS 22.0 và MedCalc 15, áp dụng các phép kiểm định thống kê Kruskal-Wallis, Mann-Whitney U, Chi-square, Fisher, và phân tích đường cong ROC để xác định giá trị cắt tối ưu, độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV.
- **Timeline nghiên cứu**: Thu thập dữ liệu từ tháng 5/2017 đến tháng 5/2018, phân tích và báo cáo kết quả năm 2019.

---

## Kết quả nghiên cứu và thảo luận

### Những phát hiện chính

- **Đặc điểm dịch tễ**: Trong nhóm 43 bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, nam giới chiếm 74,42%, nữ 25,58% (p<0,05). Tuổi trung bình 64,8 ± 10,9, nhóm tuổi 61-80 chiếm 60,5%. Tỷ lệ hút thuốc là 74,4%.
- **Triệu chứng lâm sàng**: Mệt mỏi (91%), đau ngực (74,28%), ho khan (54,28%), khó thở (54,28%), ho ra máu (28,57%).
- **Nồng độ Pro-GRP**: Trung vị Pro-GRP ở nhóm SCLC là 182,6 pg/mL, cao hơn đáng kể so với nhóm NSCLC (63,5 pg/mL) và nhóm bệnh phổi lành tính (24,7 pg/mL) (p<0,0001). Nồng độ Pro-GRP không khác biệt theo giới và tuổi trong nhóm SCLC.
- **Giá trị chẩn đoán**: Ngưỡng cắt Pro-GRP tối ưu là 79 pg/mL với độ nhạy 86,05%, độ đặc hiệu 89,36%, PPV 88,10%, NPV 87,5%. Pro-GRP có AUC 0,977, vượt trội hơn NSE, CEA và CYFRA 21-1.
- **Mối tương quan**: Pro-GRP có mối tương quan tích cực với NSE, hỗ trợ tăng độ nhạy chẩn đoán khi kết hợp hai marker này.

### Thảo luận kết quả

Nồng độ Pro-GRP huyết tương tăng rõ rệt ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ so với các nhóm khác, phù hợp với đặc điểm sinh học của Pro-GRP là dấu ấn đặc hiệu cho SCLC. Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu quốc tế, khẳng định vai trò quan trọng của Pro-GRP trong chẩn đoán phân biệt SCLC và NSCLC. Độ nhạy và độ đặc hiệu cao của Pro-GRP giúp phát hiện sớm và theo dõi tiến triển bệnh hiệu quả hơn so với NSE truyền thống.

Sự khác biệt không đáng kể về nồng độ Pro-GRP theo giới và tuổi cho thấy marker này ổn định trong các nhóm nhân khẩu học khác nhau. Mức độ Pro-GRP không bị ảnh hưởng bởi thói quen hút thuốc, điều này giúp marker có tính ứng dụng rộng rãi.

Phân tích đường cong ROC cho thấy Pro-GRP có giá trị chẩn đoán vượt trội, với AUC gần 1, cho thấy độ chính xác cao. Việc kết hợp Pro-GRP với NSE làm tăng độ nhạy chẩn đoán, hỗ trợ bác sĩ trong việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh nồng độ Pro-GRP giữa các nhóm bệnh và bảng phân tích ROC để minh họa hiệu quả chẩn đoán của các marker.

---

## Đề xuất và khuyến nghị

- **Áp dụng xét nghiệm Pro-GRP** trong quy trình chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ tại các cơ sở y tế, nhằm nâng cao độ chính xác và phát hiện sớm bệnh.
- **Kết hợp Pro-GRP với NSE** để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán, theo dõi điều trị và phát hiện tái phát, đặc biệt trong các trường hợp khó phân biệt mô học.
- **Đào tạo nhân viên y tế** về kỹ thuật lấy mẫu, bảo quản và phân tích Pro-GRP để đảm bảo kết quả xét nghiệm chính xác, thực hiện trong vòng 1 năm.
- **Xây dựng hướng dẫn lâm sàng** sử dụng Pro-GRP làm marker chính trong chẩn đoán và theo dõi ung thư phổi tế bào nhỏ, áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh và các bệnh viện tuyến tỉnh trong 2 năm tới.
- **Nghiên cứu mở rộng** về vai trò của Pro-GRP trong tiên lượng và đáp ứng điều trị, cũng như ứng dụng trong các loại ung thư khác có nguồn gốc thần kinh nội tiết.

---

## Đối tượng nên tham khảo luận văn

- **Bác sĩ chuyên khoa ung bướu và hô hấp**: Nâng cao kiến thức về dấu ấn sinh học Pro-GRP, hỗ trợ chẩn đoán và điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ.
- **Nhân viên phòng xét nghiệm y học**: Hiểu rõ quy trình và kỹ thuật xét nghiệm Pro-GRP, đảm bảo kết quả chính xác và kịp thời.
- **Nhà nghiên cứu y sinh học và công nghệ sinh học**: Tham khảo phương pháp nghiên cứu, phân tích dữ liệu và ứng dụng marker sinh học trong ung thư.
- **Sinh viên và học viên cao học ngành công nghệ sinh học, y học**: Học tập về ứng dụng marker sinh học trong chẩn đoán ung thư, phát triển đề tài nghiên cứu liên quan.

---

## Câu hỏi thường gặp

1. **Pro-GRP là gì và vai trò trong ung thư phổi?**  
Pro-GRP là tiền chất của peptide giải phóng gastrin, là dấu ấn sinh học đặc hiệu cho ung thư phổi tế bào nhỏ, giúp chẩn đoán, theo dõi điều trị và phát hiện tái phát.

2. **So sánh Pro-GRP và NSE trong chẩn đoán SCLC?**  
Pro-GRP có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn NSE, với AUC 0,977 so với NSE thấp hơn, giúp phát hiện bệnh chính xác hơn.

3. **Nồng độ Pro-GRP bình thường là bao nhiêu?**  
Nồng độ Pro-GRP bình thường trong huyết thanh là từ 2 đến 50 pg/mL; giá trị trên 79 pg/mL gợi ý ung thư phổi tế bào nhỏ.

4. **Pro-GRP có bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới hay hút thuốc không?**  
Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ Pro-GRP theo tuổi, giới hoặc thói quen hút thuốc.

5. **Lợi ích của việc kết hợp Pro-GRP với các marker khác?**  
Kết hợp Pro-GRP với NSE làm tăng độ nhạy chẩn đoán lên đến 88%, giúp phát hiện bệnh sớm và theo dõi hiệu quả điều trị tốt hơn.

---

## Kết luận

- Nồng độ Pro-GRP huyết tương tăng rõ rệt ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ so với nhóm ung thư phổi không tế bào nhỏ và bệnh phổi lành tính.  
- Pro-GRP có độ nhạy 86,05% và độ đặc hiệu 89,36% với ngưỡng cắt 79 pg/mL, vượt trội hơn các marker truyền thống như NSE, CEA và CYFRA 21-1.  
- Việc kết hợp Pro-GRP với NSE tăng cường hiệu quả chẩn đoán và theo dõi bệnh.  
- Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc ứng dụng Pro-GRP trong chẩn đoán và điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ tại Việt Nam.  
- Đề xuất triển khai xét nghiệm Pro-GRP rộng rãi và đào tạo chuyên môn nhằm nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân ung thư phổi.

**Hành động tiếp theo**: Triển khai áp dụng xét nghiệm Pro-GRP tại các bệnh viện tuyến tỉnh, đồng thời mở rộng nghiên cứu về vai trò của Pro-GRP trong tiên lượng và điều trị ung thư phổi.

**Kêu gọi**: Các chuyên gia y tế và nhà nghiên cứu cần phối hợp để phát triển ứng dụng marker sinh học này nhằm cải thiện kết quả điều trị ung thư phổi tại Việt Nam.