Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương trong ung thư vòm mũi họng" do nghiên cứu sinh Phạm Huy Tần thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội, thuộc chuyên ngành Tai – Mũi – Họng (mã số: 62720155), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Trần Văn Khánh và PGS.TS. Nguyễn Đình Phúc.

Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất trong nhóm ung thư vùng đầu - cổ và mang tính chất phân bố dịch tễ theo khu vực. Tại Việt Nam, UTVMH đứng đầu trong các ung thư vùng tai mũi họng và đứng hàng thứ năm trong mười loại bệnh ung thư phổ biến nhất. Về mặt sinh bệnh học, bệnh có mối liên quan chặt chẽ với virus Epstein-Barr (EBV). Trên thế giới, nhiều công trình nghiên cứu đã xác nhận mối tương quan giữa nồng độ EBV-DNA trong huyết tương với khả năng đáp ứng điều trị và tiên lượng của người bệnh. Mặc dù tại Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về ung thư vòm và virus EBV, song các dữ liệu theo dõi động học nồng độ EBV-DNA trước và sau điều trị vẫn còn hạn chế.

Nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu trên, tác giả xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư vòm mũi họng.
  2. Định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương trước và sau điều trị, đánh giá mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư vòm mũi họng.

Nghiên cứu được triển khai trên đối tượng gồm 119 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư vòm mũi họng và điều trị theo phác đồ tại Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và thực hiện xét nghiệm định lượng tại Trung tâm Nghiên cứu Gen - Protein thuộc Trường Đại học Y Hà Nội. Thời gian thu thập số liệu và theo dõi dọc người bệnh diễn ra từ tháng 9 năm 2013 đến tháng 12 năm 2016. Toàn bộ luận án gồm 118 trang, 49 bảng số liệu, 19 hình minh họa và 123 tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt và tiếng Anh.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống các cơ sở giải phẫu định khu vòm họng, mạng lưới dẫn lưu hạch vùng cổ (đặc biệt là nhóm hạch cảnh cao - nhóm 2) và dịch tễ học ung thư vòm mũi họng. Về mặt lâm sàng, tác giả hệ thống hóa các triệu chứng cơ năng sớm (thường nghèo nàn, dễ bị bỏ qua) và các dấu hiệu muộn do khối u phát triển, xâm lấn cấu trúc lân cận gây ra các biểu hiện ở tai, mũi, mắt, thần kinh sọ não và hạch cổ. Về cận lâm sàng, các kỹ thuật được tổng quan gồm nội soi tai mũi họng kết hợp sinh thiết, chẩn đoán hình ảnh (X-quang quy ước, chụp cắt lớp vi tính - CT scanner, chụp cộng hưởng từ - MRI, siêu âm vùng cổ, SPECT, PET/CT), xét nghiệm mô bệnh học và các kỹ thuật sinh học phân tử xác định EBV.

Trong phần tổng quan tài liệu và bàn luận, tác giả điểm lại và so sánh trực tiếp với kết quả của các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

  • Tỷ lệ xuất hiện hạch cổ: Nghiên cứu của Muchiri (2003) trên 125 bệnh nhân UTVMH tại Kenya ghi nhận 80,0% bệnh nhân có triệu chứng hạch cổ; nghiên cứu của Nguyễn Đình Phúc (2006) tại Việt Nam ghi nhận tỷ lệ này là 71,0%.
  • Phân bố giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM: Nghiên cứu của Tang (2014) ghi nhận 14,6% bệnh nhân ở giai đoạn I-II; nghiên cứu của Zhao (2015) và Lee (2017) ghi nhận tỷ lệ giai đoạn I-II lần lượt là 19,0% và 21,1%.
  • Mức độ đáp ứng điều trị: Nghiên cứu của Lin (2004) và Mu-Yao Chen (2015) chứng minh đa số bệnh nhân UTVMH đáp ứng với điều trị, chỉ một tỷ lệ nhỏ không đáp ứng.
  • Tương quan nồng độ EBV-DNA theo giai đoạn: Nghiên cứu của Fan (2004) tại Trung Quốc ghi nhận nồng độ EBV-DNA huyết tương ở nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm (I-II) thấp hơn so với nhóm giai đoạn tiến triển (III-IV).

Vị trí của luận án được xác lập thông qua việc giải quyết khoảng trống thực tiễn tại Việt Nam: xác định giá trị nồng độ EBV-DNA trung bình, theo dõi sự thay đổi động học của nồng độ EBV-DNA huyết tương trước và sau các phác đồ điều trị thực tế (xạ trị đơn thuần, hóa xạ trị đồng thời), đồng thời đánh giá mối liên quan định lượng giữa nồng độ EBV-DNA với phân loại giai đoạn TNM (AJCC 2010) và mức độ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở sinh học phân tử về virus Epstein-Barr (EBV) – một virus thuộc nhóm gammaherpesvirus có cấu trúc gồm 4 phần: nhân chứa vật chất di truyền DNA, vỏ protein (capsid), vỏ trung gian (tegument) và vỏ ngoài (envelope). Luận án áp dụng giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của EBV như một yếu tố phát sinh, phát triển tế bào ung thư biểu mô vòm họng. Về phân loại bệnh học, luận án sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hệ thống phân loại giai đoạn ung thư TNM của Hiệp hội Chống Ung thư Quốc tế / Ủy ban Liên hợp về Ung thư Hoa Kỳ phiên bản 7 năm 2010 (AJCC 7th 2010) và tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u đặc RECIST.

Về phương pháp nghiên cứu, tác giả thực hiện nghiên cứu theo thiết kế mô tả chùm bệnh có theo dõi dọc. Cỡ mẫu nghiên cứu được tính toán theo công thức ước tính tỷ lệ trong quần thể:

$$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \frac{p(1-p)}{\delta^2}$$

Trong đó, mức ý nghĩa thống kê được chọn là $\alpha = 0,05$ ứng với $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$; tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ EBV-DNA dương tính dự kiến $p = 0,5$; độ lệch tuyệt đối yêu cầu $\delta = \pm 10%$ ($0,10$). Kết quả tính toán cỡ mẫu lý thuyết là 97 bệnh nhân; ước tính tỷ lệ bỏ cuộc sau 2 năm là 10%, cỡ mẫu cần đạt tối thiểu $n \ge 100$. Thực tế nghiên cứu đã thu thập và phân tích đầy đủ trên 119 bệnh nhân.

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

  • Có chẩn đoán xác định dựa trên tiêu chuẩn vàng mô bệnh học là ung thư vòm mũi họng.
  • Có chẩn đoán tổn thương vòm và mức độ lan tràn khối u trên phim chụp CT scan hoặc MRI vòm mũi họng theo quy chuẩn.
  • Có chẩn đoán lâm sàng qua nội soi vòm mũi họng, sinh thiết vòm dưới nội soi, thăm khám hạch cổ, thần kinh sọ và toàn thân.
  • Được thăm dò phát hiện di căn xa qua siêu âm, hình ảnh học và PET/CT.
  • Được định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương trước và sau điều trị.
  • Được phân loại giai đoạn bệnh theo TNM - AJCC 2010.
  • Điều trị đầy đủ theo phác đồ của Bệnh viện K trong giai đoạn 2013-2016.
  • Được theo dõi và thăm khám đánh giá kết quả đáp ứng trong và sau quá trình điều trị.

Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân điều trị khác phác đồ hoặc điều trị ở bệnh viện khác; hồ sơ bệnh án thiếu các tiêu chí lâm sàng, hình ảnh và mô bệnh học; bệnh nhân không tuân thủ hết liệu trình điều trị; bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

Nghiên cứu được triển khai theo 6 bước:

  • Bước 1: Khai thác thông tin hành chính và các triệu chứng lâm sàng.
  • Bước 2: Thu thập các chỉ số cận lâm sàng, lập quy trình định lượng và đánh giá nồng độ EBV-DNA huyết tương bằng kỹ thuật Real-time PCR tại Trung tâm Nghiên cứu Gen - Protein Trường Đại học Y Hà Nội.
  • Bước 3: Xác định chẩn đoán giai đoạn bệnh theo AJCC 2010.
  • Bước 4: Thực hiện điều trị (xạ trị đơn thuần, hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin, hóa chất tân bổ trợ kết hợp xạ trị, hoặc hóa chất tân bổ trợ kết hợp hóa xạ trị đồng thời).
  • Bước 5: Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST.
  • Bước 6: Thu thập các thông số nghiên cứu, xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê Stata 12 và viết luận án. Nghiên cứu tuân thủ đầy đủ các quy định của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương này gồm 37 trang, trình bày giải phẫu định khu vòm họng và các nhóm hạch cổ; dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ của UTVMH. Tác giả phân tích chi tiết các dấu hiệu lâm sàng sớm và muộn, quy trình thăm khám nội soi tai mũi họng kết hợp sinh thiết vòm, thăm khám các dây thần kinh sọ và toàn trạng. Phần cận lâm sàng mô tả vai trò của chụp X-quang quy ước, chụp CT scanner, MRI, siêu âm vùng cổ, SPECT, PET/CT trong xác định vị trí, kích thước, mức độ xâm lấn nền sọ và di căn xa. Chương 1 trình bày nguyên tắc điều trị đa mô thức theo từng giai đoạn (giai đoạn sớm xạ trị đơn thuần; giai đoạn trung gian và tiến triển áp dụng hóa xạ trị đồng thời; giai đoạn di căn điều trị hóa chất toàn thân). Phần sinh học phân tử tập trung vào cấu trúc hạt virus EBV, các giả thuyết về cơ chế nhiễm EBV vào tế bào biểu mô, biểu hiện gen EBV trong u vòm, nguyên lý kỹ thuật PCR và Real-time PCR, cùng tiềm năng ứng dụng định lượng EBV-DNA trong chẩn đoán sàng lọc, tiên lượng và theo dõi điều trị.

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương này gồm 14 trang, trình bày chi tiết về đối tượng 119 bệnh nhân UTVMH, các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ cụ thể. Tác giả trình bày phương pháp tính cỡ mẫu ($n \ge 100$), thiết kế mô tả chùm bệnh có theo dõi dọc và quy trình 6 bước tiến hành nghiên cứu. Chương này mô tả chi tiết phương tiện, trang thiết bị tại Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và hệ thống máy móc, sinh phẩm của Labo Trung tâm Nghiên cứu Gen - Protein Trường Đại học Y Hà Nội; quy trình tách chiết và định lượng EBV-DNA bằng Real-time PCR; tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng RECIST; thời gian nghiên cứu (9/2013 – 12/2016); kỹ thuật quản lý và xử lý thống kê bằng phần mềm Stata 12 cùng các nguyên tắc đạo đức nghiên cứu y học.

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương này gồm 30 trang, trình bày toàn bộ số liệu thu thập được trên 119 bệnh nhân:

Đặc điểm chung, lâm sàng và cận lâm sàng:

  • Độ tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 47,7 ± 12,8 tuổi. Tỷ lệ nam giới chiếm 68,1%, nữ giới chiếm 31,9%.
  • Triệu chứng cơ năng: Đau đầu là triệu chứng hay gặp nhất (56,3%), tiếp theo là ù tai (55,5%), khịt khạc máu (26,1%), ngạt mũi (25,2%) và chảy mũi (16,8%).
Triệu chứng cơ năng Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Đau đầu 67 56,3
Ù tai 66 55,5
Khịt khạc máu 31 26,1
Ngạt mũi 30 25,2
Chảy mũi 20 16,8
  • Đặc điểm khối u qua nội soi: Hình thái u sùi chiếm đa số với 86,5% (103 bệnh nhân), thể hỗn hợp (loét, hoại tử, thâm nhiễm) chiếm 13,5% (16 bệnh nhân). Vị trí u xuất phát nhiều nhất tại hố Rosenmuler (72,3% - 86 bệnh nhân), tiếp đến là thành sau trên (50,4% - 60 bệnh nhân), vùng loa vòi (9,2% - 11 bệnh nhân) và thành dưới (1,7% - 2 bệnh nhân).
  • Chẩn đoán hình ảnh (CT scanner/MRI): 74,8% bệnh nhân (89/119) có khối u lan tràn, xâm lấn nền sọ và tổ chức lân cận; 25,2% bệnh nhân (30/119) có khối u khu trú tại vòm.
  • Đặc điểm hạch cổ qua siêu âm: 74,8% bệnh nhân (89/119) có hạch cổ. Trong nhóm 89 bệnh nhân có hạch cổ: 69,6% có 1-2 hạch (62 bệnh nhân), 20,1% có 3-4 hạch (18 bệnh nhân), 10,3% có $\ge 5$ hạch (9 bệnh nhân); 56,2% có hạch cùng bên (50 bệnh nhân) và 43,8% có hạch đối bên hoặc hai bên (39 bệnh nhân). Nhóm hạch hay gặp nhất là nhóm 2 (nhóm cảnh cao); tỷ lệ có tế bào di căn hạch là 58,3%.
  • Mô bệnh học: Ung thư biểu mô không biệt hóa (Type III theo WHO) chiếm 95,0% (113 bệnh nhân); Type I (biểu mô dạng biểu bì sừng hóa) và Type II (biểu mô dạng biểu bì không sừng hóa) chiếm 5,0% (6 bệnh nhân). Trong phần kết luận chi tiết ghi nhận: Type III chiếm 95,0%, Type II chiếm 4,2%, Type I chiếm 0,8%.
  • Phân bố giai đoạn theo TNM (AJCC 2010): Giai đoạn I chiếm 6,7%; Giai đoạn II chiếm 32,8%; Giai đoạn III chiếm 21,0%; Giai đoạn IV chiếm 39,5%. (Giai đoạn I-II chiếm 39,5%; Giai đoạn III-IV chiếm 60,5%).

Phương pháp và kết quả điều trị:

  • Phương pháp điều trị: Xạ trị đơn thuần chiếm 45,4% (54 bệnh nhân); các phác đồ hóa xạ trị kết hợp chiếm 54,6% (65 bệnh nhân), gồm hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin (32,8% - 39 bệnh nhân), hóa chất tân bổ trợ kết hợp hóa xạ trị đồng thời (13,4% - 16 bệnh nhân) và hóa chất tân bổ trợ kết hợp xạ trị (8,4% - 10 bệnh nhân).
  • Kết quả đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST: Đáp ứng hoàn toàn đạt 74,0% (88 bệnh nhân); đáp ứng một phần đạt 23,5% (28 bệnh nhân); không đáp ứng chiếm 2,5% (3 bệnh nhân).
Kết quả điều trị (RECIST) Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Đáp ứng hoàn toàn 88 74,0
Đáp ứng một phần 28 23,5
Không đáp ứng 3 2,5
Tổng cộng 119 100,0

Định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương và các mối liên quan:

  • So sánh trước và sau điều trị: Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ EBV-DNA huyết tương $\ge 300$ copies/ml trước điều trị là 74,0% (88 bệnh nhân), sau điều trị giảm xuống còn 16,8% (20 bệnh nhân) ($p < 0,01$). Nồng độ EBV-DNA trung bình trước điều trị là 143.084,1 ± 298.768,2 copies/ml (trung vị 34.000 copies/ml), sau điều trị giảm xuống 51.580,0 ± 80.806,0 copies/ml (trung vị 16.250 copies/ml) ($p < 0,01$).
Nồng độ EBV-DNA huyết tương Trước điều trị (n = 119) Sau điều trị (n = 119) Giá trị p
$\ge 300$ copies/ml 88 (74,0%) 20 (16,8%) $p < 0,01$
$< 300$ copies/ml 31 (26,0%) 99 (83,2%)
Giá trị trung bình (copies/ml) 143.084,1 ± 298.768,2 51.580,0 ± 80.806,0 $p < 0,01$
Giá trị trung vị (copies/ml) 34.000 16.250
  • Mối liên quan với giai đoạn u nguyên phát (T): Trước điều trị, nồng độ EBV-DNA trung bình tăng dần theo giai đoạn T: T1 là 84.476 ± 177.218 copies/ml (70,0% $\ge 300$ copies/ml); T2 là 143.104 ± 244.392 copies/ml (75,0% $\ge 300$ copies/ml); T3 là 315.925 ± 564.000 copies/ml (50,0% $\ge 300$ copies/ml); T4 là 138.319 ± 313.524 copies/ml (86,5% $\ge 300$ copies/ml) với $p = 0,048$. Sau điều trị, nồng độ giảm rõ rệt ở tất cả các giai đoạn T ($p < 0,05$), tỷ lệ còn nồng độ $\ge 300$ copies/ml ở giai đoạn T4 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với T1 ($OR = 9,32$; 95%CI: 1,00 - 87,98; $p = 0,017$).
  • Mối liên quan với giai đoạn hạch vùng (N): Trước điều trị, bệnh nhân giai đoạn N0 có tỷ lệ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml thấp hơn 3,25 lần so với nhóm N1-N2 ($OR = 3,25$; 95%CI: 1,24 - 8,55; $p = 0,011$) và thấp hơn 5,83 lần so với nhóm N3 ($OR = 5,83$; 95%CI: 1,27 - 26,77; $p = 0,010$). Nồng độ EBV-DNA trung bình trước điều trị của N0 là 107.913 ± 206.405 copies/ml; N1-N2 là 111.489 ± 262.235 copies/ml; N3 là 254.090 ± 416.844 copies/ml. Sau điều trị, nồng độ trung bình giảm ở tất cả các nhóm (N0 còn 84.600 ± 70.965 copies/ml; N1-N2 còn 62.622 ± 108.666 copies/ml; N3 còn 18.514 ± 15.150 copies/ml).
  • Mối liên quan với phương pháp điều trị: Trước điều trị, nhóm chỉ định hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin có nồng độ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml cao gấp 6,02 lần so với nhóm xạ trị đơn thuần ($OR = 6,02$; 95%CI: 1,73 - 20,93; $p = 0,001$). Sau điều trị, sự khác biệt về nồng độ EBV-DNA giữa các phương pháp điều trị không còn ý nghĩa thống kê ($p > 0,05$).
  • Mối liên quan với mức độ đáp ứng điều trị: Nhóm đáp ứng một phần có nồng độ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml trước điều trị cao gấp 6,39 lần so với nhóm đáp ứng hoàn toàn ($OR = 6,39$; 95%CI: 1,34 - 30,45; $p = 0,007$). 100% bệnh nhân không đáp ứng điều trị đều có nồng độ EBV-DNA trước điều trị $\ge 300$ copies/ml (trung bình 445.500 ± 404.513 copies/ml). Sau điều trị, nhóm không đáp ứng có nguy cơ duy trì nồng độ $\ge 300$ copies/ml cao gấp 14 lần nhóm đáp ứng hoàn toàn ($OR = 14,0$; 95%CI: 1,04 - 187,95; $p = 0,009$).

Chương 4: BÀN LUẬN

Chương này gồm 32 trang, phân tích và biện giải các kết quả thu được trong mối tương quan với các nghiên cứu y học trong nước và thế giới. Tác giả phân tích lý do triệu chứng đau đầu (56,3%) và ù tai (55,5%) chiếm ưu thế do khối u vòm nằm gần loa vòi Eustache và nền sọ. Tỷ lệ u phát sinh từ hố Rosenmuler (72,3%) và thể u sùi (86,5%) giải thích mức độ xâm lấn nền sọ cao (74,8% trên CT/MRI) khi phát hiện muộn. Tỷ lệ mô bệnh học Type III chiếm 95,0% phản ánh đúng đặc điểm dịch tễ UTVMH tại Việt Nam và các vùng lưu hành dịch tễ Đông Nam Á, tương thích với cơ chế liên quan mật thiết với nhiễm EBV.

Về tỷ lệ hạch cổ (74,8%), tác giả đối chiếu tính tương đồng với nghiên cứu của Muchiri (2003) tại Kenya (80,0%) và Nguyễn Đình Phúc (2006) tại Việt Nam (71,0%). Về phân bố giai đoạn, tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn tiến triển III-IV chiếm 60,5% cao hơn so với một số nghiên cứu tại các quốc gia có chương trình tầm soát sớm như Tang (2014), Zhao (2015) và Lee (2017).

Bàn luận về động học EBV-DNA, tác giả khẳng định việc giảm tỷ lệ dương tính từ 74,0% xuống 16,8% và giảm nồng độ trung bình từ 143.084,1 copies/ml xuống 51.580,0 copies/ml sau điều trị phản ánh sự suy giảm gánh nặng khối u dưới tác động của xạ trị và hóa trị, tương tự nhận định của Lin (2004) và Mu-Yao Chen (2015). Khi gộp giai đoạn TNM, bệnh nhân giai đoạn III-IV có nồng độ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml trước điều trị cao hơn 2,35 lần và sau điều trị cao gấp 16,49 lần so với giai đoạn I-II ($p = 0,001$). Nồng độ trung bình ở giai đoạn sớm I-II (51.920 ± 95.904 copies/ml) thấp hơn nhóm giai đoạn muộn III-IV (190.238 ± 353.473 copies/ml), kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Fan (2004) tại Trung Quốc. Ngoài ra, tác giả cũng thảo luận rõ: chưa tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với các triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể, hình thái đại thể u vòm, tính chất khu trú/lan tràn và phân loại mô bệnh học.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã nêu các đóng góp mới về mặt khoa học lý thuyết và thực tiễn lâm sàng:

  1. Xác định được giá trị nồng độ EBV-DNA huyết tương trung bình của bệnh nhân ung thư vòm mũi họng tại Việt Nam trước điều trị (143.084,1 ± 298.768,2 copies/ml) và sau điều trị (51.580,0 ± 80.806,0 copies/ml).
  2. Thiết lập quy trình theo dõi dọc biến thiên nồng độ EBV-DNA trước và sau điều trị, chứng minh sự suy giảm tải lượng virus có ý nghĩa thống kê ($p < 0,01$) tương ứng với đáp ứng trị liệu.
  3. Chứng minh mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với giai đoạn u nguyên phát (T), giai đoạn hạch vùng (N) và giai đoạn tổng hợp theo hệ thống TNM. Nồng độ EBV-DNA được xác định là yếu tố đóng vai trò quan trọng trong việc xác lập thể tích xạ trị.
  4. Chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với mức độ đáp ứng điều trị (hoàn toàn, một phần, không đáp ứng) và tiên lượng bệnh của bệnh nhân UTVMH tại Việt Nam.
  5. Cung cấp cơ sở dữ liệu định lượng EBV-DNA thực chứng, đóng góp vào việc ứng dụng và hoàn thiện hệ thống phân loại chẩn đoán giai đoạn TNM cập nhật.

Về mặt kiến nghị, tác giả đề xuất áp dụng kỹ thuật định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương bằng Real-time PCR như một xét nghiệm thường quy trước và sau điều trị nhằm đánh giá giai đoạn, tiên lượng mức độ đáp ứng và theo dõi diễn tiến bệnh nhân UTVMH.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu thể hiện qua phạm vi đối tượng được thu thập tại hai bệnh viện chuyên khoa và một trung tâm xét nghiệm tại Hà Nội trong giai đoạn 2013-2016; thời gian theo dõi dọc 2 năm chủ yếu đánh giá đáp ứng điều trị ngắn hạn theo RECIST mà chưa đủ thời gian dài để đánh giá các chỉ số sống thêm toàn bộ (OS) hoặc sống thêm không bệnh (DFS). Bên cạnh đó, nghiên cứu chưa phát hiện được mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ EBV-DNA với một số đặc điểm cơ năng, thực thể, hình thái u và phân loại mô bệnh học do mẫu bệnh nhân đa số tập trung ở type III (95,0%).

Hướng nghiên cứu tiếp được xác định từ nội dung luận án bao gồm: tiếp tục theo dõi dọc dài hạn đoàn hệ bệnh nhân để đánh giá tiên lượng sống thêm sau 5 năm; mở rộng ứng dụng định lượng EBV-DNA trong sàng lọc sớm ở quần thể nguy cơ cao và nghiên cứu sâu hơn về các phương pháp điều trị miễn dịch dựa trên EBV.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo dành cho:

  • Bác sĩ chuyên khoa Tai Mũi Họng và Ung bướu: Tham khảo các số liệu dịch tễ lâm sàng, tần suất xuất hiện triệu chứng (đau đầu 56,3%, ù tai 55,5%), vị trí khởi phát khối u (hố Rosenmuler 72,3%), các phác đồ điều trị hóa xạ trị và tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng RECIST.
  • Cán bộ xét nghiệm và nghiên cứu viên Sinh học phân tử y học: Tham khảo quy trình kỹ thuật định lượng EBV-DNA bằng Real-time PCR, ứng dụng ngưỡng phân định 300 copies/ml trong huyết tương.
  • Giảng viên, học viên sau đại học và nghiên cứu sinh: Tham khảo thiết kế nghiên cứu mô tả chùm bệnh có theo dõi dọc, phương pháp xử lý số liệu tương quan bằng Stata 12 và cấu trúc lập luận đối chiếu trong ung thư học đầu cổ.

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ bệnh nhân ung thư vòm mũi họng có nồng độ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml thay đổi như thế nào sau điều trị?
Trước điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml là 74,0% (88/119 bệnh nhân), với nồng độ trung bình là 143.084,1 ± 298.768,2 copies/ml. Sau điều trị, tỷ lệ này giảm xuống còn 16,8% (20/119 bệnh nhân), nồng độ trung bình giảm xuống 51.580,0 ± 80.806,0 copies/ml. Sự khác biệt trước và sau điều trị có ý nghĩa thống kê với $p < 0,01$.

2. Vị trí khởi phát khối u và dạng mô bệnh học nào chiếm tỷ lệ cao nhất trong nghiên cứu?
Vị trí xuất phát khối u phổ biến nhất qua nội soi là tại hố Rosenmuler, chiếm 72,3% (86/119 bệnh nhân). Về mô bệnh học, ung thư biểu mô không biệt hóa (Type III theo WHO) chiếm ưu thế tuyệt đối với tỷ lệ 95,0% (113/119 bệnh nhân); Type I và Type II chỉ chiếm 5,0% (6/119 bệnh nhân).

3. Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương trước điều trị với giai đoạn hạch cổ (N) được ghi nhận ra sao?
Nghiên cứu ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa thống kê ($p < 0,05$): bệnh nhân ở giai đoạn hạch N0 có tỷ lệ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml thấp hơn 3,25 lần so với nhóm N1-N2 ($OR = 3,25$; 95%CI: 1,24 - 8,55; $p = 0,011$) và thấp hơn 5,83 lần so với nhóm N3 ($OR = 5,83$; 95%CI: 1,27 - 26,77; $p = 0,010$).

4. Nồng độ EBV-DNA huyết tương liên quan như thế nào đến mức độ đáp ứng điều trị của người bệnh?
Trước điều trị, nhóm bệnh nhân đáp ứng một phần có nồng độ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml cao gấp 6,39 lần nhóm đáp ứng hoàn toàn ($p = 0,007$); 100% bệnh nhân không đáp ứng đều có nồng độ $\ge 300$ copies/ml. Sau điều trị, nhóm không đáp ứng có nguy cơ duy trì nồng độ EBV-DNA $\ge 300$ copies/ml cao gấp 14 lần so với nhóm đáp ứng hoàn toàn ($OR = 14,0$; 95%CI: 1,04 - 187,95; $p = 0,009$).

5. Nghiên cứu ghi nhận nồng độ EBV-DNA huyết tương không có mối liên quan với những đặc điểm nào?
Kết quả phân tích thống kê cho thấy chưa tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với các triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể, hình thái đại thể u vòm (u sùi so với thể hỗn hợp), đặc điểm khối u khu trú hay lan tràn và phân loại thể mô bệnh học.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Phạm Huy Tần đã mô tả toàn diện các đặc tính lâm sàng, cận lâm sàng trên 119 bệnh nhân ung thư vòm mũi họng tại Việt Nam, ghi nhận ưu thế của triệu chứng đau đầu, ù tai, tổn thương dạng sùi tại hố Rosenmuler và thể mô bệnh học không biệt hóa (Type III chiếm 95,0%). Bằng kỹ thuật Real-time PCR, nghiên cứu đã chứng minh nồng độ EBV-DNA huyết tương giảm rõ rệt sau điều trị (từ 74,0% xuống 16,8% ở ngưỡng $\ge 300$ copies/ml, $p < 0,01$) và xác lập mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa tải lượng EBV-DNA với giai đoạn khối u (T), giai đoạn hạch cổ (N), giai đoạn gộp TNM cùng mức độ đáp ứng điều trị. Công trình cung cấp bằng chứng định lượng quan trọng phục vụ phân loại giai đoạn bệnh, lập kế hoạch thể tích xạ trị và theo dõi tiên lượng bệnh nhân UTVMH trong thực hành lâm sàng.