Nghiên cứu sự biểu lộ c-Met, HER2 và PCNA ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày

Luận án tiến sĩ phân tích nghiên cứu sự biểu lộ của các dấu ấn c met her2 pcna và đối chiếu với lâm sàng nội soi mô bệnh học, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm, đóng

• Tác giả: Trần Ngọc Thầy
• Người hướng dẫn: PGS. Dương Hằng Thái
• Trường học: Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên cứu sự biểu lộ của c-Met, HER2, PCNA trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Thái Nguyên

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• MỞ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• MỞ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tễ ung thư dạ dày
• 1.2. Trên thế giới
• 1.3. Các yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày
• 1.4. Yếu tố môi trường
• 1.5. Cơ chế bệnh sinh của ung thư dạ dày
• 1.6. Phân loại ung thư dạ dày
• 1.7. Hình ảnh đại thể
• 1.8. Chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày
• 1.9. Hóa mô miễn dịch trong UTDD
• 1.10. C-MET, HER2, PCNA và sự biểu lộ của chúng trong ung thư dạ dày
• 1.10.1. C-MET trong ung thư dạ dày
• 1.10.2. HER2 trong ung thư dạ dày
• 1.10.3. PCNA trong ung thư dạ dày
• 1.11. Các nghiên cứu có liên quan
• 1.11.1. Các nghiên cứu trong nước có liên quan
• 1.11.2. Các nghiên cứu quốc tế có liên quan
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.6. Chỉ số và biến số nghiên cứu
• 2.7. Đánh giá và giải thích các biến số và chỉ số nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ung thư dạ dày
• 3.2. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
• 3.4. Đặc điểm hình ảnh nội soi
• 3.5. Đặc điểm giai đoạn ung thư dạ dày
• 3.6. Sự biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA trong ung thư dạ dày
• 3.6.1. Đối chiếu sự biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học
• 3.6.2. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với giới tính
• 3.6.3. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với tuổi
• 3.6.4. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với triệu chứng lâm sàng
• 3.6.5. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm nội soi
• 3.6.6. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm mô bệnh học
• 3.6.7. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm giai đoạn ung thư
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ung thư dạ dày
• 4.2. Sự biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA trong UTDD
• 4.2.1. Sự biểu lộ của C-MET trong UTDD
• 4.2.2. Sự biểu lộ của HER2 trong UTDD
• 4.2.3. Sự biểu lộ của PCNA trong UTDD
• 4.2.4. Sự đáng biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA trong UTDD
• 4.2.5. Đối chiếu sự biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học
• 4.2.6. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với giới tính
• 4.2.7. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với tuổi
• 4.2.8. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với triệu chứng lâm sàng
• 4.2.9. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm nội soi
• 4.2.10. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm mô bệnh học
• 4.2.11. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với giai đoạn ung thư
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về ung thư biểu mô tuyến dạ dày

Ung thư biểu mô tuyến dạ dày (UTDD) là một trong những loại ung thư phổ biến và có tỷ lệ tử vong cao trên toàn cầu. Theo thống kê, trong năm 2020, có khoảng 769.000 ca tử vong do UTDD, cho thấy mức độ nghiêm trọng của căn bệnh này. Tại Việt Nam, UTDD đứng thứ tư trong số các loại ung thư phổ biến, với 17.906 ca mắc mới. Các yếu tố nguy cơ như nhiễm Helicobacter pylori, chế độ ăn uống không lành mạnh, và di truyền đã được xác định là những nguyên nhân chính dẫn đến sự phát triển của UTDD. Sự phát hiện và điều trị sớm là rất quan trọng để cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Do đó, việc nghiên cứu các dấu ấn sinh học như c-Met, HER2, và PCNA có thể giúp nâng cao khả năng chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân UTDD.

II. Sự biểu lộ của c Met trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày

c-Met là một thụ thể tyrosine kinase có vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của ung thư. Nghiên cứu cho thấy sự biểu lộ của c-Met trong UTDD có liên quan đến tiên lượng xấu. Sự tăng cường biểu lộ c-Met có thể dẫn đến sự gia tăng khả năng di căn và kháng thuốc. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân có biểu lộ c-Met cao thường có giai đoạn bệnh nặng hơn và tỷ lệ sống sót thấp hơn. Việc xác định mức độ biểu lộ của c-Met có thể giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp hơn, bao gồm cả việc sử dụng các liệu pháp nhắm mục tiêu.

III. Vai trò của HER2 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày

HER2 là một yếu tố sinh học quan trọng trong nhiều loại ung thư, bao gồm cả UTDD. Biểu lộ quá mức của HER2 đã được xác định là một yếu tố tiên lượng xấu trong UTDD. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân có biểu lộ HER2 cao có khả năng đáp ứng tốt hơn với các liệu pháp nhắm mục tiêu như trastuzumab. Việc đánh giá mức độ biểu lộ HER2 có thể giúp xác định những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi từ các liệu pháp điều trị này, từ đó cải thiện kết quả điều trị và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

IV. PCNA và sự liên quan đến sự phát triển của ung thư

PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) là một chỉ số quan trọng trong việc đánh giá sự tăng sinh tế bào. Nghiên cứu cho thấy rằng biểu lộ cao của PCNA trong UTDD có liên quan đến sự phát triển nhanh chóng của khối u và tiên lượng xấu. Sự tăng cường biểu lộ PCNA có thể chỉ ra rằng khối u đang trong giai đoạn phát triển tích cực, từ đó ảnh hưởng đến quyết định điều trị. Việc theo dõi mức độ biểu lộ PCNA có thể giúp bác sĩ đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị và điều chỉnh kế hoạch điều trị kịp thời.

V. Đánh giá lâm sàng và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu sự biểu lộ của c-Met, HER2, và PCNA trong UTDD không chỉ cung cấp thông tin quý giá về cơ chế bệnh sinh mà còn có ý nghĩa thực tiễn trong lâm sàng. Việc xác định các dấu ấn này có thể giúp cải thiện khả năng chẩn đoán và tiên lượng cho bệnh nhân. Hơn nữa, các liệu pháp nhắm mục tiêu vào c-Met và HER2 đang trở thành xu hướng điều trị mới, mở ra hy vọng cho bệnh nhân UTDD. Sự kết hợp giữa nghiên cứu cơ bản và ứng dụng lâm sàng sẽ góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Công trình khoa học này là luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Trần Ngọc Thúy, được thực hiện tại Trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên năm 2024, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Dương Hồng Thái và PGS. Nguyễn Phú Hùng. Nghiên cứu thuộc chuyên ngành Y học, tiếp cận theo hướng định lượng kết hợp thực nghiệm cận lâm sàng mô bệnh học và hóa mô miễn dịch, nhằm phân tích các chỉ dấu sinh học phân tử ở mức độ mô và tế bào, sau đó đối chiếu thống kê y học với các biến số lâm sàng, nội soi và mô bệnh học kinh điển.

Về tính cấp thiết, ung thư dạ dày là bệnh lý ác tính phổ biến và là nguyên nhân tử vong hàng đầu trên thế giới. Theo số liệu ghi nhận ung thư toàn cầu năm 2020, thế giới có hơn 1 triệu ca mắc mới và khoảng 769.000 ca tử vong, đứng thứ 5 về tỷ lệ mắc và thứ 4 về tỷ lệ tử vong do ung thư. Tại Việt Nam, năm 2020 ghi nhận 17.906 trường hợp mắc mới (chiếm 9,8%, đứng thứ 4 sau ung thư gan, phổi, vú) và đứng thứ 3 về tỷ lệ tử vong ở cả hai giới. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và can thiệp, tiên lượng ung thư dạ dày nhìn chung vẫn xấu, đặc biệt ở giai đoạn tiến triển với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ khoảng 10,2%, trong khi phát hiện ở giai đoạn sớm đạt 77,7%. Các phương pháp điều trị truyền thống như phẫu thuật, xạ trị và hóa trị còn gặp nhiều hạn chế do độc tính cao, tỷ lệ đáp ứng thấp và thời gian đáp ứng ngắn.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ thực tiễn điều trị nhắm trúng đích phân tử. Hiện nay, thụ thể HER2 là đích điều trị duy nhất được phê duyệt chính thức trong phác đồ bước một (kết hợp Trastuzumab với hóa chất), nhưng tỷ lệ bệnh nhân có HER2 dương tính chỉ đạt trung bình khoảng 17,9% (dao động từ 4,4% đến 53,4%), đồng nghĩa với việc đại đa số người bệnh không có cơ hội tiếp cận. Trong khi đó, các dấu ấn sinh học mới như C-MET (thụ thể tyrosine kinase tham gia điều hòa tăng sinh và di căn tế bào) và PCNA (kháng nguyên nhân tăng sinh tế bào liên quan mật thiết đến quá trình nhân đôi DNA) đã được y văn thế giới ghi nhận có liên quan đến tiên lượng xấu và là các đích nhắm tiềm năng. Tại Việt Nam, các công trình nghiên cứu về C-MET và PCNA còn rất hạn chế, và đặc biệt chưa có công trình nào công bố về sự đồng biểu lộ của cả ba dấu ấn C-MET, HER2 và PCNA ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày. Do xét nghiệm hóa mô miễn dịch còn tốn kém và chưa được thực hiện phổ biến cho mọi bệnh nhân, việc xác định mối liên quan giữa các dấu ấn phân tử này với các dấu hiệu lâm sàng, nội soi và mô bệnh học thông thường là yêu cầu cấp thiết để hỗ trợ tiên lượng gián tiếp và định hướng điều trị cá thể hóa.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm hai nội dung chính:

1. Nghiên cứu sự biểu lộ của các dấu ấn C-MET, HER2, PCNA ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày nhuộm bằng hóa mô miễn dịch.
2. Đối chiếu sự biểu lộ các dấu ấn C-MET, HER2, PCNA với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày.

Về đối tượng và phạm vi nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến dạ dày có đầy đủ thông tin lâm sàng, hình ảnh nội soi và mẫu bệnh phẩm mô học. Nghiên cứu được triển khai tại Bộ môn Nội và Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên, phối hợp với Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện K Hà Nội và Phòng thí nghiệm U1053 thuộc Viện Quốc gia về Khoa học Sức khỏe và Nghiên cứu Y học (INSERM) tại Bordeaux, Cộng hòa Pháp. Về phạm vi thời gian, luận án thu thập số liệu lâm sàng, giải phẫu bệnh và hoàn thành đánh giá năm 2024, tổng hợp dữ liệu dịch tễ học và các hệ thống phân loại cập nhật giai đoạn 2017–2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các hướng nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến dịch tễ, cơ chế bệnh sinh, các hệ thống phân loại giải phẫu bệnh và các dấu ấn sinh học phân tử của ung thư dạ dày:

Về dịch tễ và sinh bệnh học, tác giả điểm lại công bố của Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) năm 2020, nghiên cứu dự báo của Morgan và cộng sự (2022) về gánh nặng 1,8 triệu ca mắc mới vào năm 2040. Về căn nguyên vi sinh, Robin Warren và Barry Marshall phát hiện vi khuẩn Helicobacter pylori năm 1982; Uemura và cộng sự (2001) theo dõi 1.526 bệnh nhân tại Nhật Bản chứng minh vai trò gây ung thư của vi khuẩn này. Tại Việt Nam, Trần Văn Huy ghi nhận tỷ lệ độc lực CagA(+) ở bệnh nhân ung thư dạ dày là 58% so với 10% ở nhóm chứng (p = 0,0001; OR = 12,43) và VacA(+) là 52% so với 15% (p = 0,0002; OR = 6,14). Cơ chế bệnh sinh nhiều bước được lý giải dựa trên giả thuyết kinh điển của Pelayo Correa (1975) qua các giai đoạn nối tiếp: niêm mạc bình thường $\rightarrow$ viêm mạn tính $\rightarrow$ viêm teo $\rightarrow$ chuyển sản ruột $\rightarrow$ loạn sản ruột $\rightarrow$ ung thư biểu mô.

Về phân loại và giải phẫu bệnh, Deans ghi nhận ung thư vùng tâm vị tại Singapore tăng từ 6,3% lên 20,1% sau hơn 20 năm, với thời gian sống thêm trung bình chỉ 26 tháng so với 69 tháng ở vùng không tâm vị (p < 0,001). Hình thái đại thể dựa trên phân loại Borrmann (1926) với 4 typ và phân loại ung thư sớm của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản (typ I, IIa, IIb, IIc, III). Về vi thể, phân loại của Pekka Lauren (1965) chia thành thể ruột, thể lan tỏa và thể hỗn hợp; Lazăr ghi nhận thể lan tỏa có thời gian sống thêm trung bình 11,3 tháng, thấp hơn nhiều so với 20,4 tháng của thể ruột (p = 0,0415). Đồng thời, tác giả cập nhật phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2019) và hệ thống giai đoạn TNM của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC 2017).

Về các dấu ấn sinh học C-MET, HER2 và PCNA, luận án điểm lại các bằng chứng thực nghiệm quốc tế và trong nước:

• Về C-MET: Thụ thể tyrosine kinase này liên kết phối tử HGF kích hoạt các đường truyền Ras, PI3K và Wnt/$\beta$-catenin. Nakajima và cộng sự phát hiện quá biểu lộ C-MET ở 46,1% trường hợp, tương quan với độ xâm lấn sâu và di căn hạch; Zhang ghi nhận tỷ lệ bộc lộ cao 64,95% và khác biệt có ý nghĩa theo giai đoạn bệnh (p < 0,05); Toiyama (2012) xác định C-MET tương quan với giai đoạn tiến triển và di căn phúc mạc. Ngược lại, Drebber (2009, 73,7% biểu hiện cao), Yetkin Yıldız (2016) và Retterspitz không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa giữa C-MET và giai đoạn TNM hay phân loại mô học.
• Về HER2: Thử nghiệm ToGA chứng minh phác đồ chứa Trastuzumab kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ từ 11,1 tháng lên 13,5 tháng. Tổng quan hệ thống trên 72 nghiên cứu với 12.749 bệnh nhân cho thấy 71% khẳng định HER2 dương tính tương quan với tiên lượng xấu. Tại Việt Nam, Lê Viết Nho (2014) ghi nhận 21% HER2(+), liên quan đến typ Borrmann và phân loại Lauren; Nguyễn Khắc Tấn ghi nhận tỷ lệ 26,2%; Phạm Minh Anh ghi nhận tỷ lệ 23,2% nhưng không thấy liên quan đến vị trí, đại thể và phân loại WHO.
• Về PCNA: Là protein 36 kDa tham gia sao chép và sửa chữa DNA. Phân tích gộp 19 nghiên cứu trên 2.852 bệnh nhân xác định biểu hiện cao PCNA dự đoán thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không bệnh (DFS) kém. Liu (Quảng Đông) ghi nhận tỷ lệ biểu lộ 80%, tương quan với giai đoạn TNM và di căn hạch (p < 0,05); Konno (116 bệnh nhân) chứng minh PCNA là yếu tố tiên lượng độc lập. Ngược lại, Czyzewska (100 bệnh nhân) không thấy tương quan giữa PCNA với tuổi, giới hay phân loại Lauren, nhưng có tương quan với độ sâu xâm lấn thành dạ dày; Lee (Hàn Quốc, 841 bệnh nhân) ghi nhận 59% có chỉ số PCNA $\ge$ 50, tương quan với tuổi, giới tính và thể mô học nhưng không tương quan với TNM.

Tác giả	Năm / Cỡ mẫu	Dấu ấn nghiên cứu	Tỷ lệ biểu lộ ghi nhận	Mối liên quan lâm sàng, mô bệnh học chính
Betts G. và cộng sự	4%	C-MET	Giảm thời gian sống thêm có ý nghĩa (p < 0,001)
Nakajima và cộng sự	128 bệnh nhân	C-MET	46,1% quá biểu lộ	Tương quan với độ sâu xâm lấn và di căn hạch
Zhang và cộng sự	97 bệnh nhân	C-MET	64,95% biểu lộ cao	Khác biệt giữa các giai đoạn lâm sàng (p < 0,05)
Drebber và cộng sự	2009 (114 BN)	C-MET	73,7% biểu hiện cao	Không tương quan với giai đoạn TNM hay mô học
Lê Viết Nho	2014 (90 BN)	HER2	21,0% dương tính	Liên quan thể Borrmann và phân loại Lauren
Nguyễn Khắc Tấn	107 bệnh nhân	HER2	26,2% dương tính	Tương quan với đặc điểm mô bệnh học
Phạm Minh Anh	142 bệnh nhân	HER2	23,2% bộc lộ quá mức	Không liên quan vị trí u, đại thể hay phân loại WHO
Liu và cộng sự	Quảng Đông	PCNA	Khoảng 80%	Tương quan giai đoạn TNM, di căn hạch (p < 0,05)
Konno và cộng sự	116 bệnh nhân	PCNA	Yếu tố tiên lượng độc lập	Tương quan với độ sâu xâm lấn và di căn hạch
Lee K. E. và cộng sự	841 bệnh nhân	PCNA	59% có chỉ số $\ge$ 50	Tương quan tuổi, giới, Borrmann, Lauren; không tương quan TNM
Czyzewska và cộng sự	100 bệnh nhân	PCNA	Không liên quan sống thêm chung	Tương quan với độ sâu xâm lấn thành dạ dày

Khoảng trống nghiên cứu được luận án giải quyết là sự thiếu đồng nhất giữa các công bố quốc tế về giá trị tiên lượng của C-MET và PCNA, sự khan hiếm dữ liệu thực nghiệm về hai dấu ấn này trong nước, và đặc biệt là sự thiếu vắng hoàn toàn các công trình khảo sát hiện tượng đồng biểu lộ của cả ba dấu ấn C-MET, HER2 và PCNA trên bệnh nhân ung thư dạ dày tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên nền tảng lý thuyết sinh học phân tử ung thư và giải phẫu bệnh học hiện đại:

• Khung lý thuyết bệnh sinh: Mô hình biến đổi nhiều bước của Correa (1975) giải thích quá trình tiến triển từ niêm mạc dạ dày bình thường qua các tổn thương tiền ung thư đến ung thư biểu mô tuyến.
• Cơ sở thụ thể và chu kỳ tế bào: C-MET (mã hóa bởi gen MET trên nhiễm sắc thể 7q21–q31) là thụ thể tyrosine kinase màng dẫn truyền tín hiệu qua các trục Ras, PI3K và Wnt/$\beta$-catenin. Thụ thể HER2 (mã hóa bởi gen ERBB2 trên nhiễm sắc thể 17) hoạt động như một đối tác dị nhị trùng hóa với các thụ thể khác trong họ EGFR để thúc đẩy tăng sinh tế bào ác tính. Phân tử PCNA (mã hóa bởi gen gồm 6 exon dài 4.961 bp) hoạt động như vòng kẹp trượt cho DNA polymerase $\delta$, giữ vai trò trung tâm trong quá trình sao chép, sửa chữa DNA ở pha S và duy trì ổn định bộ gen.
• Khung phân loại giải phẫu bệnh: Phân loại đại thể Borrmann (typ I: dạng polyp; typ II: dạng nấm; typ III: dạng loét; typ IV: thâm nhiễm lan tỏa); phân loại vi thể Lauren (thể ruột, thể lan tỏa, thể hỗn hợp); phân loại mô học WHO 2019 (tuyến nhú, tuyến ống nhỏ, tuyến nhầy, tế bào nhẫn, hỗn hợp) và độ biệt hóa mô học (cao: > 95% tuyến; vừa: 50–95% tuyến; thấp: < 50% tuyến); đánh giá giai đoạn ung thư theo hệ thống TNM của AJCC 2017.

Phương pháp nghiên cứu thực tế là thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích, kết hợp kỹ thuật thực nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch:

• Quy trình xử lý bệnh phẩm: Bệnh phẩm mô u lấy từ phẫu thuật hoặc sinh thiết qua nội soi được cố định trong formol đệm trung tính, đúc khối parafin và cắt lát mỏng bằng máy cắt Microtome Leica RM 2245.
• Kỹ thuật nhuộm mô bệnh học: Nhuộm Hematoxylin – Eosin (HE) thường quy để xác định chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến, phân loại thể mô bệnh học theo Lauren, WHO 2019 và đánh giá độ biệt hóa.
• Kỹ thuật Hóa mô miễn dịch (HMMD): Sử dụng phương pháp phức hợp liên hợp Avidin – Biotin (phương pháp ABC): Kháng nguyên mô + Kháng thể thứ nhất + Kháng thể thứ hai gắn phức hợp Avidin, Biotin và enzym peroxidase. Phân tử Avidin có ái lực mạnh với Biotin và mang 4 vị trí gắn peroxidase, giúp phóng đại tín hiệu phát hiện lên gấp 4 lần. Kết quả dương tính được hiện hình bằng cơ chất sinh màu (DAB cho màu vàng nâu, AEC cho màu đỏ hoặc chloronaphthol cho màu xanh); phản ứng âm tính chỉ hiển thị màu xanh của nhân tế bào nhuộm Hematoxylin.
• Tiêu chuẩn chấm điểm hóa mô miễn dịch:
  • C-MET: Đánh giá theo thang điểm 4 mức độ (0, 1+, 2+, 3+) dựa trên tỷ lệ tế bào u bắt màu và cường độ bắt màu ở màng/bào tương (Bảng 2.4).
  • HER2: Đánh giá theo tiêu chuẩn quốc tế dành riêng cho ung thư dạ dày theo các mức độ 0, 1+, 2+, 3+ dựa trên tính chất bắt màu màng tế bào u.
  • PCNA: Đánh giá theo thang điểm hóa mô miễn dịch từ 0, 1+, 2+ đến 3+ dựa trên tỷ lệ nhân tế bào ung thư bắt màu (Bảng 2.5).
• Định nghĩa đồng biểu lộ: Khảo sát sự cùng xuất hiện ở mức dương tính của các cặp dấu ấn (C-MET/HER2, C-MET/PCNA, HER2/PCNA) và đồng biểu lộ đồng thời cả 3 dấu ấn (C-MET/HER2/PCNA).
• Phân tích đối chiếu: Sử dụng các thuật toán thống kê y học để so sánh tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn với các biến số tuổi, giới tính, tiền sử bệnh lý, lý do vào viện, triệu chứng lâm sàng, thời gian khởi phát, hình ảnh nội soi đại thể Borrmann, thể mô học Lauren, thể mô học WHO 2019, độ biệt hóa và giai đoạn TNM (AJCC 2017).

Hệ thống phân loại	Văn bản quy chiếu	Tiêu chí phân nhóm chính
Vị trí giải phẫu	Deans và cộng sự	Tâm vị và không thuộc tâm vị
Hình thái đại thể	Borrmann (1926)	Typ I (polyp), Typ II (dạng nấm), Typ III (dạng loét), Typ IV (thâm nhiễm lan tỏa)
Ung thư sớm nội soi	JGCA (Nhật Bản)	Typ I (lồi), Typ II (phẳng: IIa phẳng gồ, IIb phẳng dẹt, IIc phẳng lõm), Typ III (loét)
Mô bệnh học	Lauren (1965)	Thể ruột, thể lan tỏa, thể hỗn hợp
Mô bệnh học	TCYTTG / WHO (2019)	Tuyến ống nhỏ, tuyến nhú, tuyến nhầy, tế bào nhẫn, hỗn hợp
Mức độ biệt hóa	TCYTTG / WHO (2019)	Biệt hóa cao (> 95% tuyến), biệt hóa vừa (50–95%), biệt hóa thấp (< 50%)
Giai đoạn ung thư	AJCC (2017)	Phân kỳ TNM (Khối u T, Hạch vùng N, Di căn xa M)

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết toàn diện cơ sở dịch tễ học, căn nguyên, cơ chế bệnh sinh phân tử, các hệ thống phân loại mô bệnh học và các phương pháp chẩn đoán, điều trị ung thư dạ dày:

• Dịch tễ học: Trình bày số liệu ung thư toàn cầu năm 2020 và tại Việt Nam. Tỷ lệ mắc ở nam giới cao gấp 2 lần nữ giới (15,8 so với 7,0 trên 100.000 dân); Đông Á là khu vực có tỷ lệ mắc cao nhất (nam giới Nhật Bản đạt 48,1; Mông Cổ 47,2; Hàn Quốc 39,7). Dự báo gánh nặng bệnh tật tăng lên 1,8 triệu ca mới và 1,3 triệu ca tử vong vào năm 2040.
• Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh: Phân tích vai trò của Helicobacter pylori (tỷ lệ nhiễm 18,9% ở Thụy Sĩ đến 87,7% ở Nigeria; độc lực CagA, VacA); chế độ ăn nhiều muối, thịt chế biến sẵn; hút thuốc lá làm tăng 61% nguy cơ mắc bệnh; tiền sử phẫu thuật cắt dạ dày làm tăng nguy cơ ung thư mỏm cụt sau 12 đến 30 năm; tác động bảo vệ của estrogen ở nữ giới; cytokine IL-10 và nhóm máu A. Trình bày mô hình chuỗi tổn thương nhiều bước của Correa (1975).
• Phân loại: Đối chiếu ung thư tâm vị và không tâm vị; phân loại đại thể Borrmann (typ I đến IV) và phân loại ung thư sớm của Nhật Bản; phân loại vi thể theo Lauren (thể ruột, lan tỏa, hỗn hợp) và WHO 2019 (tuyến nhú, tuyến ống nhỏ, tuyến nhầy, tế bào nhẫn, hỗn hợp); tiêu chuẩn phân chia 3 độ biệt hóa (cao, vừa, thấp).
• Chẩn đoán và điều trị: Phân tích triệu chứng lâm sàng giai đoạn sớm (nghèo nàn, đầy bụng, khó tiêu) và tiến triển (đau thượng vị, sút cân, sờ thấy u); kỹ thuật nội soi dạ dày sinh thiết là tiêu chuẩn vàng; các dấu ấn huyết thanh (CEA, CA19-9, CA72-4, CA125) có độ nhạy hạn chế; CT và MRI (phân tích gộp 439 bệnh nhân cho thấy MRI chẩn đoán giai đoạn T có độ nhạy 93%, độ đặc hiệu 91%; giai đoạn N có độ nhạy 86%, độ đặc hiệu 67%). Tổng kết các can thiệp phẫu thuật triệt căn, phẫu tích dưới niêm mạc (ESD), hóa trị, xạ trị và điều trị trúng đích (Trastuzumab kháng HER2, Ramucirumab kháng VEGFR-2).
• Dấu ấn C-MET, HER2, PCNA: Cung cấp chi tiết cấu trúc phân tử, các con đường truyền tín hiệu sinh học và tổng hợp các nghiên cứu đánh giá vai trò tiên lượng, giá trị dự đoán đáp ứng điều trị đích của từng dấu ấn trong y văn quốc tế và trong nước.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này quy định chặt chẽ quy trình thu thập dữ liệu và tiêu chuẩn kỹ thuật thực nghiệm:

• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ: Lựa chọn bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày được chẩn đoán xác định qua mô bệnh học, có đầy đủ tiêu bản mô u và hồ sơ bệnh án; loại trừ các ca không phải ung thư biểu mô tuyến, tiêu bản không đạt yêu cầu kỹ thuật hoặc thiếu dữ liệu lâm sàng.
• Địa điểm và phương tiện: Triển khai tại Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên, Bệnh viện K và Viện U1053 Bordeaux. Trang thiết bị gồm máy cắt mô Microtome Leica RM 2245, hệ thống hóa chất và kháng thể đơn dòng chuẩn.
• Các bước tiến hành: Xử lý bệnh phẩm mô học vùi nến, cắt lát 3–4 $\mu$m, tiến hành nhuộm HE và nhuộm hóa mô miễn dịch theo quy trình phức hợp Avidin – Biotin (ABC).
• Chỉ số và biến số nghiên cứu: Xác định rõ định nghĩa các biến số lâm sàng (tuổi, giới, lý do vào viện, thời gian khởi phát triệu chứng), hình ảnh nội soi đại thể theo Borrmann, phân loại mô bệnh học theo Lauren và WHO 2019, độ biệt hóa và giai đoạn TNM (AJCC 2017). Thiết lập tiêu chuẩn lượng hóa điểm hóa mô miễn dịch C-MET (0 đến 3+), HER2 (0 đến 3+) và PCNA (0 đến 3+).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương này công bố số liệu thực nghiệm và kết quả phân tích thống kê qua các bảng biểu:

• Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của đối tượng nghiên cứu: Trình bày đặc điểm tuổi, giới, tiền sử bệnh lý dạ dày, lý do vào viện, các triệu chứng lâm sàng thường gặp và thời gian từ khi khởi phát triệu chứng đầu tiên. Thống kê tỷ lệ các thể đại thể theo Borrmann (Biểu đồ 3.2), các thể mô bệnh học theo Lauren (Bảng 3.5), theo WHO 2019 (Bảng 3.6), mức độ biệt hóa khối u (cao, vừa, thấp - Biểu đồ 3.3) và phân bố giai đoạn theo AJCC 2017 (Bảng 3.7).
• Thực trạng biểu lộ của các dấu ấn phân tử: Báo cáo tỷ lệ và mức độ biểu lộ đơn lẻ của C-MET (Bảng 3.8; Hình 3.10–3.11), HER2 (Bảng 3.9; Hình 3.12–3.13) và PCNA (Bảng 3.10; Hình 3.14–3.15) trên tiêu bản mô u qua các mức điểm từ 0 đến 3+. Thống kê tỷ lệ đồng biểu lộ giữa các cặp dấu ấn và đồng biểu lộ cả ba dấu ấn C-MET, HER2 và PCNA (Bảng 3.11).
• Kết quả đối chiếu dấu ấn sinh học với các biến số:
  • Đối chiếu sự biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA và đồng biểu lộ với giới tính (Bảng 3.12–3.14) và độ tuổi (Bảng 3.15–3.17).
  • Đối chiếu sự biểu lộ đơn lẻ và đồng biểu lộ với các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân (Bảng 3.18–3.21).
  • Đối chiếu sự biểu lộ đơn lẻ và đồng biểu lộ với đặc điểm hình ảnh nội soi đại thể Borrmann (Bảng 3.22–3.25).
  • Đối chiếu sự biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA và đồng biểu lộ với đặc điểm mô bệnh học theo phân loại Lauren (Bảng 3.26, 3.29, 3.32, 3.35), phân loại WHO 2019 (Bảng 3.27, 3.30, 3.33, 3.36) và độ biệt hóa khối u (Bảng 3.28, 3.31, 3.34, 3.37).
  • Đối chiếu sự biểu lộ đơn lẻ và đồng biểu lộ của ba dấu ấn với giai đoạn ung thư theo AJCC 2017 (Bảng 3.38–3.41).

Chương 4: Bàn luận

Chương này biện giải các kết quả nghiên cứu và so sánh có đối chứng với y văn:

• Bàn luận về đặc điểm dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, hình thái nội soi và cấu trúc mô bệnh học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu trong tương quan với các công bố trong nước và quốc tế.
• Bàn luận về tỷ lệ và cường độ biểu lộ của từng dấu ấn C-MET, HER2 và PCNA, so sánh nguyên nhân dẫn đến sự sai khác về tỷ lệ bộc lộ giữa các nghiên cứu (do hệ thống chấm điểm, loại kháng thể sử dụng, đặc điểm quần thể nghiên cứu).
• Phân tích ý nghĩa sinh học của hiện tượng đồng biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA, làm rõ sự tương tác qua lại giữa các con đường thụ thể tyrosine kinase màng tế bào với động học tăng sinh nhân tế bào ung thư.
• Biện luận mối liên quan giữa sự biểu lộ/đồng biểu lộ của các dấu ấn với giới tính, nhóm tuổi, các biểu hiện lâm sàng, hình thái đại thể nội soi (Borrmann), các phân loại mô bệnh học (Lauren, WHO 2019), độ biệt hóa và giai đoạn tiến triển TNM; thảo luận khả năng sử dụng các dấu ấn này như các yếu tố tiên lượng độc lập bổ trợ cho các phân loại giải phẫu bệnh kinh điển.

Kết quả và những đóng góp mới

Về mặt lý luận khoa học:

• Luận án là công trình đầu tiên tại Việt Nam phân tích thực nghiệm đồng thời cả ba dấu ấn sinh học C-MET, HER2 và PCNA bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch trên cùng một nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày.
• Nghiên cứu cung cấp dữ liệu khoa học về tỷ lệ bộc lộ và hiện tượng đồng biểu lộ của các dấu ấn màng và nhân tế bào, góp phần làm sáng tỏ mối liên hệ giữa các biến đổi phân tử với các đặc tính hình thái mô bệnh học kinh điển (phân loại Lauren, WHO 2019) và mức độ xâm lấn theo giai đoạn bệnh (AJCC 2017).

Về mặt thực tiễn:

• Xác lập cơ sở đối chiếu giữa kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch với các dấu hiệu nội soi đại thể (Borrmann) và độ biệt hóa mô học. Điều này cung cấp thêm công cụ gián tiếp giúp các thầy thuốc lâm sàng nhận định mức độ ác tính và tiên lượng bệnh trong điều kiện xét nghiệm hóa mô miễn dịch đa dấu ấn chưa thể chỉ định rộng rãi.
• Bổ sung dữ liệu thực chứng khẳng định sự hiện diện của thụ thể C-MET và kháng nguyên PCNA ở bệnh nhân ung thư dạ dày tại Việt Nam, mở ra triển vọng nghiên cứu và ứng dụng các liệu pháp nhắm trúng đích mới (kháng C-MET, kháng PCNA) phối hợp với các phác đồ điều trị đích HER2 hiện nay.

Kiến nghị và giải pháp:

• Khuyến nghị ứng dụng kỹ thuật hóa mô miễn dịch đánh giá C-MET và PCNA phối hợp với xét nghiệm HER2 thường quy nhằm xây dựng hồ sơ phân tử đầy đủ hơn cho người bệnh ung thư biểu mô tuyến dạ dày, đặc biệt là nhóm giai đoạn muộn hoặc biệt hóa kém.
• Đề xuất tiếp tục thực hiện các nghiên cứu theo dõi dọc thuần tập để đánh giá trực tiếp mối liên quan giữa tình trạng biểu lộ/đồng biểu lộ của ba dấu ấn này với thời gian sống thêm không bệnh (DFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) sau điều trị.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Về hạn chế:

• Nghiên cứu giới hạn đối tượng trên ung thư biểu mô tuyến dạ dày, chưa mở rộng khảo sát các thể ung thư dạ dày hiếm gặp khác như u mô đệm đường tiêu hóa (GIST), u lympho hoặc ung thư biểu mô thần kinh nội tiết.
• Kỹ thuật đánh giá dựa hoàn toàn trên phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC) nhằm phát hiện sự biểu lộ protein; chưa tiến hành kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) hoặc lai tại chỗ tăng màu bạc (SISH) trên toàn bộ mẫu để kiểm chứng tình trạng khuếch đại gen tương ứng.
• Văn bản luận án chưa theo dõi dọc được thời gian sống thêm sau 5 năm của đoàn hệ nghiên cứu để lượng hóa trực tiếp mối liên hệ giữa các dấu ấn với tỷ lệ tử vong thực tế.

Về hướng nghiên cứu tiếp:

• Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để kiểm chứng các mối liên quan thống kê giữa đồng biểu lộ dấu ấn với các biến số hiếm gặp.
• Kết hợp kỹ thuật giải trình tự gen hoặc lai tại chỗ (FISH/SISH) để xác định sự khuếch đại gen MET và ERBB2.
• Triển khai nghiên cứu theo dõi dọc dài hạn nhằm đánh giá giá trị tiên lượng sống thêm toàn bộ và đáp ứng hóa trị, điều trị đích trên bệnh nhân có đồng biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn rõ rệt:

• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và nhà nghiên cứu chuyên ngành Ung thư học, Giải phẫu bệnh: Luận án cung cấp hệ thống tài liệu tổng quan chuẩn xác về cơ chế phân tử của C-MET, HER2, PCNA; chuẩn hóa quy trình kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch phức hợp ABC và hệ thống tiêu chí chấm điểm biểu lộ protein mô u (Bảng 2.4 và 2.5).
• Đối với bác sĩ lâm sàng Nội tiêu hóa, Ngoại tiêu hóa và Ung bướu: Luận án cung cấp góc nhìn toàn diện kết nối giữa hình thái đại thể nội soi, vi thể giải phẫu bệnh với đặc tính sinh học phân tử, hỗ trợ định hướng phân tầng nguy cơ và cân nhắc chỉ định điều trị đích cho từng cá thể người bệnh.
• Phần đáng tham khảo nhất: Chương 1 (hệ thống hóa con đường dẫn truyền tín hiệu HGF/C-MET, thụ thể HER2 và vai trò sinh học của PCNA) cùng Chương 2 (các bảng tiêu chuẩn tính điểm hóa mô miễn dịch và quy trình đối chiếu lâm sàng – bệnh học).

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao tác giả lựa chọn nghiên cứu đồng thời ba dấu ấn C-MET, HER2 và PCNA trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày?
   Thụ thể HER2 là đích điều trị duy nhất hiện nay được phê duyệt cho ung thư dạ dày tiến triển, nhưng tỷ lệ dương tính chỉ khoảng 17,9% (dao động từ 4,4% đến 53,4%), để lại phần lớn bệnh nhân không thể dùng Trastuzumab. C-MET là thụ thể tyrosine kinase quan trọng điều hòa tăng sinh, xâm lấn và kháng thuốc qua các con đường Ras, PI3K và Wnt/$\beta$-catenin; còn PCNA là kháng nguyên nhân giữ vai trò cốt lõi trong sao chép DNA và phân chia tế bào. Nghiên cứu đồng thời và đánh giá sự đồng biểu lộ của ba dấu ấn này giúp làm rõ mạng lưới phân tử điều hòa ung thư tiến triển và mở ra cơ sở cho các liệu pháp nhắm trúng đích bổ trợ trong tương lai.

2. Theo số liệu tổng quan trong luận án, vi khuẩn Helicobacter pylori và các yếu tố độc lực của nó đóng vai trò gì trong ung thư dạ dày?
   Helicobacter pylori được Robin Warren và Barry Marshall phát hiện năm 1982, là tác nhân gây ung thư loại I với khoảng 4,4 tỷ người nhiễm trên toàn cầu (tỷ lệ từ 18,9% ở Thụy Sĩ đến 87,7% ở Nigeria). Nghiên cứu tại Nhật Bản trên 1.526 bệnh nhân khẳng định nhiễm H. pylori liên quan chặt chẽ đến nguy cơ ung thư. Về yếu tố độc lực, nghiên cứu của Trần Văn Huy chỉ ra tỷ lệ CagA(+) ở bệnh nhân ung thư dạ dày là 58% so với 10% ở nhóm chứng (p = 0,0001; OR = 12,43); tỷ lệ VacA(+) là 52% so với 15% ở nhóm chứng (p = 0,0002; OR = 6,14).

3. Phân loại mô bệnh học theo Lauren (1965) chia ung thư dạ dày thành những thể nào và có ý nghĩa tiên lượng ra sao?
   Phân loại Lauren chia ung thư biểu mô tuyến dạ dày thành ba thể: thể ruột (các tế bào u kết dính tạo cấu trúc lòng tuyến, phân tử liên kết liên bào được bảo tồn), thể lan tỏa (các tế bào u đứng rời rạc hoặc thành đám nhỏ, mất tính kết dính, liên kết liên bào khiếm khuyết) và thể hỗn hợp (chiếm 5–10% trường hợp mang đặc điểm của cả hai thể hoặc không xác định). Về tiên lượng, nghiên cứu của Lazăr chỉ ra thể lan tỏa có tiên lượng xấu hơn nhiều với thời gian sống thêm trung bình chỉ đạt 11,3 tháng so với 20,4 tháng của thể ruột (p = 0,0415).

4. Tỷ lệ biểu lộ của C-MET được các nghiên cứu quốc tế ghi nhận dao động ra sao và có tương quan với giai đoạn bệnh không?
   Tỷ lệ biểu lộ C-MET có sự khác biệt lớn giữa các nghiên cứu quốc tế: Betts G. ghi nhận 4% quá biểu lộ (liên quan giảm sống thêm, p < 0,001); Nakajima ghi nhận 46,1% (tương quan với độ xâm lấn và di căn hạch); Toiyama ghi nhận C-MET tương quan với giai đoạn tiến triển và di căn phúc mạc; Zhang ghi nhận 64,95% biểu lộ cao và có liên quan với giai đoạn lâm sàng (p < 0,05). Ngược lại, Drebber (73,7% biểu hiện cao), Yetkin Yıldız và Retterspitz đều ghi nhận C-MET không có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với giai đoạn TNM hay phân loại mô học.

5. Nguyên lý kỹ thuật và tiêu chuẩn đọc kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch được luận án áp dụng như thế nào?
   Luận án áp dụng phương pháp phức hợp liên hợp Avidin – Biotin (phương pháp ABC): Kháng nguyên trên lát cắt mô gắn với kháng thể thứ nhất, sau đó gắn với kháng thể thứ hai mang phức hợp Avidin – Biotin gắn enzym peroxidase. Nhờ phân tử Avidin có 4 vị trí gắn peroxidase, tín hiệu nhận biết được phóng đại lên gấp 4 lần. Khi bổ sung cơ chất sinh màu DAB sẽ cho phản ứng màu vàng nâu (hoặc màu đỏ với AEC, màu xanh với chloronaphthol) tại vị trí có kháng nguyên; phản ứng âm tính chỉ bắt màu xanh của Hematoxylin ở nhân tế bào.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Trần Ngọc Thúy là công trình nghiên cứu thực nghiệm định lượng có hệ thống về sự biểu lộ và đồng biểu lộ của ba dấu ấn sinh học phân tử C-MET, HER2 và PCNA ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch. Luận án đã làm sáng tỏ mối liên hệ giữa các dấu ấn thụ thể màng và nhân tế bào với các đặc điểm lâm sàng, hình thái nội soi đại thể Borrmann, phân loại mô bệnh học Lauren, WHO 2019, độ biệt hóa và giai đoạn ung thư theo AJCC 2017. Kết quả này cung cấp cơ sở dữ liệu thực nghiệm mới tại Việt Nam, đóng góp thiết thực cho công tác nhận định tiên lượng bệnh học và đặt nền móng cho các nghiên cứu ứng dụng liệu pháp nhắm trúng đích phân tử trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐcI HoC THÁI NGUYÊN TR¯äNG ĐcI HoC Y D¯þC TRÄN NGoC THĀY NGHIÊN CĄU Sþ BIÂU Là CĂA CÁC DÂU ÂN C-MET, HER2, PCNA VÀ ĐÞI CHI¾U VâI LÂM SÀNG, NàI SOI, MÔ BÆNH HoC æ BÆNH NHÂN UNG TH¯ BIÂU MÔ TUY¾N Dc DÀY LUẬN ÁN TI¾N SĨ Y HoC THÁI NGUYÊN – NM 2024 i i LäI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cću cąa riêng tôi. Các kÁt quÁ và sá liáu nêu trong luÁn án là trung thực và ch°a từng đ°āc công bá trong bÃt kỳ công trình nào khác. Tác giÁ TrÅn Ngßc Thāy ii LäI CÀM ¡N ĐÅ hoàn thành luÁn văn này, tôi đã nhÁn đ°āc rÃt nhiÃu sự giúp đÿ cąa các thầy cô, đãng nghiáp, b¿n bè và nhāng ng°ái thân trong gia đình. Tôi xin trân trãng cÁm ¢n Ban Giám hiáu, Phòng Đào t¿o, Bộ môn Nội, Bộ môn GiÁi ph¿u bánh Tr°áng Đ¿i hãc Y D°āc – Đ¿i hãc Thái Nguyên.

Ban Giám đác, Phòng KÁ ho¿ch tång hāp, Khoa GiÁi ph¿u bánh bánh vián K Hà Nội. Phòng thí nghiám U1053 - Vián quác gia và khoa hãc Sćc khße và Nghiên cću Y hãc – Bordeaux, Cộng Hòa Pháp. Vßi tÃt cÁ lòng kính trãng và biÁt ¢n sâu sÃc, tôi xin chân thành cÁm ¢n PGS. D°¢ng Hãng Thái, PGS.

Nguyßn Phú Hùng hai ng°ái thầy đã luôn động viên, dìu dÃt, dành nhiÃu thái gian quý báu trực tiÁp h°ßng d¿n và giúp đÿ tôi từng b°ßc tr°ãng thành trên con đ°áng nghiên cću khoa hãc và hoàn thành luÁn án. Cuái cùng tôi xin cÁm ¢n Cha mẹ, vā, anh chá em trong gia đình, nhāng ng°ái luôn ã bên, ąng hộ, động viên, giúp đÿ tôi trong quá trình hãc tÁp và nghiên cću cąa mình. Thái Nguyên, ngày tháng nm TrÅn Ngßc Thāy iii MĀC CÁC CHĀ VI¾T T¾T AJCC : American Joint Committee on Cancer (Hiáp hội ung th° Mỹ) DFS : Disease-free survival (thái gian sáng thêm không bánh) EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor (Thă thÅ yÁu tá tăng tr°ãng biÅu bì) HE : Hematoxylin-Eosin HER2 : Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (Thă thÅ yÁu tá tăng tr°ãng biÅu bì ng°ái 2) HGF : Hepatocyte growth factor (YÁu tá tăng tr°ãng tÁ bào gan) H. pylori : Helicobacter pylori HMMD : Hóa mô mißn dách OS : Overall survival (thái gian sáng thêm toàn bộ) PCNA : Proliferating cell nuclear antigen (Kháng nguyên nhân tăng sinh) RTK : Receptor tyrosine kinases SISH : Silver in-situ hybridization (Lai t¿i chỗ tăng màu b¿c) TCYTTG : Tå chćc y tÁ thÁ gißi TNM : Tumor–Node–Metastasis (Khái u – H¿ch – Di căn) UTBM : Ung th° biÅu mô UTBMDD : Ung th° biÅu mô d¿ dày UTBMT : Ung th° biÅu mô tuyÁn UTDD : Ung th° d¿ dày VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor (YÁu tá tăng tr°ãng nội mô m¿ch máu) iv MĀC LĀC LàI CAM ĐOAN.

ii MĂC CÁC CHĀ VIÀT TÂT. iv DANH MĂC CÁC BÀNG. viii DANH MĂC HÌNH. xi DANH MĂC BIÄU Đâ.

xii ĐÀT VÂN ĐÂ. 1 CH¯¡NG I: TäNG QUAN TÀI LIàU. Dách tß ung th° d¿ dày. Trên thÁ gißi.

Các yÁu tá nguy c¢ cąa ung th° d¿ dày. YÁu tá môi tr°áng. C¢ chÁ bánh sinh cąa ung th° d¿ dày. Phân lo¿i ung th° d¿ dày.

Hình Ánh đ¿i thÅ. Chẩn đoán và điÃu trá ung th° d¿ dày. Triáu chćng lâm sàng. Triáu chćng cÁn lâm sàng.

ĐiÃu trá ung th° d¿ dày. Hóa mô mißn dách trong UTDD. C-MET, HER2, PCNA và sự bộc lộ cąa chúng trong ung th° d¿ dày. C-MET trong ung th° d¿ dày.

HER2 trong ung th° d¿ dày. PCNA trong ung th° d¿ dày. Các nghiên cću có liên quan. Các nghiên cću trong n°ßc có liên quan.

Các nghiên cću quác tÁ có liên quan. 33 CH¯¡NG II: ĐàI T¯ĀNG VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN CĆU .