Khóa luận tốt nghiệp khảo sát tình hình sử dụng colistin tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện đại học y dược thành phố hồ chí minh

Khóa luận khảo sát tình hình sử dụng colistin tại khoa hồi sức tích cực Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM, cung cấp thông tin và phân tích chi tiết.

• Tác giả: Vũ Thị Lan Nhi
• Người hướng dẫn: PGS. Đặng Nguyễn Đoan Trang
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Khảo Sát Tình Hình Sử Dụng Colistin Tại Khoa Hồi Sức Tích Cực Bệnh Viện Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ COLISTIN
• 1.1.1. Cấu trúc hóa học
• 1.1.2. Phổ kháng khuẩn
• 1.1.3. Đặc điểm dược lý
• 1.1.4. Đề kháng với colistin
• 1.1.5. Chỉ định colistin trên lâm sàng
• 1.1.6. Chống chỉ định
• 1.1.7. Độc tính thận
• 1.1.8. Phối hợp kháng sinh
• 1.2. TÌNH HÌNH NC COLISTIN TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
• 1.3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.3.1. ĐỐI TƯỢNG NC
• 1.3.2. Tiêu chí chọn mẫu
• 1.3.3. Tiêu chí loại trừ
• 1.3.4. PHƯƠNG PHÁP NC
• 1.3.4.1. Thiết kế NC
• 1.3.4.2. Các bước tiến hành NC
• 1.3.5. Biến khảo sát, định nghĩa và cách trình bày
• 1.4. XỬ LÝ THỐNG KÊ VÀ TRÌNH BÀY SỐ LIỆU
• 1.4.1. Xử lý thống kê
• 1.4.2. Trình bày số liệu
• 1.5. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 1.5.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN CỦA MẪU NC
• 1.5.1.1. Đặc điểm chung bệnh nhân
• 1.5.1.2. Đặc điểm nhiễm khuẩn
• 1.5.2. ĐẶC ĐIỂM LIỆU PHÁP COLISTIN
• 1.5.2.1. Đặc điểm liệu pháp colistin
• 1.5.2.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng colistin
• 1.5.2.3. Phối hợp kháng sinh
• 1.5.2.4. Kết quả điều trị và phân tích mối quan hệ giữa liệu pháp colistin với hiệu quả điều trị
• 1.5.3. ĐỘC TÍNH THẬN DO LIỆU PHÁP COLISTIN VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA ĐỘC TÍNH THẬN
• 1.5.3.1. Đặc điểm độc tính thận do liệu pháp colistin
• 1.5.3.2. Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến
• 1.5.3.3. Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến
• 1.5.4. MỐI QUAN HỆ GIỮA CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ TỶ LỆ HIỆU QUẢ/ĐỘC TÍNH THẬN
• 1.6. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Tóm tắt

I. Tổng quan về khảo sát sử dụng Colistin tại khoa Hồi sức tích cực

Kháng sinh Colistin đã trở lại trong các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn đa kháng. Tại khoa Hồi sức tích cực của Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, việc sử dụng Colistin ngày càng gia tăng. Nghiên cứu này nhằm khảo sát tình hình sử dụng Colistin, từ đó đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc trong điều trị bệnh nhân nặng.

1.1. Đặc điểm của Colistin và vai trò trong điều trị

Colistin là một kháng sinh thuộc nhóm polymyxin, có tác dụng mạnh đối với vi khuẩn Gram âm. Được sử dụng chủ yếu trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng, Colistin đã trở thành lựa chọn cuối cùng cho nhiều bệnh nhân nặng.

1.2. Tình hình sử dụng Colistin tại Bệnh viện Đại học Y Dược

Tại Bệnh viện Đại học Y Dược, Colistin được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn nặng. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc này cần được theo dõi chặt chẽ để tránh các tác dụng phụ nghiêm trọng.

II. Vấn đề và thách thức trong việc sử dụng Colistin

Mặc dù Colistin có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng, nhưng việc sử dụng thuốc này cũng đặt ra nhiều thách thức. Tình trạng độc tính thận và sự phát triển của kháng thuốc là những vấn đề cần được giải quyết.

2.1. Tác dụng phụ của Colistin và nguy cơ độc tính thận

Colistin có thể gây ra nhiều tác dụng phụ, trong đó độc tính thận là một trong những vấn đề nghiêm trọng nhất. Cần có các biện pháp theo dõi và điều chỉnh liều lượng để giảm thiểu nguy cơ này.

2.2. Tình trạng kháng thuốc và ảnh hưởng đến điều trị

Sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn kháng thuốc đã làm giảm hiệu quả của Colistin. Việc theo dõi tình trạng kháng thuốc là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị.

III. Phương pháp khảo sát sử dụng Colistin tại khoa Hồi sức tích cực

Nghiên cứu được thực hiện thông qua phương pháp cắt ngang, nhằm thu thập dữ liệu về việc sử dụng Colistin tại khoa Hồi sức tích cực. Các bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được khảo sát trong khoảng thời gian từ tháng 4 năm 2018 đến tháng 4 năm 2019.

3.1. Thiết kế nghiên cứu và đối tượng khảo sát

Nghiên cứu bao gồm 119 bệnh nhân được điều trị bằng Colistin. Tiêu chí chọn mẫu và loại trừ được xác định rõ ràng để đảm bảo tính chính xác của kết quả.

3.2. Phương pháp thu thập và xử lý dữ liệu

Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án và phỏng vấn trực tiếp. Phân tích thống kê được thực hiện để đánh giá hiệu quả và an toàn của Colistin trong điều trị.

IV. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng Colistin

Kết quả khảo sát cho thấy Colistin được sử dụng với liều lượng và thời gian điều trị khác nhau. Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải độc tính thận cũng được ghi nhận trong nghiên cứu.

4.1. Đặc điểm bệnh nhân và tình trạng nhiễm khuẩn

Đặc điểm của bệnh nhân cho thấy phần lớn đều mắc các bệnh lý nặng, với tỷ lệ nhiễm khuẩn đa kháng cao. Điều này cho thấy nhu cầu sử dụng Colistin là rất lớn.

4.2. Tỷ lệ độc tính thận và các yếu tố nguy cơ

Kết quả cho thấy 58,8% bệnh nhân gặp phải độc tính thận. Các yếu tố như sử dụng đồng thời thuốc vận mạch và hạ albumin máu được xác định là có liên quan đến nguy cơ này.

V. Kết luận và đề xuất cho tương lai

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng Colistin tại khoa Hồi sức tích cực cần được quản lý chặt chẽ. Cần có hướng dẫn cụ thể về liều lượng và theo dõi để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

5.1. Đề xuất về quản lý sử dụng Colistin

Cần xây dựng hướng dẫn sử dụng Colistin dựa trên dữ liệu PK/PD để đảm bảo an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Cần tiếp tục nghiên cứu để đánh giá hiệu quả và an toàn của Colistin, đồng thời tìm kiếm các biện pháp giảm thiểu độc tính thận trong điều trị.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong bối cảnh đề kháng kháng sinh gia tăng trên phạm vi toàn cầu, đặc biệt là sự lan rộng của các chủng trực khuẩn Gram âm đa kháng và kháng carbapenem như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và họ vi khuẩn đường ruột Enterobacteriaceae, các lựa chọn điều trị kháng sinh hiệu quả ngày càng bị thu hẹp. Colistin (polymyxin E) – một kháng sinh polypeptide ra đời từ thập niên 1950 vốn bị hạn chế sử dụng trên người do độc tính cao trên thận – đã được đưa vào sử dụng trở lại như một liệu pháp cứu cánh hàng cuối. Sự xuất hiện của các cơ chế đề kháng qua trung gian plasmid mang gen mcr (mcr-1, mcr-2, mcr-3) cùng với áp lực chọn lọc từ việc sử dụng kháng sinh không hợp lý đã làm gia tăng nguy cơ thất bại điều trị.

Tại Việt Nam nói chung và Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (BV ĐHYD TPHCM) nói riêng, tỷ lệ nhiễm khuẩn đa kháng tại khoa Hồi sức tích cực (ICU) ở mức cao. Thực hành lâm sàng ghi nhận tình trạng chế độ liều colistin được chỉ định rất đa dạng, thiếu thống nhất và thường có xu hướng dùng liều thấp hơn mức trị liệu do e ngại biến cố tổn thương thận cấp (TTTC). Điều này dẫn đến nguy cơ không đạt nồng độ mục tiêu diệt khuẩn và làm gia tăng đột biến kháng thuốc.

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học của tác giả Vũ Thị Lan Nhi (người hướng dẫn: PGS. Đặng Nguyễn Đoan Trang, Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, 2019) xác định 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Khảo sát tình hình nhiễm khuẩn đa kháng được điều trị bằng colistin tại khoa ICU, BV ĐHYD TPHCM.
2. Khảo sát tình hình sử dụng colistin trên đối tượng bệnh nhân bệnh nặng nguy kịch tại khoa ICU, BV ĐHYD TPHCM và đánh giá tính hợp lý sử dụng colistin về chỉ định và liều.
3. Khảo sát tỷ lệ, đặc điểm độc tính trên thận và xác định các yếu tố nguy cơ gia tăng độc tính trên thận liên quan đến sử dụng colistin.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Không gian: Khoa Hồi sức tích cực (ICU), Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.
• Thời gian: 13 tháng, từ ngày 01/04/2018 đến hết ngày 30/04/2019.
• Đối tượng chọn mẫu: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên nhập khoa ICU, có kết quả cấy dương tính với tác nhân Gram âm đa kháng và được điều trị ít nhất 5 ngày với colistin đường tĩnh mạch (IV). Với bệnh nhân dùng nhiều đợt colistin, chỉ khảo sát đợt điều trị đầu tiên.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú; bệnh nhân có tổn thương thận cấp vào ngày khởi trị colistin (hoặc nồng độ creatinine huyết thanh tăng > 50% trong 72 giờ trước khởi trị); bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối đang lọc máu liên tục.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình tham chiếu

Khóa luận xây dựng trên các cơ sở dược lý học, dược động học/dược lực học (PK/PD) và các đồng thuận quốc tế:

• Cơ chế tác dụng: Colistin gắn vào lipopolysaccharide (LPS, thành phần lipid A) ở màng ngoài vi khuẩn Gram âm, cạnh tranh vị trí của các ion hóa trị hai ($Ca^{2+}$, $Mg^{2+}$), phá vỡ tính toàn vẹn của màng tế bào vi khuẩn, tạo lỗ rò rỉ dịch nội bào và diệt khuẩn.
• Chỉ số PK/PD: Colistin có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ; chỉ số phản ánh hiệu quả lâm sàng là $f\text{AUC}/\text{MIC}$. Mục tiêu điều trị theo Đồng thuận Quốc tế 2019 (International Consensus Guidelines - ICG) là đạt nồng độ ổn định mục tiêu trong máu ($C_{ss,\text{target}}$) khoảng 2 mg/L.
• Khung đối chiếu chế độ liều: So sánh phác đồ thực tế với ba hệ thống khuyến cáo: Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA 2015), Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA 2014), và thuật toán định liều PK/PD theo Garonzik và cộng sự (2017) được ICG 2019 công nhận.
• Quy đổi liều lượng: Sử dụng hệ số chuyển đổi chuẩn giữa triệu đơn vị quốc tế (MIU) của tiền dược natri colistimethate (CMS) và hoạt tính colistin base (CBA): $1 \text{ MIU CMS} \approx 80 \text{ mg CMS} \approx 33,3 \text{ mg CBA}$.
• Tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp: Sử dụng thang phân loại KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012) dựa trên sự biến thiên creatinine huyết thanh (SCr) và thể tích nước tiểu để phân loại giai đoạn 1, 2 và 3.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát cắt ngang mô tả, hồi cứu dữ liệu từ hồ sơ bệnh án điện tử.
• Cỡ mẫu: Lấy mẫu thuận tiện toàn bộ bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu trong thời gian nghiên cứu. Từ 1.291 bệnh nhân điều trị tại ICU, có 173 bệnh nhân dùng colistin; sau khi loại trừ các trường hợp điều trị dưới 5 ngày ($n=29$), có TTTC trước đó ($n=13$) và chỉ dùng colistin đường khí dung ($n=12$), mẫu nghiên cứu chính thức gồm 119 bệnh nhân.
• Nguồn dữ liệu: Bệnh án điện tử nội trú, phiếu xét nghiệm vi sinh, kháng sinh đồ, kết quả sinh hóa máu và nước tiểu.
• Phương pháp xử lý thống kê: Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm IBM SPSS Statistics 25 và Microsoft Excel 2010. Sử dụng phép kiểm Chi bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test cho biến phân loại; Independent Samples T-test hoặc Mann-Whitney U test cho biến liên tục. Xây dựng mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến (phương pháp Forward-LR, khoảng tin cậy 95% CI) để xác định yếu tố nguy cơ độc lập gây TTTC. Kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến thông qua yếu tố phóng đại phương sai (VIF), loại bỏ các biến có $\text{VIF} > 10$.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa toàn diện cơ sở khoa học về colistin:

• Cấu trúc hóa học và dược động học: Colistin là một polypeptide vòng liên kết chuỗi acyl béo. Dạng sử dụng đường tĩnh mạch là tiền dược CMS (không có hoạt tính kháng khuẩn nội tại), thủy phân in vivo tạo thành colistin có hoạt tính. CMS bài tiết chủ yếu qua lọc cầu thận (khoảng 64%), trong khi colistin dạng hoạt tính thải trừ ngoài thận và bị tái hấp thu nhiều ở ống thận.
• Phổ kháng khuẩn và cơ chế đề kháng: Colistin tác dụng chọn lọc trên trực khuẩn Gram âm hiếu khí, không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn kỵ khí. Cơ chế đề kháng bao gồm đề kháng tự nhiên (ở Proteus, Serratia, Morganella...), đột biến nhiễm sắc thể làm biến đổi lipid A hoặc tăng bơm đẩy, và đề kháng truyền ngang qua plasmid chứa gen mcr.
• Độc tính trên thận và cơ chế: Tỷ lệ độc tính thận trong y văn dao động từ 0% đến 53,5%. Cơ chế gây độc được chứng minh qua việc tăng tính thấm màng tế bào biểu mô ống thận, kích hoạt stress oxy hóa qua gốc tự do ($OH^-$, $H_2O_2$, $O_2^-$), gây rối loạn chức năng ty thể, hoạt hóa caspase dẫn đến chết tế bào theo chương trình và hoại tử ống thận cấp.
• Chiến lược phối hợp kháng sinh: Khái quát cơ sở phối hợp colistin với carbapenem, sulbactam, rifampicin, tigecycline hoặc aminoglycoside nhằm tận dụng tác dụng phá vỡ màng của colistin, giúp tăng tính thấm cho kháng sinh phối hợp, mở rộng phổ và hạn chế phát sinh chủng đề kháng.
• Tổng quan các nghiên cứu trước: Tóm lược các nghiên cứu quốc tế (Giacobbe 2018, Hassan 2017, Shields 2017, Sorlí 2013 & 2017, Özkarakaş 2017, Trifi 2016, Dalfino 2015) và các nghiên cứu trong nước (Nguyễn Gia Bình 2015, Phan Thị Xuân 2015, Đào Xuân Cơ 2016, Trương Công Bằng 2017).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết quy trình chọn mẫu, định nghĩa các biến số lâm sàng, tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị và phương pháp phân tích:

• Biến số nghiên cứu: Bao gồm đặc điểm nhân khẩu học (tuổi, giới tính, BMI), tiền sử bệnh, các bệnh lý đồng mắc, chỉ số bệnh kèm Charlson, thủ thuật xâm lấn (nội khí quản, catheter tĩnh mạch, theo dõi huyết áp động mạch xâm lấn - IBP), đặc điểm nhiễm khuẩn (vị trí nhiễm khuẩn, chủng phân lập, giá trị MIC), và các thuốc độc thận dùng đồng thời.
• Tiêu chuẩn đánh giá: Đánh giá tính hợp lý về chỉ định (dựa trên kháng sinh đồ xác nhận vi khuẩn Gram âm đa kháng), tính hợp lý về liều (đối chiếu liều thực tế với FDA, EMA và PK/PD), kết quả điều trị (thành công: khỏi, đỡ/giảm; thất bại: không cải thiện, nặng hơn, tử vong) và tiêu chuẩn hồi phục chức năng thận khi SCr trở về mức nền $\pm 10%$.

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Trình bày kết quả nghiên cứu trên 119 bệnh nhân tại ICU BV ĐHYD TPHCM:

• Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Độ tuổi trung vị là 75 tuổi (IQR: 66–86), trong đó nữ giới chiếm 38,7% (trung vị 79 tuổi, cao hơn nam giới có trung vị 72 tuổi, $p=0,027$). Bệnh nhân có tình trạng bệnh lý rất nặng: 68,1% suy hô hấp cần thở máy xâm lấn, 45,4% sốc nhiễm khuẩn cần dùng thuốc vận mạch, 43,7% hạ albumin máu (< 25 g/L), và 57,1% từng có biến cố TTTC trước đó. Số bệnh kèm trung vị là 4 bệnh/người (chỉ số Charlson trung vị là 5).
• Đặc điểm sử dụng colistin: Liều duy trì trung bình là $6,0 \pm 2,0 \text{ MIU/ngày}$, thời gian điều trị trung vị là 13 ngày (IQR: 10–18). Tỷ lệ sử dụng liều nạp còn thấp. Tính hợp lý về liều theo phương pháp tiếp cận PK/PD chỉ đạt 27,8% (33/119 bệnh nhân). Tình trạng vượt liều khuyến cáo xảy ra phổ biến ở nhóm bệnh nhân có suy giảm chức năng thận nặng trước khởi trị ($\text{CrCl} < 30 \text{ mL/phút}$).
• Mối liên quan giữa liều và hiệu quả điều trị: Nhóm bệnh nhân điều trị thất bại có mức liều duy trì trung bình thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm điều trị thành công ($p = 0,002$), phản ánh nguy cơ dưới liều dẫn đến thất bại lâm sàng.
• Tổn thương thận cấp và các yếu tố nguy cơ: Tỷ lệ xuất hiện TTTC theo tiêu chuẩn KDIGO là 58,8% (70/119 bệnh nhân). Phân tích hồi quy logistic đa biến xác định 3 yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng khả năng xuất hiện TTTC:
  1. Sử dụng đồng thời thuốc vận mạch ($\text{OR} = 16,52$; 95% CI: 5,37–50,83; $p = 0,001$).
  2. Nồng độ albumin máu hạ thấp dưới 25 g/L ($\text{OR} = 6,24$; 95% CI: 2,17–17,93; $p = 0,001$).
  3. Sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu furosemid ($\text{OR} = 5,24$; 95% CI: 1,89–14,55; $p = 0,001$).

Đặc điểm biến số	Tỷ lệ / Giá trị trong mẫu ($n=119$)
Tuổi trung vị (năm)	75 (IQR: 66–86)
Tỷ lệ nữ giới	38,7% (46 bệnh nhân)
Cân nặng trung bình (kg)	$57,95 \pm 14,58$
Chỉ số BMI trung bình ($\text{kg/m}^2$)	$22,46 \pm 4,64$
Suy hô hấp cần thở máy	68,1% (81 bệnh nhân)
Sốc cần dùng thuốc vận mạch	45,4% (54 bệnh nhân)
Đặt nội khí quản	84,9% (101 bệnh nhân)
Hạ albumin máu (< 25 g/L)	43,7% (52 bệnh nhân)
Liều colistin trung bình	$6,0 \pm 2,0 \text{ MIU/ngày}$
Thời gian điều trị trung vị	13 ngày (IQR: 10–18)
Liều hợp lý theo PK/PD	27,8% (33 bệnh nhân)
Tỷ lệ tổn thương thận cấp (KDIGO)	58,8% (70 bệnh nhân)

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

• Xác lập bức tranh dịch tễ và thực trạng sử dụng colistin tại ICU BV ĐHYD TPHCM: phần lớn bệnh nhân là người cao tuổi, mắc nhiều bệnh kèm phức tạp, trong tình trạng suy cơ quan nặng.
• Tỷ lệ tuân thủ liều tối ưu theo PK/PD còn thấp (27,8%), tồn tại sự chênh lệch lớn giữa các hướng dẫn (FDA, EMA, PK/PD) dẫn đến tỷ lệ dùng sai liều ở nhóm suy giảm chức năng thận.
• Ghi nhận tỷ lệ TTTC theo chuẩn KDIGO là 58,8%.
• Xác định rõ mô hình dự đoán đa biến về độc tính thận do colistin với 3 biến độc lập: sử dụng thuốc vận mạch ($\text{OR} = 16,52$), hạ albumin máu dưới 25 g/L ($\text{OR} = 6,24$) và dùng đồng thời furosemid ($\text{OR} = 5,24$).

Giải pháp và kiến nghị

• Cần sàng lọc và nhận diện sớm các đối tượng bệnh nhân có nguy cơ cao bị tổn thương thận cấp trước khi khởi đầu liệu pháp colistin (bệnh nhân dùng vận mạch, hạ albumin máu, dùng lợi tiểu).
• Thực hiện điều chỉnh liều colistin một cách hệ thống và định kỳ dựa trên độ thanh thải creatinine (CrCl) ngay từ ngày đầu tiên và liên tục suốt quá trình điều trị.
• Xây dựng và ban hành hướng dẫn sử dụng kháng sinh colistin chuẩn hóa, thống nhất theo tiếp cận PK/PD tại BV ĐHYD TPHCM để tối ưu hóa hiệu quả diệt khuẩn và kiểm soát độc tính.

Đóng góp học thuật và thực tiễn

• Khóa luận là một trong những công trình tiên phong tại Việt Nam áp dụng hướng dẫn Đồng thuận Quốc tế 2019 (ICG) và mô hình định liều PK/PD của Garonzik (2017) để đánh giá tính hợp lý của chế độ liều colistin trong thực tế điều trị tại ICU.
• Sử dụng tiêu chuẩn KDIGO 2012 với độ nhạy cao để phát hiện và phân độ chính xác TTTC, đồng thời áp dụng phân tích hồi quy đa biến kiểm soát đa cộng tuyến nghiêm ngặt, cung cấp bằng chứng dịch tễ dược học có giá trị cao cho bệnh viện tuyến cuối.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện theo thiết kế cắt ngang mô tả, hồi cứu dữ liệu tại một trung tâm duy nhất (khoa ICU của một bệnh viện đại học), cỡ mẫu ở mức vừa phải ($n = 119$). Do giới hạn về trang thiết bị kỹ thuật tại thời điểm nghiên cứu, đề tài chưa thực hiện được việc định lượng trực tiếp nồng độ colistin trong huyết tương (TDM - Therapeutic Drug Monitoring) để đối chiếu trực tiếp giữa nồng độ thuốc thực tế với biến cố độc tính và đáp ứng vi sinh.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Cần triển khai các nghiên cứu tiến cứu can thiệp, mở rộng quy mô đa trung tâm, kết hợp theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) để cá thể hóa chế độ liều colistin và đánh giá hiệu quả của các biện pháp bảo vệ thận (như chất chống oxy hóa) trên lâm sàng.

Giá trị tham khảo

Khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho:

• Dược sĩ lâm sàng: Tham khảo thuật toán định liều PK/PD, bảng quy đổi liều lượng chuẩn (MIU – mg CMS – mg CBA), bảng tra cứu liều theo CrCl để thực hiện can thiệp duyệt liều và giám sát sử dụng kháng sinh.
• Bác sĩ Hồi sức cấp cứu và Truyền nhiễm: Nắm bắt các yếu tố nguy cơ độc lập gây TTTC (thuốc vận mạch, hạ albumin, furosemid) nhằm thận trọng khi phối hợp thuốc, tối ưu hóa huyết động và điều chỉnh liều kịp thời.
• Học viên, sinh viên ngành Dược và Y khoa: Tài liệu mẫu mực về phương pháp nghiên cứu dịch tễ dược học lâm sàng, cách thiết kế biểu mẫu thu thập dữ liệu bệnh án điện tử và quy trình xử lý thống kê y sinh (hồi quy logistic đa biến, kiểm tra VIF).

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao liều nạp colistin từ 9 đến 12 MIU lại được các khuyến cáo quốc tế đề xuất bất kể chức năng thận?

Tiền dược CMS chuyển hóa chậm thành colistin có hoạt tính in vivo (có thể mất tới 65 giờ để đạt nồng độ ổn định $C_{ss,\text{target}} \approx 2 \text{ mg/L}$ nếu không có liều nạp). Việc sử dụng liều nạp 9–12 MIU truyền tĩnh mạch trong 2 giờ giúp nhanh chóng đạt nồng độ diệt khuẩn trong máu cao hơn giá trị MIC của vi khuẩn ngay trong những giờ đầu điều trị, giảm thiểu nguy cơ chọn lọc chủng kháng thuốc.

2. Tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp nào đã được sử dụng trong khóa luận và tỷ lệ ghi nhận là bao nhiêu?

Nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn KDIGO (2012) dựa trên biến thiên creatinine huyết thanh và thể tích nước tiểu. Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện TTTC được ghi nhận trong nghiên cứu là 58,8% (70/119 bệnh nhân).

3. Những yếu tố nào là biến dự đoán độc lập của tổn thương thận cấp do colistin trong phân tích đa biến?

Phân tích hồi quy logistic đa biến (Forward-LR) xác định 3 yếu tố nguy cơ độc lập có ý nghĩa thống kê ($p = 0,001$):

• Sử dụng đồng thời thuốc vận mạch ($\text{OR} = 16,52$; 95% CI: 5,37–50,83).
• Hạ albumin máu dưới 25 g/L ($\text{OR} = 6,24$; 95% CI: 2,17–17,93).
• Sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu furosemid ($\text{OR} = 5,24$; 95% CI: 1,89–14,55).

4. Điểm khác biệt cơ bản giữa cách tính liều của FDA 2015 và EMA 2014 đối với colistin là gì?

FDA khuyến cáo tính liều colistin dựa trên cân nặng (hoặc cân nặng lý tưởng với người béo phì) kết hợp chức năng thận và không đề cập liều nạp. Ngược lại, EMA tính liều duy trì cố định dựa trên độ thanh thải creatinine (CrCl), áp dụng liều nạp 9 MIU cho mọi mức chức năng thận ở bệnh nhân nặng và không khuyến cáo chỉnh liều theo cân nặng.

5. Tỷ lệ liều colistin được đánh giá là hợp lý theo tiếp cận PK/PD trong nghiên cứu đạt mức nào?

Tỷ lệ chế độ liều đạt tính hợp lý theo tiếp cận PK/PD trong mẫu nghiên cứu chỉ đạt 27,8% (33/119 trường hợp). Tình trạng dùng liều vượt khoảng khuyến cáo xảy ra phổ biến nhất ở phân nhóm bệnh nhân có suy giảm chức năng thận nặng ($\text{CrCl} < 30 \text{ mL/phút}$).

Kết luận

Khóa luận của tác giả Vũ Thị Lan Nhi đã phản ánh toàn diện thực trạng sử dụng kháng sinh cứu cánh colistin trên 119 bệnh nhân nặng tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM. Công trình ghi nhận tỷ lệ tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn KDIGO ở mức 58,8%, đồng thời chỉ rõ 3 yếu tố nguy cơ độc lập gồm dùng thuốc vận mạch, hạ albumin máu (< 25 g/L) và dùng kèm furosemid. Tỷ lệ tuân thủ liều tối ưu theo PK/PD đạt 27,8%, đặt ra yêu cầu cấp thiết về việc ban hành quy trình định liều chuẩn hóa và theo dõi chức năng thận chặt chẽ trong thực hành lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1. Tổng quan tài liệu 1. Đề kháng với colistin 1. Điểm gãy nhạy cảm ban hành bởi CASFM/EUCAST và CLSI Việc xác định sự nhạy cảm với colistin dựa trên việc đo MIC bằng kỹ thuật vi pha loãng trong môi trƣờng lỏng, kỹ thuật tham chiếu duy nhất đƣợc khuyến cáo trong phép thử độ nhạy cảm với colistin theo Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm (CLSI) và Ủy ban kháng sinh đồ của Hiệp hội vi sinh Pháp/Ủy ban thử nhạy cảm kháng sinh châu Âu (CASFM/EUCAST).

MIC là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có thể ức chế mọi sự tăng trƣởng của vi khuẩn và có thể đƣợc dùng trong dự đoán khả năng thành công trị liệu. Nếu MIC vi khuẩn lớn hơn điểm gãy nhạy cảm (breakpoint), vi khuẩn đƣợc xem nhƣ đề kháng với colistin. Từ năm 2017, CASFM/EUCAST đã thiết lập điểm gãy nhạy cảm cho Enterobacteriaceae, Acinetobacter và P. aeruginosa là 2 mg/l (Bảng 1.

Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn Gram âm CASFM/EUCAST 2019 [18-19] CLSI 2017 [20] Chủng Nhạy Kháng Nhạy Kháng Enterobacteriaceae ≤ 2 mg/l > 2 mg/l ECV ≤ 2 mg/l ECV ≥ 4 mg/l Acinetobacter spp. ≤ 2 mg/l > 2 mg/l ≤ 2 mg/l ≥ 4 mg/l P.aeruginosa CLSI thiết lập điểm gãy nhạy cảm ở 4 mg/l cho P. aeruginosa và giá trị ngƣỡng dịch tễ (Epidemiological Cutoff Values - ECV) cho Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Klebsiella pneumonia) thay cho điểm gãy nhạy cảm [18, 20]. Khóm khuẩn nào có MIC trên ECVs có cơ chế đề kháng mắc phải hay đột biến gen.

ECVs chỉ có ý nghĩa trong phát hiện sự xuất hiện cơ chế đề kháng, không đƣợc dùng nhƣ điểm gãy nhạy cảm để dự đoán về hiệu quả điều trị lâm sàng. Do đó không thể dùng để đọc kết quả cấy nhạy, trung lập hay đề kháng [20]. Phân loại - Đề kháng tự nhiên Colistin có phổ kháng khuẩn hẹp, không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dƣơng và vi khuẩn kỵ khí. Đề kháng tự nhiên đối với colistin đƣợc thể hiện ở một số chủng vi khuẩn Gram âm nhƣ Neisseria, Proteus, Serratia, Providencia, Morganella, Brucella, Burkholderia và Edwardsiella.

9 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Chương 1. Tổng quan tài liệu - Đề kháng thu nhận (ở những chủng bình thƣờng nhạy cảm với colistin khi ở dạng hoang dã):  Cơ chế nhiễm sắc thể (không di truyền thoe chiều ngang do tốn năng lƣợng)  Đây là cơ chế đề kháng chủ yếu và gặp ở các chủng E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Hafnia, Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia và Achromobacter xylosoxidans.  Đột biến nhiễm sắc thể thể hiện dƣới dạng:  Đột biên thêm nhóm điện dƣơng trên LPS hay đột biến mất LPS  Lớp nang polysaccharide (glycalyx) tích điện âm tƣơng tác tĩnh điện với colistin, ngăn cản polymyxin tiếp xúc với đích tác động trên bề mặt vi khuẩn  Tăng tạo bơm đẩy.

 Đề kháng theo chiều ngang qua trung gian plasmid mang gen mcr-1, mcr-2, mcr-3. Dịch tễ Hiện nay, tỷ lệ đề kháng colistin trên thế giới ghi nhận còn thấp, thƣờng dƣới 10% do trƣớc đây bị hạn chế sử dụng trên ngƣời và cơ chế đề kháng chủ yếu do đột biến nhiễm sắc thể. Tỷ lệ này ghi nhận cao hơn ở châu Á và vùng Thái Bình Dƣơng [6]. Nghiên cứu SENTRY (2014-2015) đã công bố tỷ lệ đề kháng 0,4% ở các chủng E.

coli và 4,4% ở các chủng K. pneumoniae thu thập ở 183 bệnh viện của thế giới [21]. Ở BV ĐHYD TPHCM, báo cáo giám sát tính đề kháng kháng sinh của tác nhân gây bệnh bởi khoa Kiểm soát nhiễm khuẩn đến nay đã ghi nhận đề kháng colistin gặp trên các chủng Acinetobacter baumannii với tỷ lệ đề kháng hằng tháng dao động từ 3,7% đến 18,8% và Pseudomonas aeruginosa với tỷ lệ từ 0% đến 6,5%.