Tổng quan nghiên cứu

Độ ổn định của thuốc là một trong những yếu tố quan trọng nhất đảm bảo chất lượng, an toàn và hiệu quả trong suốt quá trình lưu hành từ khi xuất xưởng đến hết hạn dùng. Theo ước tính, khí hậu nhiệt đới gió mùa tại Việt Nam với nhiệt độ trung bình khoảng 27°C và độ ẩm tương đối 75% ảnh hưởng mạnh đến việc bảo quản thuốc, đặc biệt trong các tháng hè khi nhiệt độ có thể lên tới 37°C. Việc nghiên cứu độ ổn định của viên nén bao phim chứa paracetamol, phenylephrin, cafein và acid ascorbic là cần thiết nhằm đảm bảo chất lượng và tuổi thọ của sản phẩm trong điều kiện bảo quản thực tế.

Mục tiêu chính của nghiên cứu là xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời bốn hoạt chất trên bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với đầu dò dãy diod quang, đồng thời khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm trong điều kiện cấp tốc (40±2°C, 75±5% RH) và dài hạn (30±2°C, 75±5% RH) lên độ ổn định của viên nén bao phim. Nghiên cứu được thực hiện tại phòng nghiên cứu và phát triển thuốc của một công ty dược phẩm và phòng thực hành liên Bộ môn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm – Độc chất, Trường Đại học Y Dược Cần Thơ trong khoảng thời gian từ tháng 7/2018 đến tháng 9/2019.

Kết quả nghiên cứu góp phần nâng cao chất lượng thuốc giảm đau, hạ sốt phối hợp nhiều thành phần, đồng thời cung cấp dữ liệu khoa học phục vụ đăng ký lưu hành thuốc theo quy định của Bộ Y tế và các hướng dẫn quốc tế như ICH và WHO. Việc xác định tuổi thọ thuốc chính xác giúp nhà sản xuất và người sử dụng yên tâm về hiệu quả điều trị và an toàn trong quá trình sử dụng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Độ ổn định thuốc: Khả năng duy trì các đặc tính vật lý, hóa học, vi sinh và tác dụng điều trị của thuốc trong suốt thời gian lưu hành. Độ ổn định chịu ảnh hưởng bởi yếu tố nội tại (bản chất dược chất, hàm lượng, tạp chất) và yếu tố ngoại cảnh (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, bao bì).

  • Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): Kỹ thuật phân tích định lượng và định tính các hoạt chất dựa trên sự tách biệt các thành phần trong hỗn hợp bằng cột nhồi hạt nhỏ dưới áp suất cao, kết hợp đầu dò dãy diod quang (PDA) giúp xác định phổ hấp thụ UV-Vis, kiểm tra độ tinh khiết và định lượng chính xác.

  • Động học phân hủy thuốc: Phân hủy thuốc theo động học bậc một, sử dụng hằng số tốc độ phản ứng (k) để ước lượng tuổi thọ thuốc (thời gian đạt 90% hàm lượng ban đầu).

  • Hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định của ICH và WHO: Quy định điều kiện bảo quản cấp tốc và dài hạn, tần suất lấy mẫu, các chỉ tiêu đánh giá chất lượng và phương pháp ước lượng tuổi thọ thuốc.

Các khái niệm chính bao gồm: độ ổn định hóa học, độ tinh khiết pic sắc ký, độ phân giải sắc ký (Rs), hệ số bất đối (As), số đĩa lý thuyết (N), tỷ lệ phục hồi, độ chính xác và tính tuyến tính của phương pháp phân tích.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Sử dụng ba lô viên nén bao phim pilot sản xuất tại phòng R&D của công ty dược phẩm, mỗi lô 10.000 viên, chứa paracetamol 400 mg, cafein 30 mg, phenylephrin HCl 5 mg và acid ascorbic 50 mg.

  • Phương pháp chọn mẫu: Lấy mẫu đại diện theo quy định nghiên cứu độ ổn định, mỗi lần lấy 50 viên cho điều kiện dài hạn và 50 viên cho điều kiện cấp tốc, tổng cộng 200 viên và 150 viên tương ứng.

  • Phương pháp phân tích: Xây dựng quy trình định lượng đồng thời bốn hoạt chất bằng HPLC với cột Phenomenex Gemini RP-C18 (150mm x 4,6mm, 5µm), sử dụng chương trình gradient pha động ACN - nước acid acetic pH 3,2, bước sóng phát hiện 275 nm, thể tích tiêm 10 µL, tốc độ dòng 1 mL/phút.

  • Thẩm định phương pháp: Đánh giá tính đặc hiệu, tính tuyến tính (R² từ 0,9953 đến 0,9984), độ đúng (tỷ lệ phục hồi 98-102%), độ chính xác (RSD < 2%), tính phù hợp hệ thống (Rs > 2, As trong khoảng 0,9-1,2, N > 1600).

  • Thiết kế nghiên cứu độ ổn định: Thử nghiệm ở điều kiện cấp tốc (40±2°C, 75±5% RH) trong 6 tháng với các thời điểm lấy mẫu 0, 1, 3, 6 tháng; điều kiện dài hạn (30±2°C, 75±5% RH) trong 12 tháng với các thời điểm 0, 3, 6, 9, 12 tháng.

  • Phân tích dữ liệu: Sử dụng phân tích hồi quy để đánh giá sự thay đổi hàm lượng hoạt chất theo thời gian, ước lượng tuổi thọ thuốc dựa trên hằng số phản ứng k và quy tắc Van’t Hoff.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Xây dựng quy trình phân tích HPLC đồng thời: Các pic của paracetamol, phenylephrin, cafein và acid ascorbic được tách biệt hoàn toàn với độ phân giải Rs > 2, hệ số bất đối As từ 0,9 đến 1,2, số đĩa lý thuyết N trên 1600, thời gian phân tích nhanh khoảng 10 phút/mẫu. Độ tuyến tính của phương pháp đạt R² từ 0,9953 đến 0,9984 trong miền giá trị phù hợp với hàm lượng thuốc (ví dụ: paracetamol từ 832 đến 4160 µg/mL).

  2. Độ ổn định ở điều kiện cấp tốc: Sau 6 tháng bảo quản ở 40°C và 75% RH, hàm lượng paracetamol giảm khoảng 5%, phenylephrin giảm khoảng 12%, acid ascorbic giảm khoảng 18%, cafein giảm nhẹ dưới 3%. Sự phân hủy phenylephrin và acid ascorbic rõ rệt hơn do tính chất dễ bị oxy hóa và nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm.

  3. Độ ổn định ở điều kiện dài hạn: Sau 12 tháng bảo quản ở 30°C và 75% RH, hàm lượng paracetamol và cafein duy trì trên 95%, phenylephrin giảm khoảng 7%, acid ascorbic giảm khoảng 10%. Các chỉ tiêu vật lý như độ rã, độ cứng viên vẫn đạt yêu cầu.

  4. Ước lượng tuổi thọ thuốc: Dựa trên hằng số phản ứng k và phân tích hồi quy, tuổi thọ ước tính của viên nén bao phim là khoảng 18-24 tháng, phù hợp với tiêu chuẩn lưu hành thuốc. Phương pháp Van’t Hoff cho kết quả tương tự, xác nhận tính chính xác của mô hình.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân sự giảm hàm lượng phenylephrin và acid ascorbic nhanh hơn các hoạt chất khác là do đặc tính hóa học dễ bị oxy hóa và nhạy cảm với điều kiện môi trường như nhiệt độ và độ ẩm cao. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy phenylephrin HCl và acid ascorbic là những dược chất có nguy cơ cao về độ ổn định trong viên nén đa thành phần.

Phương pháp HPLC với đầu dò dãy diod quang đã chứng minh tính đặc hiệu và độ nhạy cao, cho phép định lượng đồng thời bốn hoạt chất trong cùng một mẫu, tiết kiệm thời gian và chi phí phân tích so với các phương pháp truyền thống. Dữ liệu thu thập được có thể trình bày qua biểu đồ thể hiện sự thay đổi phần trăm hàm lượng hoạt chất theo thời gian ở hai điều kiện bảo quản, giúp trực quan hóa quá trình phân hủy.

So sánh với các nghiên cứu tương tự, tuổi thọ ước lượng của viên nén bao phim này phù hợp với các sản phẩm chứa paracetamol phối hợp khác trên thị trường, đồng thời đáp ứng yêu cầu pháp lý về nghiên cứu độ ổn định của Bộ Y tế và các tổ chức quốc tế.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tối ưu điều kiện bảo quản: Khuyến cáo bảo quản viên nén bao phim ở nhiệt độ không quá 30°C và độ ẩm dưới 75% để duy trì độ ổn định và kéo dài tuổi thọ sản phẩm. Thực hiện kiểm soát nghiêm ngặt điều kiện kho bãi, đặc biệt trong mùa hè.

  2. Cải tiến bao bì bảo vệ: Sử dụng bao bì có khả năng chống ẩm và chống oxy hóa cao như túi nhôm nhiều lớp hoặc bao bì có lớp phủ đặc biệt để hạn chế tác động của môi trường lên phenylephrin và acid ascorbic.

  3. Định kỳ kiểm tra chất lượng: Thực hiện kiểm nghiệm định kỳ theo tần suất 3 tháng một lần trong năm đầu tiên và 6 tháng một lần trong năm thứ hai để phát hiện sớm các biến đổi về chất lượng, đảm bảo an toàn cho người sử dụng.

  4. Nâng cao quy trình sản xuất: Áp dụng các biện pháp kiểm soát chất lượng nguyên liệu đầu vào, giảm thiểu tạp chất và sản phẩm phân hủy trong quá trình sản xuất để tăng tính ổn định của thành phẩm.

Các giải pháp trên nên được thực hiện bởi bộ phận quản lý chất lượng, phòng R&D và kho bảo quản của công ty dược phẩm trong vòng 6-12 tháng tới nhằm đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng và đáp ứng yêu cầu lưu hành.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà sản xuất dược phẩm: Giúp cải tiến công thức và quy trình sản xuất viên nén bao phim đa thành phần, nâng cao chất lượng và tuổi thọ sản phẩm.

  2. Cơ quan quản lý nhà nước về dược: Cung cấp cơ sở khoa học để đánh giá hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc, kiểm soát chất lượng và an toàn thuốc trên thị trường.

  3. Nhà nghiên cứu và sinh viên ngành dược học: Tham khảo phương pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc, kỹ thuật phân tích HPLC và ứng dụng trong kiểm nghiệm thuốc đa thành phần.

  4. Phòng kiểm nghiệm thuốc: Áp dụng quy trình phân tích đồng thời bốn hoạt chất bằng HPLC với đầu dò dãy diod quang, nâng cao hiệu quả và độ chính xác trong kiểm tra chất lượng thuốc.

Mỗi nhóm đối tượng có thể ứng dụng kết quả nghiên cứu để phát triển sản phẩm mới, hoàn thiện quy trình kiểm nghiệm hoặc phục vụ công tác quản lý và đào tạo chuyên môn.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao phải nghiên cứu độ ổn định của thuốc?
    Độ ổn định đảm bảo thuốc giữ nguyên chất lượng, an toàn và hiệu quả trong suốt thời gian sử dụng. Nghiên cứu giúp xác định tuổi thọ và điều kiện bảo quản phù hợp, tránh rủi ro do phân hủy thuốc.

  2. Phương pháp HPLC có ưu điểm gì trong phân tích thuốc đa thành phần?
    HPLC cho phép tách và định lượng đồng thời nhiều hoạt chất có tính chất hóa học gần nhau với độ chính xác cao, độ nhạy tốt và thời gian phân tích nhanh, tiết kiệm chi phí và công sức.

  3. Điều kiện bảo quản nào được áp dụng trong nghiên cứu này?
    Nghiên cứu sử dụng hai điều kiện: cấp tốc (40±2°C, 75±5% RH) trong 6 tháng và dài hạn (30±2°C, 75±5% RH) trong 12 tháng, phù hợp với hướng dẫn của ICH và ASEAN.

  4. Các hoạt chất nào trong viên nén dễ bị phân hủy nhất?
    Phenylephrin HCl và acid ascorbic là hai hoạt chất dễ bị oxy hóa và nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, do đó có nguy cơ giảm hàm lượng nhanh hơn so với paracetamol và cafein.

  5. Làm thế nào để ước lượng tuổi thọ thuốc từ dữ liệu nghiên cứu?
    Sử dụng phân tích hồi quy động học bậc một để tính hằng số phản ứng k, sau đó xác định thời gian đạt 90% hàm lượng ban đầu (t90). Phương pháp Van’t Hoff cũng được áp dụng để dự đoán tuổi thọ dựa trên dữ liệu cấp tốc và dài hạn.

Kết luận

  • Đã xây dựng và thẩm định thành công quy trình phân tích đồng thời paracetamol, phenylephrin, cafein và acid ascorbic bằng HPLC với đầu dò dãy diod quang, đạt các tiêu chuẩn về tính đặc hiệu, tuyến tính, độ đúng và độ chính xác.

  • Nghiên cứu độ ổn định cho thấy phenylephrin và acid ascorbic có mức độ phân hủy cao hơn ở điều kiện cấp tốc và dài hạn, trong khi paracetamol và cafein tương đối ổn định.

  • Tuổi thọ ước lượng của viên nén bao phim là khoảng 18-24 tháng, phù hợp với yêu cầu lưu hành thuốc và điều kiện bảo quản tại Việt Nam.

  • Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc đăng ký lưu hành, quản lý chất lượng và phát triển sản phẩm thuốc đa thành phần.

  • Đề xuất các giải pháp bảo quản, cải tiến bao bì và quy trình sản xuất nhằm nâng cao độ ổn định và chất lượng sản phẩm trong tương lai.

Khuyến khích các nhà sản xuất và cơ quan quản lý tiếp tục áp dụng và phát triển nghiên cứu để đảm bảo an toàn và hiệu quả cho người sử dụng thuốc.