Chương 1. Tổng quan tài liệu 1. Đề kháng với colistin 1. Điểm gãy nhạy cảm ban hành bởi CASFM/EUCAST và CLSI Việc xác định sự nhạy cảm với colistin dựa trên việc đo MIC bằng kỹ thuật vi pha loãng trong môi trƣờng lỏng, kỹ thuật tham chiếu duy nhất đƣợc khuyến cáo trong phép thử độ nhạy cảm với colistin theo Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm (CLSI) và Ủy ban kháng sinh đồ của Hiệp hội vi sinh Pháp/Ủy ban thử nhạy cảm kháng sinh châu Âu (CASFM/EUCAST).
MIC là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có thể ức chế mọi sự tăng trƣởng của vi khuẩn và có thể đƣợc dùng trong dự đoán khả năng thành công trị liệu. Nếu MIC vi khuẩn lớn hơn điểm gãy nhạy cảm (breakpoint), vi khuẩn đƣợc xem nhƣ đề kháng với colistin. Từ năm 2017, CASFM/EUCAST đã thiết lập điểm gãy nhạy cảm cho Enterobacteriaceae, Acinetobacter và P. aeruginosa là 2 mg/l (Bảng 1.
Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn Gram âm CASFM/EUCAST 2019 [18-19] CLSI 2017 [20] Chủng Nhạy Kháng Nhạy Kháng Enterobacteriaceae ≤ 2 mg/l > 2 mg/l ECV ≤ 2 mg/l ECV ≥ 4 mg/l Acinetobacter spp. ≤ 2 mg/l > 2 mg/l ≤ 2 mg/l ≥ 4 mg/l P.aeruginosa CLSI thiết lập điểm gãy nhạy cảm ở 4 mg/l cho P. aeruginosa và giá trị ngƣỡng dịch tễ (Epidemiological Cutoff Values - ECV) cho Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Klebsiella pneumonia) thay cho điểm gãy nhạy cảm [18, 20]. Khóm khuẩn nào có MIC trên ECVs có cơ chế đề kháng mắc phải hay đột biến gen.
ECVs chỉ có ý nghĩa trong phát hiện sự xuất hiện cơ chế đề kháng, không đƣợc dùng nhƣ điểm gãy nhạy cảm để dự đoán về hiệu quả điều trị lâm sàng. Do đó không thể dùng để đọc kết quả cấy nhạy, trung lập hay đề kháng [20]. Phân loại - Đề kháng tự nhiên Colistin có phổ kháng khuẩn hẹp, không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dƣơng và vi khuẩn kỵ khí. Đề kháng tự nhiên đối với colistin đƣợc thể hiện ở một số chủng vi khuẩn Gram âm nhƣ Neisseria, Proteus, Serratia, Providencia, Morganella, Brucella, Burkholderia và Edwardsiella.
9 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Chương 1. Tổng quan tài liệu - Đề kháng thu nhận (ở những chủng bình thƣờng nhạy cảm với colistin khi ở dạng hoang dã): Cơ chế nhiễm sắc thể (không di truyền thoe chiều ngang do tốn năng lƣợng) Đây là cơ chế đề kháng chủ yếu và gặp ở các chủng E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Hafnia, Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia và Achromobacter xylosoxidans. Đột biến nhiễm sắc thể thể hiện dƣới dạng: Đột biên thêm nhóm điện dƣơng trên LPS hay đột biến mất LPS Lớp nang polysaccharide (glycalyx) tích điện âm tƣơng tác tĩnh điện với colistin, ngăn cản polymyxin tiếp xúc với đích tác động trên bề mặt vi khuẩn Tăng tạo bơm đẩy.
Đề kháng theo chiều ngang qua trung gian plasmid mang gen mcr-1, mcr-2, mcr-3. Dịch tễ Hiện nay, tỷ lệ đề kháng colistin trên thế giới ghi nhận còn thấp, thƣờng dƣới 10% do trƣớc đây bị hạn chế sử dụng trên ngƣời và cơ chế đề kháng chủ yếu do đột biến nhiễm sắc thể. Tỷ lệ này ghi nhận cao hơn ở châu Á và vùng Thái Bình Dƣơng [6]. Nghiên cứu SENTRY (2014-2015) đã công bố tỷ lệ đề kháng 0,4% ở các chủng E.
coli và 4,4% ở các chủng K. pneumoniae thu thập ở 183 bệnh viện của thế giới [21]. Ở BV ĐHYD TPHCM, báo cáo giám sát tính đề kháng kháng sinh của tác nhân gây bệnh bởi khoa Kiểm soát nhiễm khuẩn đến nay đã ghi nhận đề kháng colistin gặp trên các chủng Acinetobacter baumannii với tỷ lệ đề kháng hằng tháng dao động từ 3,7% đến 18,8% và Pseudomonas aeruginosa với tỷ lệ từ 0% đến 6,5%. Năm 2016, Liu và cộng sự lần đầu tiên báo cáo đề kháng qua trung gian plasmid mang gen mcr-1 ở nhiều chủng vi khuẩn Gram âm trên ngƣời và động vật, sau đó đƣợc xác nhận tại hàng loạt các nƣớc ở Đông Nam Á, một số nƣớc châu Âu và Hoa Kỳ [22].
Gần đây, đề kháng qua trung gian plasmid mang gen mcr-2, mcr-3 cũng đƣợc báo cáo ở nhiều nơi. Gen mcr đặc biệt gây lo ngại khi yếu tố đề kháng này truyền đến những chúng vi khuẩn Gram âm đã đa kháng thuốc, tiết ESBL hay carbapenemase, tạo nên những chủng toàn kháng. Vấn đề đề kháng ngày càng tăng đặt ra một nhu cầu cấp thiết cần có chiến lƣợc kiểm soát nhiễm khuẩn hiệu quả và biện pháp kiểm soát sử dụng kháng sinh nghiêm ngặt để bảo toàn tính hiệu quả của kháng sinh hàng cuối colistin [6, 23]. Trong đó, những yếu tố nguy cơ liên quan đến gia tăng đề kháng colistin gồm [10]: 10 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Chương 1.
Tổng quan tài liệu - Áp lực chọn lọc tự nhiên liên quan đến gia tăng phơi nhiễm với colistin - Dùng không hợp lý colistin nhƣ sử dụng liều thấp hơn khoảng trị liệu, trong thời gian kéo dài, khoảng cách liều kéo dài (12 đến 24 giờ). Chỉ định colistin trên lâm sàng Theo FDA hay EMA, colistin đƣợc chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn cấp hay mạn tính do trực khuẩn Gram âm nhạy cảm với thuốc nhƣ Enterobacter hiếu khí, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii khi không còn lựa chọn điều trị khác hiệu quả, an toàn hơn. Colistin có thể dùng đƣờng tiêm truyền, phun khí dung cho điều trị nhiễm khuẩn hô hấp hay dùng đƣờng tiêm tủy sống, tiêm não thất trong viêm não. Theo các khuyến cáo này, colistin không nên đƣợc sử dụng điều trị kinh nghiệm [14, 24].
Hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế theo Quyết định số 708/QĐ-BYT có khuyến cáo dùng colistin cho: - Điều trị kinh nghiệm cho sepsis, sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn sinh dục nữ giới… khi nghi ngờ tác nhân vi khuẩn Gram âm đa kháng (kháng carbapenem) dựa trên dữ liệu vi sinh bệnh viện và đặc điểm bệnh nhân. - Điều trị chuyên biệt trên chủng vi khuẩn đa kháng thuốc, siêu kháng thuốc nhƣ MDR- Acinetobacter. Trong hƣớng dẫn này, colistin phải đƣợc dùng phối hợp với kháng sinh khác có phổ trên A. Chống chỉ định Theo FDA và EMA, colistin ít có chống chỉ định, chủ yếu cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc hay với các kháng sinh nhóm polymyxin khác [14, 24].
Theo Dƣợc thƣ quốc gia Việt Nam (2015) (2015) [25], colistin chống chỉ định cho: - Ngƣời bệnh dị ứng với polymyxin hoặc các thành phần khác của thuốc. - Trẻ em dƣới 2 tháng tuổi. - Ngƣời bị bệnh nhƣợc cơ. - Ngƣời bệnh bị suy thận nặng, ngƣời bệnh đang dùng thuốc khác độc đối với thận.
- Ngƣời bệnh gây mê có dùng hydroxydion (Viadril). Khuyến cáo liều 11 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Chương 1. Tổng quan tài liệu Hiện nay, colistin dƣờng nhƣ là kháng sinh duy nhất và cuối cùng để cứu cánh trong điều trị vi khuẩn Gram- âm đa kháng. Do đó vấn đề đƣợc quan tâm nhất hiện nay đối với colistin là một chế độ liều tối ƣu, cá thể hóa cho từng bệnh nhân, cân bằng giữa hiệu quả, độc tính và ngăn chặn đề kháng.
Trong thực hành lâm sàng, sự không thống nhất trong khuyến cáo về liều của FDA, của EMA và liều theo dữ liệu PK/PD đã gây khó khăn và lúng túng cho các bác sĩ điều trị khi chọn chế độ liều cho bệnh nhân. Tháng 2/2019, ICG 2019 về tối ƣu hóa sử dụng kháng sinh colistin đã ban hành khuyến cáo chính thức đồng thuận với hƣớng tiếp cận PK/PD. Theo FDA và EMA Năm 2015 và 2014, hai cơ quan quản lý thuốc FDA và EMA đã lần lƣợt sửa đổi chế độ liều mới cho colistin, với xu hƣớng chung cao hơn trƣớc đây (Bảng 1. Chế độ liều trƣớc đây thƣờng đƣợc báo cáo hạn chế trong việc đạt nồng độ ổn định mục tiêu trong máu thích hợp, đặc biệt là trên đối tƣợng có chức năng thận ban đầu bình thƣờng và cho nhiễm khuẩn bởi những chủng có MIC > 1 mg/l.
Điều này đƣợc cho là giảm hiệu quả và tăng nguy cơ đề kháng [15, 26]. Các nhà sản xuất Mỹ và châu Âu sử dụng đơn vị quy ƣớc khác nhau. Nhãn toa cũng nhƣ nhãn sản phẩm FDA Mỹ dùng mg CBA (dạng colistin base có hoạt tính), trong khi nhãn toa châu Âu và ở Việt Nam dùng đơn vị đo triệu IU (MIU). Để tránh những sai sót trong sử dụng thuốc trên lâm sàng, các bác sĩ cần chú ý quy đổi liều cho phù hợp với các khuyến cáo (Bảng 1.
Bảng quy đổi từ MIU tiền dƣợc CMS sang mg CMS hay mg dạng colistin base có hoạt tính MIU CMS mg CMS mg CBA 1 80 33,3 Chế độ liều theo FDA đƣợc tính theo cân nặng hoặc cân nặng lý tƣởng (với bệnh nhân béo phì) và theo chức năng thận (CrCl) và không đề cập đến liều nạp trong khi đó theo EMA, liều chỉ đƣợc tính theo chức năng thận với liều nạp là 9 MIU cho mọi chức năng thận. Với bệnh nhân nhẹ hơn 60 kg, liều tính theo FDA thƣờng thấp hơn theo EMA. NC PK/PD của Garonzik và cộng sự (2016) cho kết quả liều theo FDA có tỷ lệ đạt Css mục tiêu ≥ 2 mg/l thấp hơn nếu theo EMA [3]. Do đó theo ICG 2019, việc chỉnh liều theo cân nặng nhƣ FDA là không có cơ sở và không khuyến cáo chỉnh liều theo cân nặng [5].
Theo 2 khuyến cáo, sau liều nạp trong 2 giờ, liều duy trì cần chọn theo chức năng thận bệnh nhân và chia liều mỗi 12 giờ hay 8 giờ, truyền trong 0,5-1 giờ. Khoảng cách liều vẫn còn gây tranh cãi, nghiên cứu PK/PD cho mỗi 12 giờ là phù hợp do thời gian bán thải dài của colistin. Tron khí đó nghiên 12 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Chương 1. Tổng quan tài liệu cứu vi sinh về hiện tƣợng kháng dị chủng cho rằng khoảng cách liều ngắn hơn, khoảng 8 giờ, thì phù hợp để ngăn chặn đề kháng [11, 27].
Chế độ liều theo khuyến cáo của FDA 2015 và EMA 2014 [24, 28] CrCl (ml/phút) ≥ 80 50 – 79 30 – 49 10 - 29 < 10 Liều nạp 9 MIU ở bệnh nhân bệnh nguy kịch Liều duy trì 9 MIU chia 2-3 lần 5,5-7,5 4,5-5,5 3,5 MIU hàng ngày MIU chia 2 MIU chia 2 chia 2 lần lần lần EMA BN thẩm phân máu gián đoạn (IHD) dùng 2,25 MIU/ngày vào ngày không thẩm phân, 3 MIU/ngày vào ngày thẩm phân (chia 2 lần). BN thẩm phân liên tục (CRRT) dùng liều tƣơng tự cho ngƣời chức năng thận bình thƣờng (chia 3 lần).