ĐẶT VẤN ĐỀ Một trong những yêu cầu quan trọng nhất đối với thuốc phòng và chữa bệnh là độ ổn định về chất lượng trong suốt quá trình lưu hành từ khi xuất xưởng đến khi hết hạn dùng. Độ ổn định thuốc liên quan đến quá trình sản xuất, phân phối và bảo quản thuốc. Khi nghiên cứu triển khai một thuốc mới hoặc hoàn thiện nâng cao hiệu lực của một thuốc đã được sử dụng trong lâm sàng, nhà sản xuất cần đánh giá độ ổn định của thuốc trong điều kiện bảo quản xác định, từ đó tính ra tuổi thọ của nó. Việc nghiên cứu độ ổn định là một yêu cầu pháp lý, bắt buộc phải thực hiện trong nghiên cứu sản xuất, bảo quản, lưu thông phân phối được quy định trong hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), Hiệp hội đồng thuận các nước phát triển (ICH) và Dược điển của các nước [5], [26], [27], [28], [40], [41].
Theo đó, nghiên cứu độ ổn định của thuốc bao gồm: nghiên cứu độ ổn định thuốc ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện dài hạn. Theo qui chế đăng ký lưu hành thuốc của Bộ Y Tế [3], một trong những điều kiện để được cấp phép lưu hành thuốc là phải có đề cương và kết quả nghiên cứu độ ổn định của thuốc. Độ ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu quả của thành phẩm thuốc. Thuốc kém ổn định có thể dẫn tới sự thay đổi các đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hoà tan, sự tách pha.) cũng như hoá học (sự tạo thành các chất phân hủy).
Sự kém ổn định về mặt vi sinh của thành phẩm thuốc vô khuẩn có thể dẫn tới các rủi ro. Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là xác định tuổi thọ (hạn dùng) của thuốc, đó là khoảng thời gian bảo quản ở một điều kiện xác định mà trong khoảng thời gian đó, thành phẩm thuốc vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng đã được thiết lập. Ngày nay, các chế phẩm thuốc giảm đau, hạ sốt, điều trị cảm cúm được sử dụng phổ biến; hơn nữa, các chế phẩm kết hợp nhiều thành phần hoạt 2 chất ngày càng được ưa chuộng do sự hỗ trợ lẫn nhau làm tăng tác dụng điều trị và giảm tác dụng phụ. Vì vậy, việc nghiên cứu độ ổn định cho thuốc nhóm giảm đau, hạ sốt nhiều thành phần là cần thiết hiện nay.
Nhằm góp phần vào công tác nghiên cứu phát triển công thức thuốc mới của đơn vị, giúp đảm bảo và nâng cao chất lượng thuốc, chúng tôi đăng ký thực hiện đề tài: “Nghiên cứu độ ổn định của viên nén bao phim chứa paracetamol, phenylephrin, cafein và acid ascorbic”. Với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời paracetamol, phenylephrin, cafein và acid ascorbic có trong viên nén bao phim. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ, độ ẩm ở điều kiện cấp tốc và điều kiện dài hạn lên viên nén bao phim.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc Các phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc: 1. Khái niệm về độ ổn định của thuốc Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc giữ nguyên đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng điều trị, hoạt tính sinh học,….trong suốt thời gian lưu hành trên thị trường. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc - Độ ổn định của thuốc chịu ảnh hưởng của 2 yếu tố chủ yếu là: - Yếu tố nội tại: phụ thuộc bản chất của chế phẩm.
- Yếu tố ngoại cảnh: phụ thuộc điều kiện đồ bao gói, môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng,. Yếu tố nội tại - Cấu trúc hóa học và phân tử của dược chất, các nguyên liệu. - Nồng độ, hàm lượng hoạt chất trong chế phẩm. - Sản phẩm phân hủy và tạp chất trong nguyên liệu (độ tinh khiết của nguyên liệu) [1], [7].
Yếu tố ngoại cảnh - Nhiệt độ: ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng gây ra sự phân hủy thuốc. - Ánh sáng: làm thuốc phân hủy hoặc chuyển dạng đồng phân,…. - Độ ẩm: độ ẩm cao thúc đẩy phản ứng phân hủy do thủy phân và làm thay đổi các tính chất lý học của thành phẩm. - Không khí: các khí trong môi trường tự nhiên như: oxy, carbon dioxyd có ảnh hưởng đến một số dược chất.
- Đồ bao gói: chất lượng của thuốc có thể ảnh hưởng bởi độ kiềm của thủy tinh, độ kín của đồ bao gói kim loại, polyme,… [1], [7]. 4 Lãnh thổ Việt Nam nằm hoàn toàn trong vùng nhiệt đới bắc bán cầu, do đó, khí hậu Việt Nam là khí hậu nhiệt đới gió mùa có tính chất cơ bản là nóng ẩm. Nhiệt độ trung bình khoảng 270C và độ ẩm khoảng 75%, do đó rất ảnh hưởng đến công tác bảo quản thuốc, đặc biệt trong các tháng hè, nhiệt độ có thể lên tới 370C. Vì vậy với từng loại chế phẩm phải có các quy định bảo quản trong điều kiện và đồ bao gói nhất định.
Các kho thuốc và nguyên liệu làm thuốc phải có quy định đặc biệt khác với bảo quản các loại hàng hóa thông thường khác. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định của một thành phẩm thuốc, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù hợp cho thành phẩm và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xác định. Tất cả các chỉ tiêu chất lượng trong tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm đều phải được đánh giá ở từng thời điểm phân tích. Điều kiện bảo quản Một thành phẩm thuốc phải được đánh giá ở những điều kiện bảo quản (với sự dao động thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt và nếu có thể, độ nhạy cảm với ẩm.
Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN trong đó có Việt Nam là điều kiện vùng IVB (nhiệt độ 300C, độ ẩm tương đối 75%). Nghiên cứu cấp tốc ở 400C, độ ẩm tương đối 75% cũng cần thực hiện. Đó là hai điều kiện bảo quản cần phải có trong nghiên cứu độ ổn định thành phẩm thuốc theo hướng dẫn của ICH và ASEAN. Ngoài ra, khảo sát thành phẩm ở các điều kiện khắc nghiệt hơn như 60oC hay 65oC trong thời gian ngắn cũng có ích để tiên đoán sự phân hủy thuốc hay đánh giá ảnh hưởng của việc tiếp xúc của thuốc trong thời gian ngắn với điều kiện vượt ra ngoài điều kiện 5 bảo quản, việc này nên được tiến hành nhằm giúp chứng minh tính đặc hiệu phương pháp [3].
Nghiên cứu độ ổn định được thực hiện ở điều kiện bảo quản được trình bày ở bảng 1. Nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện bảo quản Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản Dài hạn (cho các thành phẩm chứa Nhiệt độ 30oC ± 2oC, trong bao bì sơ cấp bán thấm hơi nước) Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Dài hạn (cho các thành phẩm chứa Nhiệt độ 30oC ± 2oC trong bao bì không thấm hơi nước) Không cần chỉ rõ độ ẩm tương đối Nhiệt độ 40oC ± 2oC Cấp tốc Độ ẩm tương đối 75% ± 5% 1. Tần số thử nghiệm Khi nghiên cứu dài hạn, tần số thử nghiệm phải đủ để thiết lập tính ổn định của thành phẩm thuốc. Tần số thử nghiệm ở điều kiện bảo quản dài hạn thông thường là 3 tháng một lần trong năm đầu tiên và 6 tháng một lần trong năm thứ 2, và một năm một lần cho các năm sau đó cho đến hết tuổi thọ đề xuất.
Ở điều kiện cấp tốc, tối thiểu là 3 thời điểm, kể cả thời điểm đầu và thời điểm kết thúc (chẳng hạn: 0, 3, và 6 tháng) đối với thời gian thử nghiệm là 6 tháng. Trong trường hợp (dựa trên kinh nghiệm phát triển sản phẩm) các kết quả nghiên cứu cấp tốc cho thấy có sự biến đổi đáng kể của các chỉ tiêu theo dõi, cần thực hiện thêm thử nghiệm bằng cách thêm một số mẫu ở thời điểm kết thúc hoặc bằng cách thêm thời điểm thứ tư vào thiết kế nghiên cứu [1], [3]. 6 Các thiết kế rút gọn, như thiết kế ma trận hoặc phân cực, trong đó tần số thử nghiệm được giảm đi hoặc không nhất thiết phải kết hợp tất cả các yếu tố trong thử nghiệm, có thể được áp dụng, nếu phù hợp (xem phụ lục). Tần số thử nghiệm Điều kiện bảo quản Các thành phẩm Tần số thử nghiệm 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng, Điều kiện dài hạn NCE, Generics và các hàng năm cho đến hết hạn (Real time) thay đổi (MaV và MiV) dùng đề xuất Cấp tốc NCE, Generics, và các 0, 3, và 6 tháng (Accelerated) thay đổi (MaV và MiV) Ghi chú: NCE: New chemical entity (thuốc hóa dược mới); MaV: Major Variation (thay đổi lớn); MiV: Minor Variation (thay đổi nhỏ).
Đánh giá Sau khi đã kiểm mẫu theo đúng số lượng và tần số kiểm mẫu, các thông tin cần có là kết quả từ các thử nghiệm vật lý, hoá học và vi sinh, bao gồm cả các chỉ tiêu đặc thù của từng dạng bào chế (ví dụ độ hoà tan đối với các dạng thuốc rắn dùng đường uống). Mục đích của nghiên cứu độ ổn định là dựa trên thử nghiệm tối thiểu với 2 hoặc 3 lô thành phẩm thuốc để xác lập tuổi thọ và ghi hướng dẫn bảo quản trên nhãn áp dụng cho tất cả các lô thành phẩm thuốc sau này được sản xuất và đóng gói dưới những điều kiện tương tự như các lô thử. Mức độ sai khác giữa các lô có ảnh hưởng đến mức độ tin cậy rằng một lô sản phẩm tương lai sẽ vẫn đạt các tiêu chuẩn chất lượng trong suốt hạn dùng của sản phẩm. Căn cứ vào kết quả thực nghiệm ở điều kiện dài hạn và điều kiện cấp tốc ở từng thời điểm, tuổi thọ của sản phẩm được đánh giá bằng nhiều cách khác nhau.
Dựa trên dữ liệu ở điều kiện dài hạn có thể tính tuổi thọ thuốc bằng 7 hằng số phản ứng k. Đối với dữ liệu ở điều kiện cấp tốc và dài hạn, tuổi thọ có thể được tính theo quy tắc Van’t Hoff hoặc phương pháp Arrehnius. Một trong những cách khác để ước lượng tuổi thọ thuốc là căn cứ vào cả dữ liệu cấp tốc và dữ liệu ở điều kiện thường rồi biện luận hoặc thực hiện ngoại suy bằng phân tích thống kê. Phân tích hồi quy được xem xét là cách tiếp cận phù hợp để đánh giá dữ liệu độ ổn định của các chỉ tiêu định lượng.