Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái quát về bệnh Hemophilia là bệnh máu khó đông do thiếu hụt yếu tố IX - yếu tố đông máu cần thiết trong con đường đông máu nội sinh. Bệnh hemophilia B chiếm 15% quần thể hemophilia, tỷ lệ mắc bệnh là 1:30. Đây là bệnh lý để lại hậu quả nặng nề bậc nhất trong các bệnh thuộc hội chứng rối loạn chảy máu (13).
Ở người bình thường, khi mạch máu bị tổn thương hoặc đứt, quá trình cầm máu được đáp ứng rất nhanh, khu trú tại vùng tổn thương và được kiểm soát chặt chẽ bằng các cơ chế: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục máu đông hoặc phát triển mô xơ trong cục máu đông để đóng kín vết thương. Người bệnh hemophilia B là những người bị mất bị mất khả năng kiểm soát quá trình đông máu do cơ thể bị thiếu hụt yếu tố đông máu. Hiện tượng tự chảy máu trong cơ khớp thường xuất hiện trong các trường hợp bệnh mức độ nặng. Trường hợp bệnh mức độ trung bình và nhẹ thường chảy máu kéo dài sau phẫu thuật hoặc chấn thương.
Khi bị chảy máu, đặc biệt trong cơ, khớp hoặc các cơ quan nội tạng thì người bệnh nhẹ nhất có thể tàn phế, người bệnh nặng có thể tử vong rất nhanh. Nhưng nếu được chẩn đoán sớm và điều trị đầy đủ, người bệnh hemophilia B vẫn có thể có cuộc sống gần như người bình thường (14). Hemophilia B là rối loạn chảy máu di truyền liên gen lặn, liên kết nhiễm sắc thể X. Cơ chế phát sinh bệnh hemophilia B là do các đột biến trên gen tổng hợp yếu tố IX.
Các đột biến làm biến đổi cấu trúc gen, gây suy giảm khả năng tổng hợp protein của gen. Tùy từng loại đột biến và vị trí xảy ra đột biến sẽ tạo ra các mức độ thiếu hụt yếu tố đông máu khác nhau gây ra các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau. Bệnh mức độ nặng có nồng độ yếu tố IX < 1%; mức độ trung bình có nồng độ yếu tố IX từ 1% - 5%. Bệnh mức độ nhẹ có nồng độ yếu tố IX dao động từ > 5% đến < 40%) (2,4).
Trong các bệnh lý di truyền gen lặn liên quan đến nhiễm sắc thể X, đa số nam giới biểu hiện bệnh. Người nữ giới có hai nhiễm sắc thể X nên khả năng xảy ra khiếm khuyết trên cả hai nhiễm sắc thể X là rất thấp vì vậy họ thường là người mang gen 5 bệnh. Người mang gen bệnh không có triệu trứng của bệnh, nhưng có nguy cơ chảy máu bất thường khi nồng độ yếu tố IX thấp dưới mức bình thường hoặc do mất cân đối quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X (skewed X inactivation). Thế giới đã ghi nhận một số trường hợp nữ giới mắc bệnh hemophilia B, đó là các trường hợp mang đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép trên gen F9 hoặc người mang gen hemophilia B có hội chứng Turner (mất một nhiễm sắc thể X) hoặc người mang gen hemophilia B có hội chứng Testicular Feminization (người nữ giới có kiểu gen của nam giới, 46 XY) (2,4).
Đột biến gen trong bệnh hemophilia B không tự mất đi, mức độ bệnh thường cũng không thay đổi trong suốt cuộc đời người bệnh, ngoại trừ các trường hợp hemophilia B Leyden. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy có khoảng 3% người bệnh hemophilia B có nồng độ yếu tố IX tăng dần ở lứa tuổi dậy thì được gọi là hemophilia B Leyden (15). Đặc điểm của nhóm người bệnh này là có nồng độ yếu tố IX rất thấp (< 1%) thậm chí không đo được ở trước tuổi dậy thì, khi đến tuổi dậy thì nồng độ yếu tố IX sẽ tăng dần và đến khi trưởng thành nồng độ yếu tố IX đạt khoảng 70% người bình thường. Hiện tượng này liên quan tới việc đáp ứng androgen của nhân tố điều hòa phiên mã nằm trong vùng promoter của gen F9.
Đa số người bệnh hemophilila Leyden không cần điều trị gì trong cuộc sống hàng ngày mà chỉ phải truyền máu sau tai nạn hoặc điều trị dự phòng trước phẫu thuật. Đặc điểm di truyền của bệnh Phần lớn hemophilia B là do nhiễm sắc thể X đột biến di truyền qua nhiều thế hệ trong gia đình (70%). Bên cạnh đó, có khoảng 30% trường hợp hemophilia B không có tiền sử gia đình, trong gia đình chỉ có một người bị bệnh, những trường hợp đó được gọi là hemophilia B đơn phát (sporadic hemophilia). Hemophilia B đơn phát phát sinh do các đột biến mới (de novo) xuất hiện trong chính đời sống của cá thể mang bệnh (2,13).
Gen F9 nằm trên nhiễm sắc thể X vì vậy hemophilia B là rối loạn di truyền gen lặn liên kết nhiễm sắc thể X (X-linked recessive disorder). Căn cứ vào quy luật di truyền của Mendel, phân tích phả hệ của các gia đình có tiền sử hemophilia B có thể phát hiện được các thành viên chắc chắn mang gen bệnh, các thành viên có nguy 6 cơ mang gen bệnh (14,16). Người phụ nữ chắc chắn mang gen bệnh khi thuộc một trong 4 trường hợp sau: (1) Là con của người bố bị hemophilia B (Hình 1a), (2) Có ít nhất hai con trai bị bệnh, (3) Có một con trai bị bệnh và có ít nhất một người đàn ông trong họ mẹ bị bệnh; (4) Có một con trai bị bệnh và trong gia đình họ mẹ có ít nhất một người được chẩn đoán là người mang gen. Người phụ nữ có khả năng mang gen bệnh khi thuộc 1 trong 3 trường hợp sau: (1) Có 1 con bị bệnh hemophilia B, (2) có một thành viên trong họ mẹ bị bệnh hemophilia B, (3) Là con của người mang gen bệnh.
Người mang gen bệnh hemophilia B không có biểu hiện bệnh, tuy nhiên có nguy cơ truyền nhiễm sắc thể X đột biến cho con là 50% trong mỗi lần sinh (Hình 1b).1: Sơ đồ di truyền bẩm sinh trong bệnh hemophilia B (17) 7 Với các trường hợp hemophilia đơn phát, gen bệnh bắt đầu di truyền từ khi phát hiện người bệnh đầu tiên, do đó các thành viên nữ các thế hệ tiếp theo trong các gia đình này là những người cần được phân tích di truyền để chẩn đoán tình trạng mang gen. Phân tích đột biến mặc dù không có nhiều vai trò trong chẩn đoán bệnh nhưng góp phần làm sáng tỏ chức năng sinh học của gen F9, về mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình bệnh, hỗ trợ tích cực trong dự đoán nguy cơ hình thành chất ức chế và các phản ứng sốc phản vệ ở người bệnh sau điều trị bằng liệu pháp thay thế protein. Đột biến ở người bệnh là chỉ điểm để chẩn đoán người mang gen bệnh. Nếu được chẩn đoán sớm, người mang gen bệnh có thể phòng tránh được các nguy cơ chảy máu có thể xảy ra trong cuộc đời và có cơ hội để sinh ra những người con không bị bệnh hemophilia B.
Bên cạnh đó, xác định kiểu gen bệnh cũng có vai trò trong dự đoán kết quả cảm ứng dung nạp miễn dịch và hỗ trợ cho các liệu pháp điều trị bằng gen trong tương lai (17). Phương pháp chẩn đoán bệnh hemophilia B 1. Chẩn đoán xác định bệnh Nguyên nhân gây bệnh hemophilia B là do các đột biến trên gen tổng hợp yếu tố IX. Tuy nhiên với người bệnh hemophilia B không cần thực hiện xét nghiệm phân tích đột biến để chẩn đoán bệnh mà chỉ cần thực hiện xét nghiệm định lượng yếu tố IX, xem xét các đặc điểm lâm sàng kết hợp với khai thác tiền sử gia đình (14,18).
Về đặc điểm lâm sàng, người bệnh hemophilia B thường là nam giới với các biểu hiện như: dễ bầm tím từ khi còn nhỏ; chảy máu lâu cầm, tái phát nhiều lần ở các vị trí chân răng, mũi, vết thương, đái máu, đi ngoài ra máu, đặc biệt hay bị ở khớp và cơ, có tính chất lặp lại ở một cơ, một khớp. Chảy máu kéo dài bất thường sau chấn thương, nhổ răng hoặc phẫu thuật; biến dạng khớp, teo cơ do chảy máu nhiều lần ở khớp. Khai thác tiền sử gia đình có có người nam giới liên quan họ mẹ bị chảy máu lâu cầm (14,18). Về xét nghiệm, người bệnh hemophilia B có kết quả định lượng yếu tố IX trong huyết tương < 40% hoặc không có.
Trong quá trình chẩn đoán, cần phân biệt hemophilia do đột biến gen với hemophilia B mắc phải. Người bệnh hemophilia mắc 8 phải thường không có tiền sử chảy máu bất thường từ nhỏ mà phát sinh bệnh ở một thời điểm trong cuộc đời. Nguyên nhân gây bệnh là do cơ thể tự sinh ra kháng thể chống lại chính yếu tố IX của mình, xét nghiệm thường thấy nồng độ yếu tố IX giảm và có chất ức chế. Chẩn đoán mức độ bệnh Nồng độ yếu tố IX ở người bình thường dao động từ 50 - 150%.
Trường hợp bị bệnh, nồng độ yếu tố IX sẽ giảm dưới 40%. Để chẩn đoán mức độ bệnh, cần dựa vào kết quả định lượng nồng độ yếu tố IX. Căn cứ vào nồng độ yếu tố IX cơ sở, bệnh được chia thành 3 mức độ (16): Mức độ nặng khi nồng độ yếu tố IX < 1%; người bệnh thường bị chảy máu trong các cơ, khớp một cách tự phát, chảy máu hông cần lý do. Mức độ trung bình khi nồng độ yếu tố IX từ 1-5%, người bệnh hemophilia B mức độ trung bình hiếm có hiện tượng chảy máu tự phát, thường chảy máu kéo dài sau chấn thương hoặc phẫu thuật nhỏ.
Mức độ nhẹ khi nồng độ yếu tố IX từ 5 - 40%, những người bệnh này thường chỉ bị chảy máu sau chấn thương mạnh hoặc phẫu thuật lớn. Chẩn đoán người mang gen bệnh Để chẩn đoán người mang gen bệnh, có hai xét nghiệm được sử dụng, đó là định lượng yếu tố IX trong máu và phân tích đột biến gây bệnh. Định lượng yếu tố đông máu là xét nghiệm trực tiếp để kiểm tra xem nồng độ yếu tố IX có bị thiếu hụt hay không. Tuy nhiên người mang gen bệnh có thể có nguy cơ chảy máu kéo dài sau can thiệp, sau phẫu thuật; nồng độ yếu tố IX có thể bình thường hoạc giảm nên xét nghiệm định lượng yếu tố IX không phải là xét nghiệm để khẳng định tình trạng mang gen.
Trong khi đó, phân tích đột biến gây bệnh là phương pháp duy nhất để khẳng định chính xác tình trạng mang gen bệnh. Tiếp cận chẩn đoán người mang gen phụ thuộc vào người bệnh trong gia đình.