CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. CEFPODOXIM PROXETIL Danh pháp IUPAC: (1RS)-1-[[(1-methylenthoxy)carbonyl]oxy]ethyl(6R,7R)-7- [[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3- (methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-en-2-carboxylat. Công thức phân tử: C21H27N5O9S2 Khối lượng phân tử: 557,6 g/mol.2 Công thức cấu tạo của CP được trình bày trong Hình 1.
Công thức cấu tạo của CP2 1. Tính chất lý hoá Cảm quan: Bột vô định hình màu trắng hoặc vàng nhạt hoặc nâu nhạt. Tính tan: Rất khó tan hoặc thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong acetonitril và methanol, dễ tan trong ethanol khan.2 Nhiệt độ nóng chảy: 111 - 113°C.3 Độ tan: 0,4 mg/mL ở pH =7.3 Tính không bền của vòng beta-lactam tạo ra các dẫn chất của acid cephalosporic không có hoạt tính sinh học. Tác động dược lý – Dược động học 1.
Tác động dược lý Cefpodoxim là kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ 3. Thuốc có tác động kháng khuẩn bằng cơ chế ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Thuốc liên kết với một hoặc nhiều protein gắn penicilin (PBP- là các protein tham gia vào thành phần cấu 3 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu tạo màng tế bào vi khuẩn), ức chế bước cuối cùng chuyển hoá peptid của quá trình tổng hợp màng tế bào vi khuẩn, dẫn đến ức chế sinh tổng hợp thành tế vào vi khuẩn. Dược động học CP (ester của cefpodoxim) là một tiền dược không có tác dụng kháng khuẩn khi chưa được thủy phân thành cefpodoxim trong cơ thể.
Cấu trúc hoá học của tiền chất CP và chất chuyển hoá in vivo có hoạt tính là Cefpodoxim8 CP được hấp thu qua đường tiêu hóa và được chuyển hóa bởi các esterase không đặc hiệu thành chất chuyển hóa cefpodoxim có tác dụng (Hình 1. Sự hấp thu tăng khi có mặt của thức ăn và giảm khi pH dạ dày thấp. Sinh khả dụng đường uống của cefpodoxim khoảng 50%. Cefpodoxim có thể tích phân bố trong khoảng 0,7 - 1,15.
l/kg, tỉ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 20-30%, phân bố tốt vào các mô của phổi, họng, dịch màng phổi, chỉ một lượng rất ít đi vào dịch não tuỷ và sữa. Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận (khoảng 80% dưới dạng thuốc không biến đổi) với thời gian bán huỷ từ 2 - 3 giờ đối với người bệnh có chức năng thận bình thường.7 4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Chỉ định – Liều dùng 1.1 Chỉ định CP được chỉ định điều trị cho bệnh nhân nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình ở các bệnh như nhiễm khuẩn ở đường hô hấp dưới, viên phổi cấp tính mắc phải ở cộng đồng, bệnh ở đường hô hấp trên (thí dụ viêm họng, viêm amidan), viêm tai giữa, viêm xoang cấp, nhiễm khuẩn đường tiết niệu chưa có biến chứng, bệnh lậu không biến chứng. Liều dùng Liều thường dùng: Người lớn và trẻ ≥ 12 tuổi: Uống 100 - 400 mg cách 12 giờ/lần.
Trẻ em từ 2 tháng tuổi đến 12 tuổi: Uống 10 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần, cách nhau 12 giờ (liều tối đa 400 mg/ngày). Viêm tai giữa cấp: 5 mg/kg (cho tới 200 mg) cách 12 giờ/lần, trong 5 - 10 ngày. Phải giảm liều tùy theo mức độ suy thận. Các chế phẩm chứa cefpodoxim proxetil trên thị trường Các chế phẩm chứa hoạt chất cefpodoxim đang được lưu hành trên thị trường Việt Nam với nhiều dạng bào chế khác nhau, phổ biến nhất là dạng viên nén bao phim.
Tuy nhiên, cefpodoxim ở dạng viên rã nhanh rất hạn chế, hầu như không tìm thấy ở thị trường Việt Nam (Bảng 1. Một số dạng chế phẩm chứa CP đang lưu hành Tên thuốc Dạng chế phẩm Hàm Nhà sản xuất lượng Cefpodoxim 200- Viên nén bao phim 200mg Công ty TNHH US HV Pharma USA - Việt Nam Buclapoxime Viên nén bao phim 200 mg Công ty TNHH Dược tablets phẩm Rồng Vàng Ceftopic 100 Viên nén bao phim 100 mg Cadila Pharm, Ltd - Ấn Độ Ingaron 200 DST Viên nén phân tán 200 mg Công ty cổ phần Dược trong nước TW MEDIPLANTEX - Việt Nam 5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu Medxil 100mg Thuốc bột để uống 100 mg Công ty cổ phần Dược phẩm Glomed - Việt Nam Cefpodoxim 100- Bột pha hỗn dịch 100 mg Công ty TNHH US CGP uống Pharma USA - Việt Nam Lucass 200 Viên nang cứng 200 mg Maxim Pharmaceuticals, India Cefpodoxim 200- Viên nang cứng 200 mg Công ty TNHH US CGP Pharma USA - Việt Nam 1. VIÊN RÃ NHANH Viên rã nhanh còn được gọi là viên nén phân tán trong miệng.9 Theo DĐVN V, viên nén phân tán trong miệng là “viên nén không bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trong nước bọt trước khi nuốt”. (2002) và James K (2003), viên nén rã nhanh hay viên nén phân tán trong miệng là dạng thuốc rắn phân liều có thể tan hoặc rã nhanh chóng trong miệng khi đặt trên lưỡi (thông thường nhỏ hơn 60 giây), mà không cần uống nước.10,11 Ngày nay, Dược điển châu Âu (EP) định nghĩa viên nén phân tán trong miệng (ODT: Orodispersible tablets) là dạng viên nén có thể rã trong vòng 3 phút, sử dụng phương pháp thử độ rã theo EP hay USP.
Năm 2008, Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đinh nghĩa viên rã nhanh trong miệng là chế phẩm rắn chứa nguyên liệu dược dụng có thể rã một cách nhanh chóng, thường trên dưới 30 giây, khi được đặt trên lưỡi. Ưu điểm - Dạng bào chế rắn phân liều lượng chính xác, kích thước bao bì nhỏ, không cần sử dụng nước. - Dễ sử dụng trong dân số, đặc biệt là đối với trẻ em, người lớn tuổi, người chậm phát triển trí tuệ, người có khó khăn trong việc nuốt. - Không có nguy cơ ngạt thở và nghẹt thở trong quá trình hấp thu.
- Thuốc được hoà tan nhanh, dẫn đến việc hấp thu thuốc nhanh chóng, tạo ra tác dụng nhanh chóng. - Viên rã nhanh dễ sản xuất, chi phí sản xuất ít, giá thành thấp so với thuốc dạng lỏng. 6 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu - Độ ổn định, tuổi thọ của dược chất và sản phẩm dài hơn so với dạng lỏng. - Ứng dụng được với những dược chất có độ ổn định thấp trong nước.
Nhược điểm - Do khi sử dụng thuốc được rã ngay trong khoang miệng nên vấn đề che giấu mùi vị là một trong những yêu cầu cần thiết đối với viên nén rã nhanh.9 - Viên kém hiệu quả bởi các điều kiện môi trường như độ ẩm, nhiệt độ,… vì vậy cần quy trình sản xuất và bao bì cần được kiểm soát độ ẩm. Tá dược sử dụng trong điều chế viên rã nhanh 1. Tá dược rã Tá dược rã có vai trò đặc biệt quan trọng trong điều chế viên rã nhanh. Tạo sự thuận lợi cho sự phân rã của viên trong nước thành các hạt bột sơ cấp.
Khi các hạt càng nhỏ thì diện tích bề mặt càng lớn giúp tăng sự hoà tan của hoạt chất trong viên. Việc sử dụng tá dược rã có thể cải thiện được thời gian rã của viên do lực nén trục lăn gây ra.14 Tuy nhiên, khi sử dụng cần lựa chọn tỉ lệ phù hợp để đảm bảo độ bền của viên trong quá trình bảo quản do sự hút ẩm mạnh của tá dược này. Có 2 cơ chế rã: - Rã theo cơ chế lý học: Trương nở (tinh bột và dẫn chất, betonit, pectin, acid alginic, dẫn chất cellulose,. - Rã theo cơ chế hoá học: Phản ứng tạo khí carbonic hoặc oxy làm tăng thể tích và áp suất gây vỡ viên, tăng hoà tan (magie peroxyd, muối carbonat,…).
Tá dược rã là chất thân nước, quá trình rã dựa trên quá trình hydrat hoá của tá dược.14 Khi phối hợp các cơ chế rã khác nhau làm tăng khả năng rã, chất thấm ướt cũng hỗ trợ cho quá trình rã phần nào. Tá dược rã bao gồm tá dược rã thông thường và tá dược siêu rã. Tá dược siêu rã là tá dược rã có hiệu quả rất tốt ở nồng độ thấp hơn nồng độ tá dược rã thông thường (khoảng 1 - 10% tổng trọng lượng của công thức). Tá dược siêu rã thường được sử dụng trong viên rã nhanh, viên nén phân tán trong miệng, viên nén phân tán trong nước (Bảng 1.
7 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu Bảng 1. Đặc điểm một số tá dược siêu rã thường dùng trong dược phẩm Tá dược Bản chất Cơ chế rã Tính chất Nồng độ sử siêu rã dụng Natri starch Muối natri của Thấm ướt Không tan 2 - 8% glycolat carboxymethyl nhanh, trương trong nước, (dập thẳng và ether của tinh nở tốt. Trương hơi tan trong xát hạt ướt) bột nở gấp 7 - 12 ethanol lần trong ít hơn 30 giây. Hệ số trương nở: 52 ± 1,2% tt/tt Natri Dạng liên kết Trương nở Không tan 0,5 - 5,0% croscarmellose chéo của natri mạnh, gấp 4 - trong nước, (dập thẳng, xát carboxymethyl 8 lần trong ítkhông tan hạt ướt và xát cellulose hơn 10 giây.
trong aceton, hạt khô) Hệ số trương ethanol và nở: 65 ± 1,7% toluen. tt/tt Crosspovidon Là Trương nở ít, Không tan 2 - 5% homopolyme cơ chế chủ yếu trong nước và (Dập thẳng, tổng hợp từ N- là mao quản. hầu hết các xát hạt ướt và vinyl-2- Hệ số trương dung môi hữu xát hạt khô) pyrolidon, tạo nở: 58 ± 1,5% cơ. Bản chất thành liên kết tt/tt xốp, hạt càng chéo làm giảm lớn cho khả độ tan của tá năng rã càng dược trong nhanh nước Crosalginic Dạng liên kết Trương nở 1 - 5% (Dập acid chéo của X nhanh thẳng và xát hạt khô) 8 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu (natri, canxi,.) với aci alginic Polysaccharid Tá dược từ Không chứa 5 - 15% soy thiên nhiên từ đường hoặc đậu nành tinh bột không biến đổi gen 1.
Tá dược độn Chiếm phần trăm khá cao so với các tá dược khác trong công thức có vai trò làm tăng khối lượng đủ để dập thành viên với khối lượng mong muốn. Vì chiếm tỉ lệ nhiều nên tá dược độn quyết định khá lớn đến tính chịu nén, trơn chảy, độ rã,… Tá dược độn được chia thành 4 nhóm: - Nhóm tinh bột và dẫn chất: Tinh bột, tinh bột biến tính, dẫn chất của tinh bột biến tính (dextrin, cyclodextrins). - Nhóm đường: Lactose, sucrose, mannitol, glucose. - Nhóm cellulose và dẫn chất: Cellulose vi tinh thể (avicel), natri carboxymethyl cellulose.
- Nhóm muối hũu cơ: Calci hydrophosphat, kaolin, calci carbonat. Tá dược trơn bóng Tá dược trơn bóng có vai trò làm trơn bề mặt bột, giảm ma sát giữa các hạt (ma sát nội) và ma sát với phễu, thành cối (ma sát ngoại) làm tăng khả năng chảy của cốm/bột dẫn tới dễ phân liều giúp cho quá trình dập viên dễ dàng hơn. Có 4 đặc tính: làm trượt chảy, chống dính, làm trơn, làm bóng viên thuốc; mỗi tá dược hầu như có cả 4 đặc tính nhưng ở mức độ khác nhau.